朗沐（康柏西普眼用注射液） (10mg/ml)0.2ml*1支

本品應(yīng)在有資質(zhì)的醫(yī)院和眼科醫(yī)師中使用醫(yī)院應(yīng)具備該疾病診斷和治療所需的相關(guān)儀器設(shè)備和條件,由具備確診新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管(pmc 引起的視力損傷,和繼發(fā)于糖尿病黃斑水腫(DME 引起的視力損傷的能力,并具有豐富的玻璃體腔內(nèi)注射經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生進(jìn)行診斷和治療操作。
1) 一般給藥信息
本品僅用于經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射給藥。
2）新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)
推薦給藥方案為:推薦劑量為每次 0.5 mg(相當(dāng)于 0.05 mL 的注射量),初始 3 個(gè)月,每個(gè)月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次,之后每 3 個(gè)月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次。
或者,在初始 3 個(gè)月連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次,之后按需給藥。這種方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評(píng)估是否因活動(dòng)性病變而需要再次給藥治療。初始連續(xù)給藥 3 次后,按需給藥與每 3 個(gè)月給藥 1 次相比,需要更多的隨訪和檢查,但患者可能在更合理的給藥次數(shù)情況下獲得更佳的治療效果。
治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況,如果出現(xiàn)顯著的視力下降,患者應(yīng)根據(jù)眼科醫(yī)師的評(píng)估進(jìn)一步接受本品注射治療。兩次注射之間的間隔時(shí)間不得小于 1 個(gè)月。
3) 繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管(pmCNV)引起的視力損傷
推薦的給藥方案為:推薦劑量為每次 0.5 mg 相當(dāng)于 0.05 mL 的注射量),初始 3 個(gè)月,連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次,之后按需給藥。 按需給藥方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評(píng)估是否因活動(dòng)性病變而需要再次給藥治療治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力變化情況,兩次注射之間的間隔時(shí)間不得小于 1 個(gè)月。
4) 繼發(fā)于糖尿病黃斑水腫(DME)引起的視力損傷
推薦的給藥方案為:推薦劑量為每次 0.5 mg(相當(dāng)于 0.05 mL 的注射量),初始 3 個(gè)月,連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥 1 次,之后按需給藥。
按需給藥方案需要患者每月隨訪,由眼科醫(yī)師根據(jù)患者的視力和影像學(xué)結(jié)果,評(píng)估是否需要再次給藥治療。治療期間應(yīng)關(guān)注患者視力和影像學(xué)結(jié)果變化情況,兩次注射之間的間隔時(shí)間不得小于 1 個(gè)月。
給藥方法:
1.術(shù)前準(zhǔn)備
在玻璃體腔內(nèi)注射給藥前,應(yīng)對(duì)患者的既往病史進(jìn)行全面的評(píng)估,以評(píng)估其發(fā)生高敏反應(yīng)的可能性(見(jiàn)禁忌與注意事項(xiàng))。
本品必須在無(wú)菌條件下進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射,其中包括采用外科手術(shù)的手部消毒、無(wú)菌口罩、無(wú)菌手套、無(wú)菌手術(shù)單和無(wú)菌開(kāi)瞼器或類(lèi)似器具)。注射前必須給予患者適當(dāng)?shù)穆樽韯┖脱劬植坑脧V譜抗生素注射前消毒眼周皮膚、眼瞼和眼球表面。 2.藥品準(zhǔn)備
本品為一次性無(wú)菌中性硼硅玻璃管制注射劑瓶(西林瓶)包裝。 應(yīng)在給藥前進(jìn)行康柏西普眼用注射液外觀檢查,如發(fā)現(xiàn)藥物有微粒、渾濁、變色,則不能使用。
玻璃體腔內(nèi)注射操作應(yīng)采用 30 G 一次性無(wú)菌注射針頭請(qǐng)嚴(yán)格按照使用說(shuō)明進(jìn)行本品配置操作(見(jiàn)使用和操作以及丟棄說(shuō)明)。
3.注射操作
1)囑患者朝遠(yuǎn)離注射部位的方向注視;
2)距角鞏膜緣 3.5~4.0 mm 的范圍進(jìn)針,應(yīng)傾斜緩慢刺入鞏膜,針尖朝向眼球中心(避免傷及晶狀體);
3 小心緩慢推完藥液;
4)拔出針頭,使用棉簽壓迫穿刺孔防止藥液反流。
每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的單次治療。盡量避免同一患者雙眼同時(shí)治療,如果必須進(jìn)行,應(yīng)當(dāng)重新消毒,更換藥物和注射器具。
4.注射后
注射結(jié)束時(shí)結(jié)膜囊內(nèi)可滴入抗生素。注射后一周內(nèi)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè);叮囑患者出現(xiàn)眼部疼痛或不適、眼紅加重、畏光或視力下降等癥狀時(shí),及時(shí)向醫(yī)師報(bào)告。(見(jiàn)禁忌與注意事項(xiàng))。
特殊人群用藥
腎損害
尚無(wú)相關(guān)研究。因?yàn)槿肀┞犊珊雎圆挥?jì),無(wú)須采取特別措施。
肝損害
尚無(wú)相關(guān)研究。由于全身暴露可忽略不計(jì),無(wú)須采取特別措施。
兒童與青少年(18 歲以下）
尚無(wú)相關(guān)的安全與有效性數(shù)據(jù)。
老年患者
無(wú)需調(diào)整劑量。

玻璃體腔內(nèi)注射, 包括本品注射, 與眼內(nèi)炎、眼內(nèi)感染、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂和醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障有關(guān)(參見(jiàn)不良反應(yīng))。本品注射時(shí)必須采用合格的無(wú)菌注射技術(shù)。此外, 注射后一周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的情況，以便早期發(fā)現(xiàn)感染并治療。眼科醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)任何提示有眼內(nèi)炎的癥狀或任何上述提到的事件時(shí)，馬上報(bào)告給醫(yī)師。
本品注射后 60 分鐘(根據(jù)本品臨床研究情況描述)內(nèi)可觀察到眼內(nèi)壓升高(參見(jiàn)不良反應(yīng))。所以須同時(shí)對(duì)眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭的血流灌注進(jìn)行監(jiān)測(cè)和適當(dāng)治療。雖然在康柏西普的臨床試驗(yàn)階段尚未觀測(cè)到動(dòng)脈血栓栓塞事件，同類(lèi)型藥物國(guó)外大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示，接受玻璃體腔內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑的治療組和假注射對(duì)照組，動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率是相近的，但是使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑后，存在潛在的動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。
有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，長(zhǎng)期高頻率的使用抗 VEGF 藥物，有少數(shù)患者有可能出現(xiàn)地圖樣萎縮，提示長(zhǎng)期過(guò)度使用本品也有出現(xiàn)地圖樣萎縮的可能。因此主治醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)對(duì)這些患者使用本品治療是否合適，以及治療益處是否超過(guò)了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現(xiàn)免疫反應(yīng)的可能。
尚未開(kāi)展雙眼同時(shí)使用本品治療的安全性和有效性研究。如果雙眼同時(shí)接受治療，可能會(huì)使全身暴露量升高，從而導(dǎo)致全身不良事件的風(fēng)險(xiǎn)升高。本品不得與其他抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物同時(shí)使用(全身或局部使用)。
出現(xiàn)下述情況，應(yīng)暫停給藥，且不得在下次計(jì)劃給藥時(shí)間之前恢復(fù)給藥：
●與上次的視力檢查相比，最佳矯正視力(BCVA)的下降 ≥ 30 字母；
●眼內(nèi)壓 ≥ 30 mmHg；
●視網(wǎng)膜撕裂；
●涉及中心凹中央的視網(wǎng)膜下出血，或出血面積占病灶面積的 50％ 或更多；
●在給藥前后的 28 天已接受或計(jì)劃接受眼內(nèi)手術(shù)。
接受抗 VEGF 治療濕性 AMD 之后，視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風(fēng)險(xiǎn)因素包括大面積的和/或高度隆起的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。在具有這些視網(wǎng)膜色素上皮撕裂風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中開(kāi)始本品治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
孔源性視網(wǎng)膜脫離，3 期/4 期黃斑裂孔患者應(yīng)中斷治療。
本品治療可引起短暫的視覺(jué)障礙，這可能影響駕駛或機(jī)械操作的能力(參見(jiàn)不良反應(yīng))。出現(xiàn)這些癥狀的患者在這些暫時(shí)性的視覺(jué)障礙副作用消退前不能駕駛或進(jìn)行機(jī)械操作。

妊娠
目前尚無(wú)本品在妊娠婦女中使用的數(shù)據(jù)。未進(jìn)行本品的動(dòng)物生殖研究。同樣尚不清楚妊娠婦女使用本品是否會(huì)對(duì)胎兒造成傷害，或者會(huì)影響生育能力。本品不得用于妊娠婦女，除非預(yù)期利益超過(guò)其對(duì)于胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮使用。
有生育力的婦女
有生育能力的婦女應(yīng)在治療期間采取有效的避孕措施。
哺乳
不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作為預(yù)防性措施，建議患者在本品治療期間不要哺乳。

本品的安全有效性數(shù)據(jù)主要來(lái)自于以下 3 項(xiàng)在新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）患者中和 1 項(xiàng)在繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷的患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。
1. 新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）
在 4 項(xiàng)新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）臨床試驗(yàn)（HOPE、BRIDGE、AURORA 和 PHOENIX）中，共 292 例患者接受康柏西普眼用注射液治療。其中 3 個(gè)主要臨床試驗(yàn)結(jié)果如下：
PHOENIX 試驗(yàn)
PHOENIX 試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、假注射對(duì)照的 III 期臨床試驗(yàn)。篩選合格的受試者按 2:1 的比例隨機(jī)分配至 0.5 mg 治療組和假注射組，核心期分別每月接受 1 次玻璃體腔內(nèi)注射藥物或假注射，連續(xù) 3 次。在隨后的延長(zhǎng)治療期，治療組接受每 3 個(gè)月一次的玻璃體腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，假注射組從第 3 個(gè)月末開(kāi)始連續(xù) 3 個(gè)月每月接受一次玻璃體腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，隨后每三個(gè)月給藥一次。
3 個(gè)月核心期治療結(jié)束時(shí)，治療組最佳矯正視力（BCVA）較基線提高 9.2±9.22 個(gè)字母，改善顯著（P<0.001）；假注射組 BCVA 較基線提高 2.0±12.67 個(gè)字母(P = 0.301)。經(jīng)協(xié)方差分析（ANCOVA），兩組組間差異顯著。
其他影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度較基線下降 79.2±136.03 μm，假注射組中心視網(wǎng)膜厚度較基線沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。同時(shí)，治療組的中心點(diǎn)視網(wǎng)膜厚度、總黃斑體積、病損總面積和滲漏面積等指標(biāo)較基線改變情況與對(duì)照組相比，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在完成 12 個(gè)月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時(shí)的視力水平，最佳矯正視力（BCVA）提高 10.0±13.96 個(gè)字母，與基線相比改善顯著（P<0.001），同時(shí)各影像學(xué)指標(biāo)的改善也得到維持；假注射組（從第 3 個(gè)月末開(kāi)始連續(xù) 3 個(gè)月每月接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液玻璃體腔注射，之后每 3 個(gè)月 1 次）BCVA 較核心期結(jié)束（第 3 個(gè)月）時(shí)提高 6.8±10.08 個(gè)字母（P<0.001），中心視網(wǎng)膜厚度較核心期結(jié)束下降 96.6 ± 161.42 μm（P<0.001），與治療前（無(wú)論是基線還是核心期結(jié)束時(shí)）相比均有顯著改善。
圖片描述
AURORA 試驗(yàn)
一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、不同劑量和不同頻度給藥的平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，受試者按 1:1 隨機(jī)進(jìn)入 0.5 mg 和 2.0 mg 兩組，目標(biāo)眼玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液，核心期給藥 1 次/月，共 3 次。在延長(zhǎng)治療期，0.5 mg 和 2.0 mg 兩組受試者又分別按 1:1 隨機(jī)分配至每月 1 次（q1m）和按需給藥（PRN）組，共 0.5 mg q1m、0.5 mg PRN、2.0 mg q1m 和 2.0 mg PRN 4 組。q1m 組每個(gè)月給藥 1 次，PRN 組研究者根據(jù)每月訪視后的評(píng)估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥，在第 12 個(gè)月末完成后進(jìn)行最后評(píng)估。
治療 3 個(gè)月后，0.5 mg 和 2.0 mg 組 BCVA 提高了 8.97±13.08 和 10.43±10.65 個(gè)字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少了 83.69±139.43 μm 和 138.6±139.05 μm，改變具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12 個(gè)月后，0.5 mg PRN、0.5 mg q1m、2.0 mg PRN 和 2.0 mg q1m 受試者 BCVA 分別改善了 14.31±17.07、9.31±10.98、12.42±16.39、15.43±14.70 個(gè)字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別降低了 119.8±175.50 μm，129.7±170.80 μm，152.1±142.73 μm 和 170.8±160.43 μm，與基線相比均有改善。
HOPE 試驗(yàn)
一項(xiàng)多中心、開(kāi)放式、隨機(jī)、不同給藥劑量的臨床試驗(yàn)，受試者隨機(jī)入組后進(jìn)入核心治療階段，目標(biāo)眼玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液 0.5 mg 或 2.0 mg，每 4 周 1 次，連續(xù) 3 次治療后，研究者根據(jù)每次評(píng)估結(jié)果決定是否需要重復(fù)給藥。治療 52 周后，0.5 mg 和 2.0 mg 組最佳矯正視力（BCVA）平均提高 15.11±17.10 和 16.44±17.42 個(gè)字母，中心視網(wǎng)膜厚度分別減少 214.61±179.86 μm 和 203.94±190.95 μm，與基線相比，改變均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2. 繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷
SHINY 試驗(yàn)
一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、假注射對(duì)照的 III 期臨床試驗(yàn)中，篩選合格的受試者按 3:1 的比例隨機(jī)分配到 0.5 mg 治療組和對(duì)照組，在前 3 個(gè)月每月分別接受 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下來(lái)的 6 個(gè)月治療組會(huì)根據(jù)研究者每月評(píng)估按需給藥，對(duì)照組先接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射，再根據(jù)研究者每月評(píng)估按需給藥；在 3 個(gè)月末（核心治療期）和 9 個(gè)月末（延長(zhǎng)治療期）時(shí)分別進(jìn)行治療評(píng)估。
本試驗(yàn)實(shí)際入組受試者 177 人，共有 174 名受試者接受治療，經(jīng)過(guò)核心期 3 個(gè)月治療，治療組最佳矯正視力（BCVA）平均提高了 12.0±10.16 個(gè)字母（P<0.001），對(duì)照組 BCVA 平均提高了 0.56±8.16 個(gè)字母（P = 0.6561），治療組 BCVA 改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。
在影像學(xué)指標(biāo)中，治療組中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）、脈絡(luò)膜新生血管（CNV）厚度和 CNV 面積分別下降了 61.97±74.79μm 、57.92±86.29μm 和 0.51±0.92 mm2，改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。
在完成 9 個(gè)月的治療后，治療組維持了核心期治療結(jié)束時(shí)的視力水平，最佳矯正視力（BCVA）較治療前提高 13.28±10.58 個(gè)字母，改善效果顯著（P<0.001），同時(shí)各影像學(xué)指標(biāo)能夠在核心期改善的基礎(chǔ)上維持穩(wěn)定或進(jìn)一步獲益。對(duì)照組（第 4 個(gè)月接受 1 次康柏西普眼用注射液治療，之后按需治療）BCVA 較基線提高 11.26±9.5 個(gè)字母（P<0.001），與治療前（無(wú)論是基線還是核心期結(jié)束時(shí)）相比有顯著改善，各影像學(xué)指標(biāo)也獲得顯著改善，CRT 較基線下降 55.88 μm，CNV 厚度下降 43.05 μm，CNV 面積下降 0.26 mm2。
圖片描述

毒理研究
重/復(fù)給藥毒性試驗(yàn):猴玻璃體腔內(nèi)注射給予 0.mg/眼的康柏西普眼用注射液,每 2 周給藥`一次,連續(xù)給藥 10 周,結(jié)果未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。
生殖毒性
SD 大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn):大鼠靜脈注射康柏西普眼用注射液 0.08、0.6、5 mg/kg,每 2 天 1 次,雄鼠各劑量組未見(jiàn)明顯異常改變。雌鼠 5 mg/kg 組出現(xiàn)生育力及胚胎發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為胎盤(pán)重量降低,黃體形成和功能異常,黃體/濾泡囊腫,受孕率及妊娠率降低,活胎數(shù)降低,著床前/后^丟失率及總丟失率升高。對(duì)雌鼠生育力及胚胎發(fā)育的未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為 0.6 mg/kg。
SD 大鼠胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn):雌性大鼠在妊娠第 6-16 天靜脈注射康柏西普眼用注射液 0.08、0.6、5 mg/kg,每 2 天 1,各劑量組未觀察到母體毒性。0.6、5 mg/kg 組可見(jiàn)胎仔發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為死胎孕鼠百分率升高,5 mg/kg 組可見(jiàn)胎鼠肋骨曲折發(fā)生率升高。對(duì)胎仔的 NOAEL 為 0.08mgkg。
新西蘭兔胚胎和胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn):雌性兔在妊娠第 6-18 天靜脈注射康柏西普眼用注射液 0.024、0.12、0.6、3 mg/kg,每 3 天 1 次,各劑量組未觀察到母體毒性。3 mg/kg 組可見(jiàn)胚胎發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為活胎數(shù)降低,早期吸收胎、吸收胎總數(shù)、著床后丟失率、有吸收胎孕兔百分率較對(duì)照組升高,有少量胎兔出現(xiàn)骨骼發(fā)育遲緩。各劑量組均未見(jiàn)致畸性。對(duì)胚胎形成及胎仔致畸性影響的 NOAEL 為 0.6 mg/kg。
尚無(wú)康柏西普非臨床遺傳毒性和致癌性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

康柏西普/眼用注射液通過(guò)玻璃體腔內(nèi)注射主要在局部發(fā)揮作用。玻璃體腔內(nèi)的康柏西`普劑量很低，而且作為 142kD 的生物大分子，很難透過(guò)正常的血眼屏障，因此在絕大多數(shù)患者的大多數(shù)采血點(diǎn)，均無(wú)法檢出藥物。
在單次給藥Ⅰ期試驗(yàn)中，0.5 mg、1.0 mg 和 2.0 mg 劑量組 Tmax分別為 19.0±15.4 h、68.0±62.9 h、75.5±59.8 h，Cmax分別為 5.9±7.2 ng/mL、10.3±8.1 ng/mL、13.9±11.1 ng/mL，T1/2分別為 109.7±85.0 h、101.3±81.8 h 和 118.2±129.0 h，AUC(0-∞)分別為 583.8±129.0 ng/mL·h、1804.5±577.4 ng/mL·h 和 2522.6±1235.3 ng/mL·h。
在多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，0.5 mg 和 2.0 mg 組受試者單次和多次玻璃體腔內(nèi)給藥后，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)基本無(wú)差異。