捷佰立（注射用培美曲塞二鈉） 0.2g

培美曲塞應該在有抗腫瘤化療應用經(jīng)驗的合格醫(yī)師的指導下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進行。 惡性胸膜間皮瘤： 培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應在培美曲塞給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。 預服藥物： 皮質(zhì)類固醇－未預服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。 預服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應的發(fā)生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3天。 維生素補充－為了減少毒性反應，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑。 服用時間： 第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。 患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行。 葉酸給藥劑量：350～1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。

警告： 腎功能下降的患者： 培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率<45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率<45ml/min的患者，不應給予培美曲塞治療。。 骨髓抑制： 培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、血小板減少和貧血。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調(diào)整。 葉酸及維生素B12的補充治療： 接受培美曲塞治療同時應接受葉酸和維生素B12的補充治療，可以預防或減少治療相關(guān)的血液學或胃腸道不良反應。 臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補充治療的患者，接受培美曲塞治療時總的不良反應發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學毒性及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細胞減少性感染。 一般注意事項： 培美曲塞應在有抗腫瘤藥物應用經(jīng)驗的合格醫(yī)師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)進行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。 臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發(fā)生率及嚴重程度。。 培美曲塞是否導致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進行體腔積液引流。 實驗室檢查： 所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目?；颊咝柙谥行粤＜毎?500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。 肝功能不全的患者： 膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。 腎功能不全的患者： 培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定。

化療藥物-順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。 維生素－同時給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動力學。 細胞色素P450酶對藥物代謝－體外肝微粒體蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導致通過CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），培美曲塞對任何酶均無明顯誘導作用。 阿司匹林－給予低到中等劑量（每6小時325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。 布洛芬－腎功能正?；颊?，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20％(AUC增加約20％)。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。 培美曲塞主要通過腎小球濾過和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲培美曲塞的清除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物（如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。 對于腎臟功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時用藥（400mg，4次/日），但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，培美曲塞與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用培美曲塞治療前2天、用藥當天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。 長半衰期的非甾體類抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應用培美曲塞治療前5天、用藥當天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

1、藥理： 培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。 體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。 培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。 多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。 培美曲塞全身給藥后（AUC38.3～316.8μg·hr/ml），中性粒細胞下降至最低點的時間約為8～9.6天，經(jīng)過最低點后，中性粒細胞計數(shù)恢復至基線水平的時間為4.2～7.5天。 2、毒理： 遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（Ames測定，CHO細胞測定）均未顯示致突變作用。 生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量（相當于人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導致生育力下降、精液過少和睪丸萎縮。 致癌作用：未進行培美曲塞致癌作用的研究。