易瑞沙（吉非替尼片） 0.25g*10片

本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。
當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。
無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。
劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量 (見不良反應(yīng))。
兒童中使用
目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

最常見(發(fā)生率20％以上)的藥物不良反應(yīng)( ADRs )為腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），一般見于服藥后的第一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[CTC]3或4級(jí))。因ADR停止治療的患者有約3％。
表1中列出了相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生頻率的分類，這些數(shù)據(jù)來自III期臨床試驗(yàn)ISEL、INTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集(2462例吉非替尼治療的患者)。頻率的分類沒有考慮對(duì)照組報(bào)告的不良事件發(fā)生率，也未考慮研究者判斷的與試驗(yàn)藥物相關(guān)性。
與實(shí)驗(yàn)室檢查異常相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率，是基于相關(guān)的化驗(yàn)指標(biāo)與基線相比變化程度達(dá)到或超過2個(gè)CTC級(jí)別的患者。
各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良事件按發(fā)生頻率以降序排列（多見：>10％；常見：>1％且<10％；少見：>0.1％且<1％；罕見：>0.01％且<0.1％；極罕見：<0.01％）
表 1：按照系統(tǒng)/器官和發(fā)生率列出不良反應(yīng)
**該事件可與本品的其它干燥反應(yīng)(主要為皮膚干燥反應(yīng))伴隨發(fā)生。
**在ISEL，INTEREST和IPASS研究的匯總分析中過敏反應(yīng)的總的發(fā)生率為1.5％ (36例患者)。36個(gè)患者中的 14例被排除在報(bào)告的發(fā)生率之外，因?yàn)?，這些報(bào)告在病因?qū)W上被證實(shí)不屬于過敏反應(yīng)，或者其過敏反應(yīng)是由于其他藥物引起。
***包括肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。
****根據(jù)Ⅲ期臨床研究尚無法計(jì)算出皮膚血管炎和出血性膀胱炎的發(fā)生率,因?yàn)樵谶@些可能會(huì)觀察到相關(guān)事件的臨床研究中并無此類不良反應(yīng)的報(bào)道，因此，這些事件的發(fā)生率是根據(jù)歐洲委員會(huì)指南(2009年9月)推算出來的——假定在單藥治療的臨床研究中報(bào)告了3例此類不良事件。
間質(zhì)性肺病
一項(xiàng)雙盲的III期臨床研究中(ISEL)，比較本品加最佳支持治療(BSC)與安慰劑加BSC用于在既往接受過一個(gè)或兩個(gè)化療方案，且對(duì)最近的治療無效或不耐受的局部晚期NSCLC患者(1692 例患者)，間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1％。絕大多數(shù)報(bào)道的間質(zhì)性肺病型事件均來自亞裔人群，接受本品或安慰劑治療的亞裔人群患者中，間質(zhì)性肺病的發(fā)生率相似，分別為約3％和4％。一例間質(zhì)性肺病型事件導(dǎo)致死亡，為接受安慰劑治療的患者。
在日本的上市后藥物監(jiān)測研究中(3350名患者)，報(bào)道的接受本品治療的患者間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率為5.8％。
一項(xiàng)在日本的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的流行病學(xué)病例對(duì)照研究中，12周隨訪時(shí)間內(nèi)間質(zhì)性肺病的累積發(fā)生率的原始數(shù)據(jù)(未根據(jù)患者特征的不均衡而調(diào)整)，接受本品的患者為4.0％，接受化療的患者為2.1％；與接受化療相比，接受本品治療發(fā)生間質(zhì)性肺病的校正比值比為3.2(95％的可信區(qū)間為1.9-5.4)。相對(duì)于化療而言，使用本品發(fā)生間質(zhì)性肺病的風(fēng)險(xiǎn)升高，這主要見于治療的前四周(校正比值比為3.8, 95％的可信區(qū)間為1.9-7.7)，此后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低(校正比值比為2.5, 95％的可信區(qū)間為1.1-5.8)。
在一項(xiàng)比較本品與卡鉑/紫杉醇二聯(lián)化療用于一線治療選擇性的晚期NSCLC亞洲患者(1217例)的III期開放臨床試驗(yàn)中(IPASS)，ILD型事件的發(fā)生率在吉非替尼治療組為2.6％，卡鉑/紫杉醇治療組為1.4％。在該項(xiàng)臨床研究的中國患者中，吉非替尼治療組發(fā)生1例ILD型事件，為0.5％，卡鉑/紫杉醇治療組發(fā)生4例，為2.2％。

當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時(shí)，推薦對(duì)所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測。如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。
只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結(jié)果。
間質(zhì)性肺病
觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報(bào)告(見[不良反應(yīng)])。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。
一項(xiàng)在日本進(jìn)行的流行病學(xué)病例對(duì)照研究中，對(duì)接受本品或化療的3159名非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行為期12周的隨訪，確定了以下出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的高風(fēng)險(xiǎn)因素(不考慮患者接受的本品還是化療)：吸煙，較差的體力狀態(tài)(PS≥2)，在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50％，距非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)間較短(<6個(gè)月)，原有間質(zhì)性肺炎，年齡較大(≥ 55歲)，伴有心臟疾病。 兩治療組中發(fā)展為ILD的患者，如具有以下危險(xiǎn)因素則死亡率增加：吸煙、在CT掃描上正常肺組織減少≤50％、原有間質(zhì)性肺炎、年齡較大(≥ 65歲)，病灶與胸膜粘連(≥50％)。
肝毒性
已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高)(見[不良反應(yīng)]), 偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。
嚴(yán)重持續(xù)的腹瀉
當(dāng)患者出現(xiàn)重度或持續(xù)性腹瀉、惡心、嘔吐或厭食癥狀時(shí)，應(yīng)告誡其即刻就醫(yī)，因?yàn)檫@些癥狀均可能間接引起脫水。這些癥狀應(yīng)按臨床指證進(jìn)行處理。
消化道穿孔
服用本品治療的患者中已有消化道穿孔的報(bào)道，涉及的大多數(shù)患者本身包含其他已知的風(fēng)險(xiǎn)因素(如，同時(shí)服用類固醇藥物、非甾體類抗炎藥；消化道基礎(chǔ)疾病、潰瘍、年齡、吸煙史、穿孔部位的腸道轉(zhuǎn)移腫瘤)。
眼部癥狀
出現(xiàn)任何提示角膜炎的癥狀或體征(如急性或加重的： 眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼部疼痛和/或眼部發(fā)紅)的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至眼科專科醫(yī)生處。
如確診為潰瘍性角膜炎，則應(yīng)中斷本品治療；如果癥狀無緩解，或癥狀在再次服用易瑞沙時(shí)復(fù)發(fā)，則應(yīng)考慮永久性終止本品治療。
與其它藥物的相互作用
誘導(dǎo)CYP3A4活性增加的物質(zhì)可以增加本品的代謝，降低本品的血漿濃度。因此當(dāng)本品與CYP3A4誘導(dǎo)物(如，苯妥英、卡馬西平、利福平、巴比妥類或圣約翰草)聯(lián)合使用時(shí)，可能降低本品療效(見[藥物相互作用])。
已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR (International Normalised Ratio, 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件(見[不良反應(yīng)])。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間或INR的改變。
能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效(見[藥物相互作用])。
在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時(shí)使用，顯示本品可能會(huì)加劇長春瑞濱引起的中性粒細(xì)胞減少的作用。
其它
在本品的臨床試驗(yàn)中有腦血管事件的報(bào)告，但與本品的關(guān)系未確定。
在一項(xiàng)對(duì)兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，45名入選患者(這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤)中，發(fā)生4例(1例死亡)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血 。在一項(xiàng)單用本品治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。沒有證據(jù)證明接受本品治療的成年NSCLC患者的腦出血風(fēng)險(xiǎn)增高。
對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響
在本品治療期間，可出現(xiàn)虛弱的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給予提醒。

妊娠期使用
目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要?jiǎng)窀嬗g女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。
目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。

對(duì)人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)，抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。
以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類別：
影響吉非替尼的藥物
已證明的相互作用
抑制CYP3A4的藥物
在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝。
升高胃pH值的藥物
在一項(xiàng)健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與劑量達(dá)到能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。
利福平
在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時(shí)給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時(shí)降低83％。
理論上可能有相互作用的藥物
其他CYP3A4誘導(dǎo)劑
誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草）合用可降低療效。
吉非替尼對(duì)其他藥物的作用
已證明的相互作用
通過CYP2D6代謝的藥物
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35％，這被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會(huì)升高后者的血藥濃度。
理論上可能有相互作用的藥物
華法林
雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時(shí)間或INR的改（見注意事項(xiàng)）。
長春瑞濱
在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時(shí)服用，顯示本品可能會(huì)加劇長春瑞濱引起的中性白細(xì)胞減少作用。

IFUM研究:
一項(xiàng)多中心、單組、開放性臨床研究證實(shí)IRESSA作為一線治療藥物對(duì)報(bào)告EGFR外顯子19缺失或L858R置換突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的有效性和安全性。共106例未接受過治療的轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性NSCLC患者接受250mgIRESSA給藥，每日一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受毒性。主要療效結(jié)果指標(biāo)為盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(huì)(BICR)和研究者按RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的客觀緩解率(ORR)。試驗(yàn)還包括其他結(jié)果測量指標(biāo)緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)。根據(jù)臨床試驗(yàn)分析預(yù)期測定結(jié)果，合格患者需具有EGFR外顯子19缺失或L858R、L861Q、或G719X置換突變，且腫瘤標(biāo)本無T790M或S768I突變或外顯子20插入。采用therascreen? EGFR RGQ PCR試劑盒對(duì)87例患者的腫瘤樣本進(jìn)行回顧性檢測。
研究人群特征包括：中位年齡65歲，年齡為75歲或以上(25％)，年齡小于65歲(49％)，白人(100％)，女性(71％)，從不吸煙者(64％)，WHO PS 0(45％)，WHO PS 1(48％)，WHO PS 2(7％)和組織學(xué)腺癌(97％)。60例患者報(bào)告外顯子19缺失(65％)，29例患者報(bào)告L858R置換突變(31％)，2例患者各報(bào)告腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)L861Q或G719X置換突變。
中位療程為8.0個(gè)月，有效性結(jié)果總結(jié)如下。
表2 療效總結(jié)
報(bào)告EGFR外顯子19缺失和外顯子21 L858R置換突變的患者的緩解率相似。在腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)G719X置換突變的患者中觀察到2例部分緩解，最小緩解持續(xù)時(shí)間分別為2.8個(gè)月和5.6個(gè)月。在2例腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)L861Q置換突變的患者中，1例患者還達(dá)到部分緩解，最小緩解持續(xù)時(shí)間為2.8個(gè)月。
循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)
在IFUM試驗(yàn)中，采用Therascreen EGFR RGQ PCR試劑盒(Qiagen)，對(duì)來源于血漿的ctDNA和腫瘤組織樣本進(jìn)行了突變狀態(tài)評(píng)估。1060例經(jīng)篩查的患者中，有652例患者的ctDNA和腫瘤組織樣本均可評(píng)估。腫瘤組織和ctDNA均突變陽性患者的客觀緩解率(ORR)為77 ％(95％CI：66％?86％)，而僅為腫瘤組織突變陽性的患者ORR為60％(95％CI：44％，74％)。
表 3 對(duì)所有經(jīng)篩查腫瘤組織和ctDNA樣本均可評(píng)估的患者基線突變狀態(tài)的匯總
這些數(shù)據(jù)與IPASS(Goto2012)試驗(yàn)預(yù)先計(jì)劃的探索性日本亞組分析的結(jié)果一致。在IPASS研究中采用EGFR突變檢測試劑盒(DxS)(N = 86)，使用來源于血清而非血漿的ctDNA，進(jìn)行EGFR基因突變分析。該項(xiàng)研究中，敏感性為43.1％，特異性為100％。
INFORM研究:
一項(xiàng)在中國27個(gè)中心進(jìn)行的，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中應(yīng)用吉非替尼維持治療的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組臨床研究。該研究探討了吉非替尼對(duì)比安慰劑在局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案化療后維持治療中的療效、安全性和耐受性?；颊?≥ 18歲，IIIB-IV期NSCLC，PS評(píng)分0-2)完成4周期一線含鉑雙藥化療后無進(jìn)展或不可耐受毒副作用，按1：1比例隨機(jī)分入吉非替尼組(250mg/日)或安慰劑組。主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括總生存(OS)，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，癥狀改善率及耐受性。
共296名患者(n=148吉非替尼組，n=148安慰劑組)參與隨機(jī)分組(入組時(shí)間為2008年9月26日-2009年8月10日)，兩組人群的人口學(xué)和疾病特征相匹配(見表4)。PFS數(shù)據(jù)截止至2011年1月24日，患者中91％疾病進(jìn)展，58％死亡。
表4人口學(xué)和疾病特征情況總結(jié)
結(jié)果顯示，在中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中吉非替尼維持治療組較安慰劑組的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長， 具體療效結(jié)果見表5。
表5吉非替尼組與安慰劑組療效結(jié)果比較(ITT人群)
吉非替尼組最常見不良反應(yīng)(所有級(jí)別)包括：皮疹(49.7％)、腹瀉(25.2％)及ALT升高(21.1％)，其程度多為輕/中度。兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率(％)6.8 vs 3.4。
共79例患者(27％)進(jìn)行了腫瘤組織EGFR突變檢測，其基線特征與ITT人群相似，EGFR突變陽性患者共30例(38.0％)，兩組EGFR敏感突變型/野生型(例)分別為15/25 vs 15/24。兩組EGFR突變陽性患者中位PFS(月)16.6 vs 2.8，HR=0.17(95％ CI 0.07-0.42)；EGFR野生型患者中位PFS(月)2.7 vs 1.5，HR=0.86(95％ CI 0.48- 1.51)。
IPASS研究:
一項(xiàng)在亞洲，包括中國大陸，中國香港，印度尼西亞，日本，馬來西亞，菲律賓，新加坡，中國臺(tái)灣，泰國9個(gè)國家和地區(qū)，87個(gè)中心進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)中入組了1217例晚期(IIIB或IV期)NSCLC患者，這些患者需符合如下條件：腫瘤組織學(xué)類型為腺癌，既往輕度吸煙(停止吸煙>15年，吸煙<10包/年)或從未吸煙，且既往沒有接受過化療。試驗(yàn)證明吉非替尼在無進(jìn)展生存期(PFS)的指標(biāo)上優(yōu)于卡鉑(AUC 5.0或 6.0)/紫杉醇 (200mg/m2)。這一結(jié)果隨時(shí)間而改變，開始的時(shí)候顯示卡鉑/紫杉醇組更有益，隨后顯示吉非替尼組更有益，造成PFS結(jié)果不同的潛在原因是EGFR突變狀態(tài)。EGFR突變狀態(tài)是吉非替尼和卡鉑/紫杉醇相比的療效的強(qiáng)有力的預(yù)測性生物標(biāo)志物。
吉非替尼組的客觀緩解率(ORR，采用RECIST評(píng)估(完全緩解[CR] 部分緩解[PR])，以下同)比卡鉑/紫杉醇組更優(yōu)。與卡鉑/紫杉醇組相比，明顯有更多的接受吉非替尼治療的患者獲得了有臨床意義的生活質(zhì)量的提高。
對(duì)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行了預(yù)先計(jì)劃的探索性分析。共有437例患者具有可評(píng)價(jià)的EGFR突變分析數(shù)據(jù)。在EGFR突變陽性的患者中，吉非替尼組的PFS顯著長于卡鉑/紫杉醇組，而在EGFR突變陰性的患者中，卡鉑/紫杉醇組的PFS顯著長于吉非替尼組。
使用DxS EGFR29突變檢測試劑盒檢測，如果使用突變阻斷擴(kuò)增系統(tǒng)(ARMS)方法，檢測到29個(gè)EGFR突變中至少一個(gè)突變時(shí)，患者即被視為EGFR突變陽性(M )。如果標(biāo)本分析成功，但在29個(gè)EGFR突變中，沒有檢出任何一個(gè)EGFR突變，則認(rèn)為患者突變陰性(M-)。EGFR突變狀態(tài)不明的亞組人群，其PFS結(jié)果(吉非替尼組的風(fēng)險(xiǎn)比：0.68；95％置信區(qū)間：0.58~0.81；P<0.0001)與總?cè)巳合嗨啤?
在EGFR突變陽性的患者中，吉非替尼組的ORR優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組。在EGFR突變陰性的患者中卡鉑/紫杉醇組的ORR優(yōu)于吉非替尼組。IPASS臨床研究中，吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比較的療效結(jié)果見表6。
表6 IPASS：吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比較的療效結(jié)果
a 數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比 ‘％’ 是客觀緩解率(完全緩解或部分緩解) HR或OR 是采用95％的可信區(qū)間
b 早期分析數(shù)據(jù)，總生存數(shù)據(jù)仍在隨訪進(jìn)行中
c 中位時(shí)間.
NR 總生存數(shù)據(jù)仍在隨訪中
HR 風(fēng)險(xiǎn)比 (風(fēng)險(xiǎn)比<1 表示有利于吉非替尼)
OR 比值比 (比值比>1 表示有利于吉非替尼)
在EGFR突變陽性的患者中，與卡鉑/紫杉醇組相比，明顯有更多吉非替尼治療的患者獲得生活質(zhì)量和肺部癥狀的改善。在EGFR突變陰性的患者中，與吉非替尼組相比，明顯有更多接受卡鉑/紫杉醇組的患者獲得生活質(zhì)量和肺癌癥狀的改善。IPASS 臨床研究中，吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組生活質(zhì)量相比較的數(shù)據(jù)見表7。
表7 IPASS: 吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組生活質(zhì)量結(jié)果
a 數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比 ， 方括號(hào)里的數(shù)值代表比值比的95％的可信區(qū)間
n 可評(píng)價(jià)生活質(zhì)量的患者數(shù)
FACT-L 癌癥治療功能評(píng)估-肺癌量表
TOI 試驗(yàn)結(jié)果指數(shù)
LCS 肺癌亞量表
OR 比值比 (比值比>1 表示有利于吉非替尼)
IPASS 研究中國亞組結(jié)果
在IPASS臨床研究中，來自中國大陸的20個(gè)研究中心，372名患者(為研究總?cè)藬?shù)的31％)隨機(jī)分為吉非替尼治療組及卡鉑/紫杉醇治療組。研究的主要終點(diǎn)PFS 在中國患者中的結(jié)果與總體的結(jié)果保持一致(不同國家和地區(qū)之間的交互檢驗(yàn)P=0.4265)。具體臨床研究結(jié)果見表8。
表 8 IPASS 中國亞組：吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組療效及生活質(zhì)量結(jié)果比較
a 數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比
N 隨機(jī)入組的人數(shù)
HR 風(fēng)險(xiǎn)比 (風(fēng)險(xiǎn)比<1 表示有利于吉非替尼)
OR 比值比 (比值比>1 表示有利于吉非替尼)
FACT-L 癌癥治療功能評(píng)估-肺癌量表
TOI 試驗(yàn)結(jié)果指數(shù)
LCS 肺癌亞量表
在該研究中，中國患者提供腫瘤標(biāo)本供檢測的比例與總體人群相比較低。共有87例中國患者具有可評(píng)價(jià)的EGFR突變分析數(shù)據(jù)[EGFR突變陽性為39例，陰性為48例]。在EGFR突變陽性的患者中，無進(jìn)展生存的風(fēng)險(xiǎn)比有利于吉非替尼(HR=0.648, 95％CI: 0.264, 1.591)，在EGFR突變陰性的患者中，無進(jìn)展生存的風(fēng)險(xiǎn)比有利于卡鉑/紫杉醇(HR=3.552, 95％CI: 1.724, 7.318)。
對(duì)患者總生存期的分析結(jié)果表明，在總體研究人群中，吉非替尼治療組的總生存期與卡鉑/紫杉醇組相比無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(風(fēng)險(xiǎn)比：0.901，95％置信區(qū)間：0.793~1.023；P=0.1087)。中位總生存期：吉非替尼治療組為18.8個(gè)月，卡鉑/紫杉醇治療組為17.4個(gè)月。
根據(jù)EGFR突變狀態(tài)，對(duì)亞組患者的總生存期進(jìn)行分析，結(jié)果表明，吉非替尼治療組與卡鉑/紫杉醇治療組相比，無論EGFR突變陽性(風(fēng)險(xiǎn)比：1.002；95％ 置信區(qū)間：0.756 ~1.328；中位總生存期分別為21.6個(gè)月和21.9個(gè)月)還是EGFR突變陰性(風(fēng)險(xiǎn)比：1.181；95％ 置信區(qū)間：0.857~1.628; 中位總生存期分別為11.2個(gè)月和12.7個(gè)月)的患者，其總生存期并無顯著差異；突變狀態(tài)不明的亞組患者其總生存期結(jié)果與總體人群一致(風(fēng)險(xiǎn)比：0.818；95％置信區(qū)間：0.696~0.962；中位總生存期分別為：18.9個(gè)月和17.2個(gè)月)。
在IPASS試驗(yàn)中，對(duì)于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的且之前未接受任何治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者而言，使用吉非替尼治療與卡鉑/紫杉醇治療相比，前者能延長患者的無進(jìn)展生存期、獲得更高的總緩解率、更好的生活質(zhì)量和更高的癥狀緩解率；但兩者在總生存期上并無顯著差異。
INTEREST 研究:
在一項(xiàng)納入24個(gè)國家和地區(qū)，149個(gè)中心進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)，共入組了1466例既往接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療，并適合進(jìn)行進(jìn)一步化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。(803例患者[55％] 來自歐洲, 308 例[21％] 來自亞洲, 223例[15％] 來自北美洲, 以及 132 例[9％]來自美洲的南部和中部)?；颊叩闹形荒挲g為61歲(范圍從20歲到84歲)，34.9％ 的患者為女性，74.4％為高加索人種， 22.0％ 為亞裔人種。曾經(jīng)接受過一個(gè)，兩個(gè)和三個(gè)化療方案的患者分別為1229例，235例和2例；所有患者都接受過鉑類化療，其中271例患者曾接受過紫杉醇治療。
該試驗(yàn)證實(shí)吉非替尼治療的總體生存期不劣于多西他賽(75mg/m2)。吉非替尼組的無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)也與多西他賽組相似。與多西他賽組相比，更多接受吉非替尼治療的患者獲得了有臨床意義的生活質(zhì)量的改善。兩治療組出現(xiàn)肺癌癥狀的改善的比例相似。INTEREST臨床研究結(jié)果見表9。
表9: INTEREST研究: 吉非替尼組與多西他賽組療效及生活質(zhì)量結(jié)果比較
a 數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與多西他賽組相比
b 可信區(qū)間完全在非劣效性界值1.154 之下
N 隨機(jī)入組的人數(shù)
HR 風(fēng)險(xiǎn)比 (風(fēng)險(xiǎn)比<1 表示有利于吉非替尼)
OR 比值比 (比值比>1 表示有利于吉非替尼)
FACT-L 癌癥治療功能評(píng)估-肺癌量表
TOI 試驗(yàn)結(jié)果指數(shù)
LCS 肺癌亞量表
預(yù)設(shè)的主要協(xié)變量分析納入了174例EGFR基因高拷貝數(shù)的患者的生存期，其結(jié)果顯示吉非替尼組并未優(yōu)于多西他賽。兩治療組高EGFR基因拷貝數(shù)的患者的生存結(jié)果相似(HR 1.087, 95％ CI 0.782 ~ 1.510, p=0.6199, 中位值8.4比7.5個(gè)月)。
對(duì)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行了預(yù)先計(jì)劃的探索性分析。共有297例患者具有可評(píng)價(jià)的EGFR突變分析數(shù)據(jù)[EGFR突變陽性為44例，陰性為253例]。在EGFR突變陽性的患者中，總生存的風(fēng)險(xiǎn)比為0.832(95％CI：0.414- 1.670)，在EGFR突變陰性的患者中，總生存的風(fēng)險(xiǎn)比為1.015(95％CI：0.776- 1.327)。
INTEREST 研究中國亞組結(jié)果
在INTEREST臨床研究中，入組了222例中國患者，(為總研究人數(shù)的15％)。中國患者的總生存結(jié)果與研究的總體結(jié)果保持一致(不同國家之間的交互檢驗(yàn)P=0.7831)。INTEREST 研究中，中國亞組的療效及生活質(zhì)量結(jié)果見表10。
表10: INTEREST 中國亞組: 吉非替尼組與多西他賽組療效及生活質(zhì)量結(jié)果比較
a 數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與多西他賽組相比
N 隨機(jī)入組的人數(shù)
HR 風(fēng)險(xiǎn)比 (風(fēng)險(xiǎn)比<1 表示有利于吉非替尼)
OR 比值比 (比值比>1 表示有利于吉非替尼)
FACT-L 癌癥治療功能評(píng)估-肺癌量表
TOI 試驗(yàn)結(jié)果指數(shù)
LCS 肺癌亞量表
在該研究中共有37例中國患者的EGFR突變狀態(tài)已知：EGFR突變陽性為14例，陰性為23例。由于EGFR突變狀態(tài)已知的中國患者人數(shù)較少，因此沒有對(duì)療效變量進(jìn)行探索性分析。
ISEL 研究:
在一項(xiàng)包括歐洲，亞洲，中部和南部美洲，澳大利亞及加拿大等28個(gè)國家，210個(gè)中心進(jìn)行的III期雙盲研究中，入組1692例既往接受過1次或2次化療方案，且最近一次化療耐藥或不耐受的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，比較接受吉非替尼加最佳支持治療(BSC)或接受安慰劑加最佳支持治療?；颊叩闹形荒挲g為61歲(范圍從28歲到90歲)，其中32.7％ 的患者為女性，75.3％的患者為高加索人種，20.2％的患者為亞裔人種。未接受過化療，曾接受過一個(gè)，兩個(gè)和三個(gè)及以上化療方案的患者分別為2例，823例，847例和20例；接受過鉑類化療的患者有1623例，其中462例患者曾接受過多西他賽治療。
結(jié)果，吉非替尼未能達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長總體人群的生存期(HR 0.89, CI 0.77 ~ 1.02, p=0.09,吉非替尼組中位生存期為5.6月，安慰劑組為 5.1個(gè)月)，或有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長腺癌患者的生存期(HR 0.84, CI 0.68 ~ 1.03, p=0.09, 吉非替尼組和安慰劑組的中位值分別為6.3 比5.4 個(gè)月)。預(yù)先設(shè)定的亞組分析顯示，在亞裔人群中，接受吉非替尼治療組比安慰劑組的生存期延長，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.66, CI 0.48 ~ 0.91, p=0.01, 中位值9.5比5.5個(gè)月)，非吸煙的患者接受吉非替尼治療的生存期也比安慰劑組顯著延長(HR=0.67, CI 0.49~0.92 , p=0.01, 中位值8.9 比6.1個(gè)月)。
探索性分析EGFR基因拷貝數(shù)的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，吉非替尼對(duì)生存期的治療作用在EGFR基因高拷貝的患者高于EGFR基因低拷貝的患者(交互作用的p值=0.0448)。在EGFR基因高拷貝的患者中，吉非替尼比安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.61 (N=114; 95％ CI 0.36 ~1.04, p=0.067)，在EGFR基因低拷貝的患者，其風(fēng)險(xiǎn)比為1.16 (N=256; 95％ CI 0.81 ~1.64, p=0.42)。對(duì)沒有檢測EGFR基因拷貝數(shù)的患者，正如預(yù)期的情況一樣，HR與總體人群相似(N=1322, HR=0.85, CI 0.73 ~0.99, p=0.032)。
在中國進(jìn)行的注冊臨床研究：
在中國的5個(gè)研究中心進(jìn)行了臨床研究，以評(píng)估吉非替尼片250mg/日在既往接受過化學(xué)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率。
共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250mg ，受試者的人口學(xué)和疾病特征情況見表11。其中在入選前曾接受過1個(gè)化療方案治療的受試者有75名(47.2％)，2個(gè)及3個(gè)以上(含3個(gè))化療方案治療的受試者分別為50名(31.4％)和34名(21.4％). 對(duì)于159名受試者(意向性治療人群集)進(jìn)行了有效性分析。
表11 人口學(xué)和疾病特征情況總結(jié)
表 12為療效總結(jié)。 在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性(根據(jù)入組時(shí)基線特征進(jìn)行分組，受試者的客觀緩解率情況見表13)。吉非替尼對(duì)這些亞組受試者的效果和預(yù)期的相一致。
表12 療效總結(jié)
* 生存期數(shù)據(jù)截止至2005年2月17日
表13根據(jù)基線特征分組的客觀緩解率總結(jié)
安全性
吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10％的受試者報(bào)告的不良事件為皮疹(44.0％)、皮膚瘙癢(15.7％)和腹瀉(11.3％)。所出現(xiàn)的不良事件嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。

藥理作用
表皮生長因子受體(EGFR)在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，在細(xì)胞的生長分化過程中起重要的作用。非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的EGFR突變(外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，增加血管生成因子的產(chǎn)生，以及促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
吉非替尼是野生型和某些突變型EGFR的可逆性抑制劑，可抑制EGFR受體酪氨酸的自體磷酸化，從而進(jìn)一步抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻止EGFR依賴的細(xì)胞增殖。
吉非替尼對(duì)突變型EGFR(外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變)的親和力大于對(duì)野生型EGFR的親和力。吉非替尼在臨床相關(guān)濃度下也可抑制IGF和PDGF介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)；尚不明確吉非替尼對(duì)其他酪氨酸激酶的抑制作用。
毒理研究
遺傳毒性
吉非替尼體外試驗(yàn)(細(xì)菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴細(xì)胞)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在一項(xiàng)專門的大鼠生育力試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量≥120mg/m2(按體表面積劑量計(jì)，與臨床用藥劑量相當(dāng))時(shí)，可見發(fā)情紊亂發(fā)生率升高、黃體數(shù)減少以及每窩活胎數(shù)和子宮著床數(shù)減少。
在大鼠妊娠及分娩期間經(jīng)口給予吉非替尼20mg/kg/日(按體表面積劑量計(jì)，為臨床用藥劑量的0.7倍)，幼鼠存活率降低。
在動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)中，從器官形成期到離乳經(jīng)口給予低于臨床用藥劑量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生動(dòng)物死亡。妊娠大鼠從器官形成期到離乳給予吉非替尼5mg/kg，存活新生鼠減少；劑量為20mg/kg(按體表面積劑量計(jì)，與臨床劑量大致相當(dāng))時(shí)毒性更為嚴(yán)重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔給予吉非替尼20mg/kg/日(240mg/m2, 按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的2倍)胎仔體重降低。
大鼠單次經(jīng)口給予吉非替尼5mg/kg (按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼可透過胎盤；吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
致癌性
在兩年的小鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為270mg/m2/日(自第22周開始由375mg/m2/日減低至此劑量，按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的2倍)時(shí)，雌性動(dòng)物可見肝細(xì)胞腺瘤。在兩年的大鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為60mg/m2/日(按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的0.4倍)時(shí)，雌性動(dòng)物可見肝細(xì)胞腺瘤和腸系膜淋巴結(jié)血管瘤/血管肉瘤。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。

靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。
吸收
口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時(shí)。癌癥患者的平均絕對(duì)生物利用度為59％。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。
分布
在穩(wěn)態(tài)時(shí)吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90％。吉非替尼與血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白結(jié)合。
代謝
體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。
體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（見藥物相互作用）。
在動(dòng)物研究中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，在體外對(duì)其他的細(xì)胞色素P450酶也沒有明顯的抑制作用。
吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N—丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒別，其主要代謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14％。
在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對(duì)EGFR刺激細(xì)胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞生長沒有抑制作用。因此被認(rèn)為對(duì)吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。
體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用已在以CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評(píng)價(jià)。在慢代謝者中未產(chǎn)生可測量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應(yīng)與劑量和暴露相關(guān)，因此在缺乏活性CYP2D6的個(gè)體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。
消除
吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過糞便排泄，少于4％通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。
特殊人群
人群動(dòng)力學(xué)
在癌癥患者進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。
肝功能損害
在一項(xiàng)I期的開放性研究中，在肝硬化(根據(jù)Child-Pugh分級(jí))引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼后，相比于受試者對(duì)照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。這些患者均未患癌癥，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反應(yīng)與吉非替尼的劑量和暴露相關(guān)，故這一暴露水平的升高可能具有臨床相關(guān)性。
在一項(xiàng)有41名實(shí)體瘤患者(有肝功能為正常的患者，有中度肝功能損害的患者，以及由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者)參加的臨床研究中對(duì)吉非替尼進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。研究表明，日服250mg 本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。四名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。