肝纖維化發(fā)生機(jī)制及診斷
導(dǎo)讀:肝纖維化,是各種慢性肝病最后走向肝硬化的必由之路,因而在此階段進(jìn)行抗肝纖維化治療,可以有效阻斷或減緩肝硬化的發(fā)生。如果您想了解關(guān)于肝纖維化的具體用藥,請(qǐng)撥打400-168-0606,百濟(jì)藥師為您提供專業(yè)的咨詢服務(wù)。
肝纖維化是指肝臟中細(xì)胞外基質(zhì)尤其是膠原的過(guò)量沉積,它不是一個(gè)獨(dú)立的疾病,而是許多慢性肝病發(fā)展為肝硬化的共同病理過(guò)程。近年來(lái)人們對(duì)肝纖維化的興趣與日俱增,有關(guān)肝纖維化發(fā)生機(jī)制的研討更加深入,在診斷和治療方面也取得一定的進(jìn)展。
目前仍認(rèn)為肝星狀細(xì)胞(HSC)是肝臟中產(chǎn)生膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的主要細(xì)胞,而肝臟損傷-肝實(shí)質(zhì)炎癥、壞死-HSC激活-大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積是肝纖維化發(fā)生機(jī)制的中心環(huán)節(jié)[1]。值得一提的是,人們針對(duì)肝臟細(xì)胞凋亡與肝纖維化的關(guān)系有了更深的理解,而且對(duì)HSC的認(rèn)識(shí)也已經(jīng)超出了細(xì)胞增殖和合成細(xì)胞外基質(zhì)的范疇。最近,Canbay等[2]綜述了肝細(xì)胞凋亡與HSC激活及肝纖維化的關(guān)系。認(rèn)為,與生物發(fā)育過(guò)程中的“生理性”凋亡不同,在有害刺激條件下發(fā)生的“病理性”凋亡可導(dǎo)致趨化性/炎癥性因子的釋放因而可加重肝損傷并激活HSC;和庫(kù)普弗細(xì)胞一樣,HSC也能吞噬凋亡的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞,并能釋放出促進(jìn)凋亡的配體和致纖維化的因子[3]。根據(jù)這一理論,肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致肝纖維化的重要機(jī)制。另一方面,激活的HSC可能主要通過(guò)凋亡來(lái)消除,后者已被證明是肝纖維化消退的主要機(jī)制之一[4]。由此可見(jiàn),細(xì)胞凋亡是一把雙刃劍:肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的凋亡是肝損害及肝纖維化的主要?jiǎng)右?,?yīng)予阻斷;而HSC的凋亡有利于肝纖維化逆轉(zhuǎn)和消退,應(yīng)予促進(jìn)。因此,任何把細(xì)胞凋亡歸咎為好和壞的簡(jiǎn)單“二分法”是片面的。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),Ⅰ型膠原、Ⅵ型膠原和金屬蛋白酶組織抑制劑1,可抑制HSC的凋亡[4],而ⅩⅣ型膠原可促進(jìn)HSC的凋亡[Ruehl M, 個(gè)人通訊]。不難想象,如果能尋找到正確區(qū)分“敵我”、特異性地促進(jìn)HSC凋亡的“聰明”分子,各種病因所導(dǎo)致的肝纖維化均可得到有效控制。
肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性診斷手段仍是倍受關(guān)注的研討領(lǐng)域。歐洲學(xué)者報(bào)道他們開(kāi)發(fā)的能全自動(dòng)檢測(cè)血液中多種細(xì)胞外基質(zhì)成分的Fibrotest系統(tǒng)具有簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確等優(yōu)越性[5],美國(guó)學(xué)者則根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶水平和血小板計(jì)數(shù)建立了能比較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)慢性丙型肝炎患者的簡(jiǎn)易模型[6]。有關(guān)肝臟影像學(xué)的定量或半定量積分法的報(bào)道也較多,但真正的突破有賴于影像檢測(cè)理論和制造技術(shù)的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步。最近,法國(guó)學(xué)者報(bào)道利用超聲反射原理測(cè)定肝臟“瞬時(shí)彈性圖”(transient elastography)來(lái)判斷肝纖維化程度取得初步成功[7]。但到目前為止,肝活檢組織病理學(xué)檢查仍被認(rèn)為是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”,因而迫切需要訓(xùn)練有素、作風(fēng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母闻K病理學(xué)家參與肝纖維化的臨床和科研工作。
國(guó)內(nèi)外專家針對(duì)肝纖維化的可逆性已無(wú)異議, 針對(duì)早期肝硬化的可逆性已逐漸認(rèn)可[8, 9]。國(guó)外文獻(xiàn)中有關(guān)肝纖維化治療的報(bào)道多為體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研討,在臨床上顯示出抗纖維化效果的藥物主要為α-干擾素和拉米夫定。臨床隨訪研討表明在產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的丙型肝炎患者中其肝組織纖維化可以減輕[10],雖然有報(bào)道認(rèn)為它針對(duì)乙型肝炎患者也有類似的效果,但是最近香港學(xué)者發(fā)現(xiàn),α-干擾素治療對(duì)血清HBeAg轉(zhuǎn)換及肝硬化的并發(fā)癥發(fā)生率均無(wú)明顯效果[11]。但這些臨床報(bào)道多為回顧性分析,因此應(yīng)開(kāi)展前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床研討,以進(jìn)一步驗(yàn)證干擾素的抗纖維化效果。拉米夫定能有效抑制HBV DNA的復(fù)制并在部分患者獲得HBeAg/anti-HBe的血清轉(zhuǎn)換。治療2年后肝組織纖維化有不同程度的減輕或延緩其進(jìn)程,若治療更長(zhǎng)時(shí)間甚至可使已形成的肝硬化逆轉(zhuǎn)[12]。但是,YMDD變異及其所致的耐藥性限制了它的長(zhǎng)期應(yīng)用,而停藥后其對(duì)纖維化的效果能持續(xù)多久尚需進(jìn)一步研討。
本期雜志發(fā)表了一組肝纖維化和肝硬化方面的文章,內(nèi)容涉及發(fā)病機(jī)制、診斷及治療諸方面,所用研討手段也已經(jīng)深入到細(xì)胞和分子生物學(xué)水平。“C/EBPα基因在大鼠肝星狀細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)及意義”研討了肝臟星狀細(xì)胞的激活機(jī)制,“肝炎肝硬變患者外周血Ⅱ型樹突狀細(xì)胞數(shù)量和功能變化及臨床意義”從免疫學(xué)的角度對(duì)肝硬化的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了初步探索, “阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1信號(hào)傳導(dǎo)能夠治療大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化”則探討了用基因治療肝纖維化的可能性。這從一個(gè)側(cè)面反映了我國(guó)學(xué)者在本研討領(lǐng)域所取得可喜進(jìn)步,但結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況,希望能有更多、更好的臨床研討特別是符合GCP要求的有關(guān)肝纖維化臨床治療方面的文章在本刊發(fā)表。