健甘靈（拉米夫定片） 0.1g*14片

由于本品的藥物代謝和血漿蛋白結(jié)合率低，并主要以藥物原型經(jīng)腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發(fā)生率很低。拉米夫定主要是以活性有機陽離子的形式清除。在與具有相同排泄機制的藥物同時使用時，特別是當該藥物的主要清除途徑是通過有機陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的主動腎臟分泌時(如三甲氧芐氨嘧啶)，應(yīng)考慮其相互作用。其他以這種機制清除的部分藥物(如雷尼替丁，西咪替丁)，經(jīng)研究表明與拉米夫定無相互作用。主要以活性有機陰離子形式或經(jīng)腎小球濾過排出的藥物與拉米夫定不會發(fā)生具有顯著臨床意義的相互作用。拉米夫定與三甲氧芐氨嘧啶(160mg)/磺胺甲惡唑(800mg)同時服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40％。但拉米夫定并不影響三甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑的藥代動力學特性。所以除非患者有腎功能損傷，否則無須調(diào)整拉米夫定的用藥劑量。當拉米夫定與齊多夫定同時服用時，可觀察到齊多夫定的Cmax有適度的增加，約28％，但系統(tǒng)生物利用度（藥時曲線下面積AUC）無顯著變化。齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動力學特性（參見藥代動力學）。同時使用拉米夫定與(-干擾素，二者之間無藥代動力學的相互作用。

1.藥理作用：拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內(nèi)磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，并以環(huán)腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物(、(和(-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時。拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現(xiàn)出對乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和14天內(nèi)分別出現(xiàn)乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。長期使用拉米夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應(yīng)區(qū)YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關(guān)。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的復制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關(guān)。 2.毒理研究 (1)遺傳毒性：拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉(zhuǎn)化實驗中未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量下的60-70倍)，未見明顯的遺傳毒性。 (2)生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長、發(fā)育未受明顯影響。大鼠和家兔分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)，均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達到相當于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對妊娠大鼠和家兔的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內(nèi)。尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。 (3)致癌性：大鼠和小鼠的長期致癌試驗結(jié)果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)時，未表現(xiàn)出明顯的致癌性。

1.吸收：拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80～85％。口服給藥后，最大血藥濃度(Cmax)的平均達峰時間(Tmax)約為1小時。以每日一次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度Cmax為1.1～1.5(g/ml(4.8-6.5(mol/L)左右，谷值血藥濃度為0.015～0.020(g/ml(0.065-0.087(mol/L)。拉米夫定與食物同時服用可延遲Tmax并降低Cmax(最大至47％)，但不會改變其生物利用度(按藥時曲線下面積計算)，因此，飯前和飯后服用本品均可。 2.分布：靜脈給藥研究結(jié)果表明,拉米夫定平均分布容積為1.3L/kg，在治療劑量范圍內(nèi)藥代動力學呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結(jié)合率較低(<36％)。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2～4小時后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。 3.代謝：代謝是拉米夫定清除的一個次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉(zhuǎn)硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低(5～10％)，且血漿蛋白結(jié)合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。 4.排泄：拉米夫定主要以原形經(jīng)腎小球過濾和分泌(有機陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng))，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70％，平均系統(tǒng)清除率為0.3L/h/kg,清除半衰期為5～7小時。 5.特殊人群：對腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對肌酐清除率<50ml/分的患者應(yīng)降低用藥劑量(參見用法用量)。肝功能損傷對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有腎功能損害，否則單純肝功能損害對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。老年人機體正常老化伴有腎臟功能減退者在臨床上對拉米夫定的藥代動力學特性無顯著影響，只有在肌酐清除率<50ml/min時才會有所影響(參見用法用量)。