凡瑞克（安立生坦片） 10mg*30片

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)療過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。
成人劑量
起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日1次；如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日1次。
藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過高于10mg每日1次劑量的研究。在開始使用本藥治療前和治療的過程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)（見[注意事項(xiàng)]部分）。
育齡期女性
女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試（見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分）。
已存在肝臟損害
目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用凡瑞克。目前沒有關(guān)于凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。
肝轉(zhuǎn)氨酶升高
其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用凡瑞克后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5x ULN 或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2x ULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用凡瑞克。
與環(huán)孢素A 合用
與環(huán)孢素A 合用時(shí)，凡瑞克的劑量應(yīng)控制在 5 mg 每日一次以內(nèi)（見[藥物相互作用]、[藥代動(dòng)力學(xué)]部分）。

關(guān)鍵臨床研究的經(jīng)驗(yàn)
在480多名PAH患者中進(jìn)行的臨床研究試驗(yàn)評(píng)價(jià)了安立生坦的安全性。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥物不良反應(yīng)（ADRs）按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)如下。發(fā)生頻率已通過安慰劑矯正，定義為常見（＞1/100，＜1/10）和不常見（＞1/1000，＜1/100）。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是基于臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)分類，并非一定能反映正常臨床實(shí)踐中的不良事件發(fā)生頻率。
血液和淋巴系統(tǒng)異常
常見：貧血（血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降）
免疫系統(tǒng)異常
不常見：過敏（如血管性水腫、皮疹）
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見：頭痛
心臟異常
常見：心悸
血管功能異常
常見：潮紅
呼吸系統(tǒng)、胸和縱隔異常
常見：鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎
在使用安立生坦治療期間，鼻充血的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性。
胃腸系統(tǒng)異常：
罕見：腹痛、便秘
全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng)
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妊娠分級(jí) X
在妊娠婦女中應(yīng)用凡瑞克可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/day，以及在兔子≥7 mg/kg/day時(shí)有致畸作用；目前沒有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用凡瑞克的數(shù)據(jù)。
凡瑞克禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。
對(duì)于有生育能力的女性，在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1 個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用兩種合適的避孕方法進(jìn)行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T 型銅380A IUD 或 LNg 20 IUS 進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施（見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分)。并建議用藥期間，每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直至停止治療后 4 周。
特發(fā)性肺纖維化（IPF）
特發(fā)性肺纖維化（IPF）伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。
重度肝功能損害
對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過敏者禁用。

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)治療過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方本品之前應(yīng)當(dāng)閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)，并告知患者服用本品的注意事項(xiàng)。開始本品治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)（給患者部分）。
尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡本品治療 WHO I 級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚未在WHO IV 級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。
育齡婦女：在開始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。如在服用本品期間或停藥后30 天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。
潛在的肝臟損害
應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）可見肝酶升高。因此在開始凡瑞克治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。如果轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALT 或谷草轉(zhuǎn)氨酶，AST）大于正常值上限的3 倍，則不推薦使用凡瑞克。
另外推薦每月進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。如果患者出現(xiàn)臨床顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高或者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高并伴隨其他肝損傷的體征或癥狀（如黃疸），則應(yīng)立刻停止凡瑞克治療。
如果患者無肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后，可考慮重新使用凡瑞克。
已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。已報(bào)告多例使用凡瑞克時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎（包括可能的基礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重）和肝損傷，尚不清楚凡瑞克在這些事件中的作用。
因此，當(dāng)單獨(dú)使用凡瑞克或與其他已知與肝損傷有關(guān)的藥品合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝損傷的癥狀并慎重使用，因?yàn)樯胁磺宄踩鹂伺c這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者在開始凡瑞克治療前和治療過程中，應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現(xiàn)肝炎體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化，應(yīng)停用凡瑞克。
血液學(xué)改變
在應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（包括凡瑞克）后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積下降，也有一些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開始凡瑞克治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期 12 周的安慰劑對(duì)照研究中，接受凡瑞克治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降 0.8g/dL。在 3 期關(guān)鍵臨床研究的長(zhǎng)期開放延長(zhǎng)研究，為期4 年凡瑞克治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下降 0.9 ~ 1.2 g/dL。
有7％接受凡瑞克治療的患者（其中 10％的患者每日劑量為 10mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15％，并且絕對(duì)值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4％的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
應(yīng)在開始凡瑞克治療前、開始治療后第 1 個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。
如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用凡瑞克治療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止凡瑞克治療。
液體潴留
外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5 或10mg 凡瑞克治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見[不良反應(yīng)]部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度，且在老年患者中的發(fā)生率和嚴(yán)重度更高。
此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用凡瑞克治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告?；颊咝枰褂美騽?、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹枰≡褐委?。如果患者之前出現(xiàn)過體液超負(fù)荷，則應(yīng)在使用凡瑞克之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床處理。
如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開展進(jìn)一步的評(píng)估以明確病因（如凡瑞克或潛在心衰），在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷凡瑞克治療。
精子計(jì)數(shù)下降
為期6 個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評(píng)估了藥物對(duì)睪丸功能的影響，受試者為 25 名患有 WHO 功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3 或6 個(gè)月后，有25％的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50％。其中一名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6 周的2 次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在 22 名完成6 個(gè)月治療的患者中，精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)（見[藥理毒理]部分），不能排除如凡瑞克類的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。
肺靜脈閉塞性疾病
如果患者在接受血管擴(kuò)張藥（如內(nèi)皮素受體拮抗劑）治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水腫，則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性，如確診，應(yīng)停用本品。
輔料：
安立生坦片含有一水乳糖，有罕見的半乳糖耐受遺傳問題，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不要服用此藥；安立生坦片含有阿洛拉紅鋁色淀（E129），其可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)。

體外研究
用人類肝臟組織進(jìn)行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5 -二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）的底物，同時(shí)也是P-gp的底物（而非抑制劑）。
體內(nèi)研究
安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變 ：
·酮康唑
·奧美拉唑
·昔多芬
·他達(dá)拉非
聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變：
·華法令
·地高辛
·昔多芬
·他達(dá)拉非
·乙炔雌二醇/炔諾酮
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，10mg 安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會(huì)對(duì)復(fù)合口服避孕藥（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，安立生坦預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。
與環(huán)孢素A（P-gp和OATP的抑制劑）合用后，安立生坦在健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)血藥濃度提高2倍。因此，如果與環(huán)孢素A合用，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每天一次以內(nèi)（見[用法用量]部分）。未觀察到安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露量產(chǎn)生有臨床意義的影響（見[藥代動(dòng)力學(xué)]部分）。
健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制劑、CYP3A和2C19的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，P-gp和......

肺動(dòng)脈高壓
兩項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究在393名肺動(dòng)脈高壓（WHO組1）患者中開展。除了凡瑞克的劑量和研究中心的地理區(qū)域之外，兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)是相同的。ARIES-1研究將每日一次5 mg和10 mg凡瑞克與安慰劑進(jìn)行比較，而ARIES-2研究則將每日一次2.5 mg和5 mg凡瑞克與安慰劑進(jìn)行比較。在兩項(xiàng)研究中，都是在目前治療（可以包括抗凝劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、或地高辛，但不包括依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基礎(chǔ)上添加凡瑞克或安慰劑。研究的主要終點(diǎn)事件是6分鐘步行距離。此外，也對(duì)臨床惡化、WHO功能分級(jí)、呼吸困難、和SF-36健康調(diào)查進(jìn)行評(píng)估。
受試者中有特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者（64％），或肺動(dòng)脈高壓合并結(jié)締組織?。?2％）、HIV感染（3％）、或使用anorexigen（1％）。其中沒有肺動(dòng)脈高壓合并先天性心臟疾病的患者。
患者在基線時(shí)都有WHO功能I級(jí)（2％）、II級(jí)（38％）、III級(jí)（55％）、或IV級(jí)（5％）癥狀。患者平均年齡為50歲，其中79％患者為女性，而77％患者為高加索人種。
次極量運(yùn)動(dòng)耐量
ARIES-1和ARIES-2研究在第12周時(shí)的6分鐘步行距離結(jié)果分別在表2和圖2中顯示。
平均值±標(biāo)準(zhǔn)差
在第12周時(shí)凡瑞克和安慰劑相比較（經(jīng)過特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和非特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓分層）的Wikoxon秩和檢驗(yàn)的P值。
安慰劑組和凡瑞克組與基線相比6分鐘步行距離變化的平均值。
數(shù)值以平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤來表示。
在所有研究中，接受凡瑞克治療的所有劑量組在6分鐘步行距離方面都有明顯的改善，而且改善的程度隨劑量而增加。在接受凡瑞克治療4周后可以觀察到6分鐘步行距離的增加，在治療12周后可觀察到劑量-反應(yīng)效應(yīng)。接受凡瑞克治療后在步行距離改善程度方面，老年患者（年齡≥65歲）要小于年輕患者，而繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者要小于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者。對(duì)這些亞組分析結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)必須要謹(jǐn)慎。
凡瑞克在藥物谷濃度水平對(duì)步行距離的影響目前還不清楚。因?yàn)樵谂R床實(shí)驗(yàn)中僅對(duì)每日一次給藥方式進(jìn)行了研究，所以多次給藥方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果一名患者的運(yùn)動(dòng)能力不能持續(xù)一整天，則可以考慮其它已經(jīng)有研究支持的可以每日多次給藥的肺動(dòng)脈高壓治療方案。
臨床惡化
發(fā)展至肺動(dòng)脈高壓臨床惡化的時(shí)間被定義為第一次出現(xiàn)死亡、肺移植、因肺動(dòng)脈高壓住院、房間膈造口術(shù)、因?yàn)樵黾恿似渌委熕幬锒顺鲅芯?、或者因?yàn)樘崆巴顺龆顺鲅芯俊Ｌ崆巴顺龅亩x為符合以下標(biāo)準(zhǔn)的兩條或以上 ：6分鐘步行距離下降20％ ；WHO功能分級(jí)上升 ；右心衰惡化 ；迅速發(fā)展的心臟、肝臟或腎臟功能衰竭 ；或難治性收縮性低血壓。以下所示的為在本藥臨床試驗(yàn)12周治療期內(nèi)所發(fā)生的臨床惡化事件。
目標(biāo)治療人群
注意：患者可能會(huì)有一種以上導(dǎo)致臨床惡化的原因。
名義上的P值
與安慰劑相比，接受凡瑞克治療的患者疾病發(fā)展至臨床惡化的時(shí)間會(huì)明顯延遲。在老年人亞組中的結(jié)果也同樣有利。
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藥理作用
內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺動(dòng)脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1 mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示了ET-1可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和發(fā)展中起了重要的作用。
安立生坦是一種與ETA高度結(jié)合（Ki=0.011 nM）的受體拮抗劑，與ETB相比對(duì)，ETA有高選擇性（>4000倍），有關(guān)對(duì)ETA高選擇性的臨床影響還是未知。
藥效學(xué)-心臟電生理 ：在一項(xiàng)隨機(jī)、陽(yáng)性和安慰劑對(duì)照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用本藥10 mg每日1次，然后增至每日1次服用40 mg ；第二組先服用安慰劑，然后改為每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三組僅服用安慰劑。本藥10 mg每日1次對(duì)QTc間期沒有明顯影響。40 mg劑量本藥則會(huì)延長(zhǎng)平均QTc，Tmax為5 ms，95％可信區(qū)間上限為9 ms。對(duì)于那些每日服用5-10 mg本藥、并且沒有同時(shí)使用代謝抑制劑的患者，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)明顯的QTc延長(zhǎng)。
毒理研究
遺傳毒性：
安立生坦人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性， Ames 試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)（DNA合成檢測(cè)法）結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給予內(nèi)皮素受體拮抗劑可能會(huì)導(dǎo)致睪丸小管萎縮和生育力受損。
大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥10 mg/kg/天[人最大推薦劑量（MRHD）的8 倍）兩年，可見睪丸小管變性；小鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD 的28 倍）兩年，可見睪丸損害發(fā)病率升高。在生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD 的 236 倍），可見對(duì)精子計(jì)數(shù)、精子形態(tài)、交配能力和生育力的影響；安立生坦>10 mg/kg/天時(shí)，未見對(duì)生育力明顯影響，可見對(duì)精子的影響以及睪丸組織病理改變。
大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予安立生坦可導(dǎo)致新生鼠生存率下降（中高劑量），并且影響新生鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量），按照體表面積推算，低、中、高劑量分別為臨床最大口服劑量（10mg）的17、51 和170 倍。
致癌性：
為期達(dá)兩年的經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)，大鼠給藥初始劑量為10、30 和60mg/kg/天，按照體表面積推算，為 MRHD 的 8-48 倍；小鼠給藥初始劑量為 50、150、和 250mg/kg/天，為MRHD 的 28-140 倍。在大鼠，因其對(duì)生存率的影響，中高劑量在第 51 周時(shí)分別將劑量降為20 和40mg/kg/天，高劑量組雄性和雌性分別在第69 和第93 周時(shí)停藥。雄性大鼠中劑量組皮膚/皮下良性基底細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的合并發(fā)生率（高劑量組不納入分析）、高劑量組雄性動(dòng)物乳腺纖維腺瘤發(fā)生率升高。在小鼠，高劑量組在第 39 周時(shí)劑量降至150 mg/kg/天，并在第96 周（雄性）或第76 周（雌性）時(shí)停藥。小鼠各給藥組未見與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)
安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)是與劑量成比例的。目前對(duì)安立生坦的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時(shí)左右。進(jìn)食不會(huì)影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99％）。安立生坦的清除主要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對(duì)貢獻(xiàn)目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4％。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。安立生坦在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者的平均口服清除率分別為38 mL/min和19 mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時(shí)，但穩(wěn)態(tài)時(shí)安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15％，而在長(zhǎng)期每日給藥后的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時(shí)。
體外數(shù)據(jù)表明濃度不超過 300 μM 的安立生坦不會(huì)顯著抑制 UGT1A1、UGT1A6、 UGT1A9、UGT2B7 和細(xì)胞色素P450 酶 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、 3A4 的活性。此外，體外研究還表明濃度不超過 100 μM 的安立生坦不會(huì)抑制 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌受體蛋白（BCRP）、多藥耐藥蛋白同工型-2 (MRP2)或膽鹽輸出泵（BSEP），另外還顯示安立生坦對(duì)OATP1B3 和?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）有弱體外抑制作用，IC50值分別為47 μM、45 μM 和100 μM。而且，安立生坦不會(huì)誘導(dǎo)MRP2、P-gp 和BESP。 根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，預(yù)期臨床相關(guān)濃度的安立生坦對(duì)通過 BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3 或NTCP 的體外轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎無影響。
在健康受試者中研究了環(huán)孢素 A 重復(fù)給藥（100 – 150 mg 每日兩次）對(duì)安立生坦穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（5mg 每日一次）的影響，和安立生坦重復(fù)給藥（5mg 每日一次）對(duì)環(huán)孢素A 穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（100 – 150 mg 每日兩次）的影響。安立生坦的 Cmax 和 AUC(0– τ)在多次給予環(huán)孢素A 后均增加（分別為 48％和 121％）?；谶@些變化，當(dāng)環(huán)孢素 A 與安立生坦合用時(shí)，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg 每日一次以內(nèi)（見[用法用量]部分）。但是，重復(fù)給予安立生坦對(duì)環(huán)孢素 A 的暴露沒有臨床相關(guān)影響，因此合用時(shí)環(huán)孢素A 的劑量無需調(diào)整。
在健康受試者中研究了利福平（600mg 每日一次）急性和重復(fù)給藥對(duì)安立生坦（10mg每日一次）穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在利福平初始給藥階段，安立生坦的 AUC(0– τ)出現(xiàn)一過性升高（第一次和第二次給予利福平后分別增加 87％和 79％）。但是，利福平給藥7 天后對(duì)安立生坦的暴露就不再有任何臨床相關(guān)影響。因此安立生坦與利福平合用時(shí)無需調(diào)整劑量。
特殊人群
腎功能損害
腎功能損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響：已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動(dòng)力學(xué)方法在肌酐清除率介于20 到150mL/min 的肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。輕到中度腎功能損害對(duì)安立生坦的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無需進(jìn)行凡瑞克劑量調(diào)整。目前尚無安立生坦在重度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，重度腎功能受損患者（肌酐清除率<30 mL/min）應(yīng)慎用本品。
目前尚無關(guān)于血液透析對(duì)安立生坦分布的研究。
肝臟損害
目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用凡瑞克。目前沒有關(guān)于凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。
肝轉(zhuǎn)氨酶升高
其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用凡瑞克后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5x ULN 或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2x ULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用凡瑞克。
基于采用臨床試驗(yàn)中接受安立生坦治療患者數(shù)據(jù)而建立的最終群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過評(píng)價(jià)總膽紅素可以發(fā)現(xiàn)安立生坦CL/F 和肝功能之間有顯著關(guān)系。但是，總膽紅素的改變量卻相對(duì)較小。