風定寧（非布司他片） 40mg*12片

臨床試驗中，共對2757例患高尿酸血癥和痛風患者給藥本品，每天40mg或80mg。對559例患者給藥本品40mg，持續(xù)≥ 6個月。給藥本品80mg的患者中，1377例患者持續(xù)≥ 6個月，674例患者治療≥1年，515例患者治療≥2年。 常見不良反應 三項隨機、對照臨床研究（研究1、2、3），持續(xù)6-12個月，報道了由于藥物引起的不良反應。 表1 概述了本品給藥組至少1％發(fā)生率的不良反應和比空白對照組發(fā)生率至少高0.5％的不良反應 本品給藥組不良反應發(fā)生率≥ 1％和比空白對照組至少高0.5％的不良反應 不良反應 空白對照組 非布佐司他組 別嘌呤醇組* （N=134） 每日40mg （N=757） 每日80mg （N=1279） （N=1277） 肝功能異常 惡心 關節(jié)痛 疹 0.7％ 0.7％ 0％ 0.7％ 6.6％ 1.1％ 1.1％ 0.5％ 4.6％ 1.3％ 0.7％ 1.6％ 4.2％ 0.8％ 0.7％ 1.6％ *根據(jù)腎功能損傷，給藥別嘌呤醇患者組中，10例給藥100mg，145例給藥200mg，1122例給藥300mg。 導致治療過程中停藥的最常見不良反應為肝功能異常，本品40mg給藥組1.8％，80mg組1.2％，別嘌呤醇給藥組0.9％。除了表1列出的不良反應，本品給藥組中報道的頭暈不良反應也大于1％，但與空白對照組相比低于0.5％。 較少發(fā)生的不良反應 2期和3期臨床研究中，以下不良反應發(fā)生率低于1％，而本品給藥范圍為40mg-240mg時更高些。下列包括注意事項中器官系統(tǒng)的不良反應（低于1％）。 血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細胞增多/減少嗜中性白血球減少癥、全血細胞減少癥、脾大、血小板減少癥。 心臟疾患：心絞痛、心房纖維性顫動、心雜音、ECG異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。 耳朵和內耳方面的異常：耳聾、耳鳴、眩暈。 眼部疾病：視覺模糊。 胃腸道病癥：腹脹、腹痛、便秘、口干燥、消化不良、腸胃氣脹、頻便、胃炎、胃食管返流疾病、胃腸不適、齦痛、嘔血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍形成、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。 一般病癥和給藥情況：虛弱、胸痛/不適、水腫、疲勞、情緒異常、步態(tài)障礙、流行性感冒癥狀、痞氣、疼痛、口渴。 肝膽管病癥：膽石病/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。 免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?。 傳染及感染：帶狀皰疹。 并發(fā)癥：挫傷。 新陳代謝病癥：厭食癥、食欲減退/增強、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、低鉀血、體重減少/增加。 肌骨骼和結締組織病癥：關節(jié)炎、關節(jié)僵直、關節(jié)腫脹、肌肉痙攣/肌肉顫搐/緊縮/無力、肌骨骼疼痛/四肢強直、肌痛。 神經系統(tǒng)病癥：味覺改變、平衡紊亂、中風綜合征、Guillain-Barré綜合癥、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙梗塞、瞌睡、精神損害、偏頭痛、感覺異常、瞌睡、短暫性缺血發(fā)作、震顫。 精神病癥：激動、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲降低、神經過敏、恐慌發(fā)作、人格變化。 腎臟、泌尿系統(tǒng)病癥：血尿、腎石病、尿頻、蛋白尿、腎衰竭、腎機能不全、尿急、失禁。 生殖系統(tǒng)和乳腺變化：乳房痛、勃起機能障礙、男子女性型乳房。 呼吸、胸部及縱膈病癥：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻出血、鼻發(fā)干、鼻竇分泌物過多、咽水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。 皮膚和皮下組織病癥：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕現(xiàn)象、淤斑、濕疹、頭發(fā)變色、毛發(fā)生長異常、多汗、皮膚脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色、皮膚病損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。 血管病癥：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。 實驗室參數(shù)：活化部分凝血激酶時間延長、肌酸增加、重碳酸鹽減少、鈉增加、EEG異常、葡萄糖增加、膽固醇增加、甘油三酯增加、淀粉酶增加、鉀增加、TSH增加、血小板計數(shù)計數(shù)減少、血細胞比容減少、血紅素減少、MCV增加、RBC減少、肌酸酐增加、血尿素增加、BUN/肌酸酐比率增加增加、肌酸磷酸激酶（CPK） 增加、堿性磷酸（酯）酶增加、LDH 增加、PSA增加、尿排出量增加/減少、淋巴細胞計數(shù)減少、中性白細胞計數(shù)減少、WBC增加/減少、檢尿蛋白質異常、低密度脂蛋白（LDL）增加、凝血酶原時間延長、尿管型、尿液白細胞及蛋白質陽性。 心血管安全 隨機對照長期擴展研究中，心血管事件及死亡屬于APTC事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風）一項預定義終末點指標。3期隨機對照研究中，報道的100例患者APTC事件發(fā)病率：空白對照組0（95％ CI 0.00-6.16）、本品40mg組0（95％ CI 0.00-1.08）、本品80mg組1.09（95％ CI 0.44-2.24）、別嘌呤醇0.60（95％ CI 0.16-1.53）。 一項長期擴展研究中，報道的APTC事件發(fā)病率為：本品80mg組0.97 （95％ CI 0.57-1.56）、別嘌呤醇0.58（95％ CI 0.02-3.24）。 研究發(fā)現(xiàn)，本品APTC事件發(fā)病率高于別嘌呤醇給藥組患者。相關機制尚不確定。應監(jiān)測MI和中風的體征和癥狀。

孕婦及哺乳期婦女用藥 1.孕婦 C類藥物：對孕婦尚無足夠充分的對照研究。只有在對嬰兒的潛在益處與風險相當?shù)那闆r下，孕婦才能服用本品。 在器官生成期對大鼠和兔子口服給藥非布佐司他，劑量達到48mg/kg（按照體表面積計算分別為人給藥80mg/天的40和50倍）時，無致畸性。在器官生成期及泌乳期，對懷孕期大鼠口服給藥本品，劑量達到48mg/kg（為人給藥80mg/天的40倍），發(fā)現(xiàn)新生兒死亡率增加，新生兒體重增加減少。 2.哺乳期婦女 非布佐司他經大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否經人體乳汁分泌尚未知。由于很多藥物通過人乳汁分泌，故對哺乳期婦女給藥本品時應謹慎。 兒童用藥 18以下兒童患者使用本品的安全性及有效性尚未確定。
老年用藥 老年患者使用本品無需劑量調整。與其他年齡組相比，在安全性及有效性方面無臨床顯著差異，但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年患者（≥65歲）多劑量口服給藥非布佐司他后的Cmax及AUC24與年輕患者（18-40歲）相似。

作用機制 非布佐司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過減少血清尿酸達到療效。 本品在治療濃度下不會抑制嘌呤和嘧啶的合成及代謝過程中的其他酶。 毒理研究 以比格犬進行的為期12個月的毒性研究發(fā)現(xiàn)，15mg/kg劑量時（約為人給藥80mg/天的4倍）在腎臟中發(fā)現(xiàn)黃嘌呤沉積物結晶和結石。對大鼠給藥48mg/kg（約為人給藥80mg/天的35倍），為期6個月的研究中，由于黃嘌呤結晶沉積也發(fā)現(xiàn)了類似的結石形成。 致癌性：以F344大鼠和B6C3F1小鼠進行為期兩年的致癌性研究。對雄性大鼠和雌性小鼠分別給藥24 mg/kg （為人推薦最大給藥劑量80mg/天的25倍）、18.75 mg/kg （為人給藥劑量80mg/天的12.5倍），分別發(fā)現(xiàn)移行細胞乳頭狀瘤及膀胱癌增加。膀胱腫瘤是腎臟和膀胱結石形成的。 致突變性：本品在有或無代謝活化劑時，中國倉鼠肺成纖維細胞體外染色體畸變試驗結果為陽性。以本品進行埃姆斯試驗和人外周血淋巴細胞及L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗等體外研究、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成、大鼠骨髓細胞等體內研究，研究結果均顯陰性。 生殖毒性：對雄性和雌性大鼠口服給藥本品，劑量達到48mg/kg/天（約為人給藥80mg/天的35倍）對生育生殖能力無影響。 藥代動力學 編輯 在健康受試者中，非布佐司他10mg～120mg的單劑量或多劑量給藥后，Cmax和AUC呈劑量依賴性地增加。每24小時給予治療劑量沒有觀察到蓄積作用。非布佐司他的表觀平均終末消除半衰期（t1/2）約為5～8小時。 群體藥代動力學分析評估的高尿酸血癥和痛風患者的藥代動力學參數(shù)與健康受試者相似。 吸收 口服給藥放射標記的非布佐司他后，至少吸收49％（根據(jù)尿中放射性回收率）。給藥1～1.5小時非布佐司他可達到最大血漿濃度。多次口服40和80mg的日劑量后，Cmax約分別為1.6±0.6μg/ml（N=30）和2.6±1.7μg/ml（N=227）。非布佐司他片劑的絕對生物利用度尚未研究。 伴隨高脂肪飲食多次口服80mg的日劑量后，Cmax下降49％，AUC下降18％。然而沒有檢測到臨床血清尿酸濃度百分率的明顯改變（飲食85％，空腹51％）。因此，本品服用時可不考慮食物影響。 80mg單劑量非布佐司他與抗酸劑包括氫氧化鎂和氫氧化鋁聯(lián)用，結果表明非布佐司他吸收延遲（約1小時），并導致Cmax降低31％，AUC∞降低15％。由于AUC與藥物效應相關，因此AUC的變化認為無臨床顯著性。因此，本品服用時可不考慮抗酸劑影響。 分布 非布佐司他的平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss/F）約為50L。非布佐司他的血漿蛋白結合率約為99.2％（主要與白蛋白），并且在40和80mg劑量達到的濃度范圍內保持不變。 代謝 非布佐司他可通過與二磷酸尿苷葡萄糖苷酸轉移酶（UDPGT）系統(tǒng)（包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7）結合及經細胞色素P450（CYP）系統(tǒng)（包括CYP1A2、2C8、2C9及非-P450酶）氧化而廣泛代謝。非布佐司他代謝過程中的各種酶的相互影響尚不明確。異丁基側鏈氧化形成4個藥理活性羥基代謝產物，均出現(xiàn)在人體血漿中，但濃度范圍遠低于非布佐司他。 尿及糞便中，本品代謝產物?；咸擒账幔▌┝康?5％），氧化代謝產物67M-1（劑量的10％）、67M-2（劑量的11％）、67M-1的次級代謝產物67M-4（劑量的14％）為非布佐司他體內主要代謝產物。 清除 非布佐司他由肝臟和腎清除。口服80mgC標記的非布佐司他后，49％的劑量在尿中出現(xiàn)，其中非布佐司他原形為3％，有效成分的?；咸擒账釣?0％，已知的氧化代謝產物及其軛合物為13％，其他未知代謝產物為3％。除了經尿排泄外，約45％的劑量出現(xiàn)在糞便中，其中非布佐司他原形為12％，有效成分的?；咸擒账釣?％，已知的氧化代謝產物及其軛合物為25％，其他未知代謝產物為7％。 非布佐司他的表觀平均終末消除半衰期（t1/2）約為5-8小時。

1.兒童用藥 尚無1 8歲以下患者應用本品的藥代動力學研究。 2.老年患者用藥 對老年患者（≥65歲）多劑量口服給藥本品后，非布佐司他及其代謝產物的Cmax和AUC與年輕患者（18-40歲）相似。另外，老年受試者與年輕受試者的血清尿酸濃度降低的百分比也相似。老年患者使用本品無需劑量調整。 3.腎功能不全 輕（Clcr 50-80 mL/min）、中度（Clcr 30-49 mL/min）或重度（Clcr10-29 mL/min）腎功能不全患者口服80mg多劑量后，非布佐司他的Cmax不變，與正常（Clcr 高于80 mL/ min）腎功能受試者相當。腎功能不全患者與正常腎功能患者相比，AUC及半衰期增加，腎功能不全三組相似。腎功能不全患者的本品平均AUC值比腎功能正常受試者高達1.8倍多?；钚源x產物的Cmax和AUC分別增加到2和4倍。然而，腎功能不全患者與腎功能正常患者相比，血清尿酸濃度減少百分比相當（腎功能正常組58％，嚴重腎功能不全組55％）。 輕中度腎功能不全患者無需劑量調整。推薦本品的起始劑量為40mg，每日一次。40mg用藥兩周后sUA值仍高于6mg/dLd 的患者，推薦用藥劑量80mg。對嚴重腎功能不全患者應用本品尚無充分研究數(shù)據(jù)，此類患者服用本品應謹慎。 本品對接受透析的晚期腎功能損傷嚴重患者尚無相關研究。 4.肝損傷 輕（肝硬化分級A）、中度（肝硬化分級B）肝損傷患者口服80mg多劑量后，與正常肝功能受試者相比，Cmax和AUC24（總的和非結合的）均增加20-30％。而不同組間血清尿酸濃度降低的百分比相當（健康受試者62％，輕度肝功能損傷組49％，中度肝功能損傷組48％）。尚未進行在重度（肝硬化分級C）肝損傷患者中的研究，此類患者應用本品應謹慎。 5.性別 口服多劑量本品后，女性的Cmax和AUC24比男性約分別高30％和14％。然而，經體重校正后的Cmax和AUC在兩性之間類似。另外兩性間血清尿酸濃度降低的百分比類似。不需要根據(jù)性別調整劑量。 6.種族 本品對不同種族的藥代動力學研究尚無研究。