注射用地西他濱 50mg*1支

首次給藥周期：推薦劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時以上，每8小時1次，連續(xù)3天?；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。每6周重復(fù)一個周期。推薦至少重復(fù)4個周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個周期以上。如果患者能繼續(xù)獲益可以持續(xù)用藥。 依據(jù)血液學(xué)實驗室檢查值進行的劑量調(diào)整或延遲給藥：如果經(jīng)過前一個周期的治療，血液學(xué)恢復(fù)（ANC≥1000/uL，血小板≥50000/uL）需要超過6周，則下一周期的治療應(yīng)延遲，且劑量應(yīng)按以下原則進行暫時性的調(diào)整： 恢復(fù)時間超過6周，但少于8周-達珂給藥應(yīng)延遲2周，且重新開始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時1次，（33mg/m2/天，99mg/m2/周期）； 恢復(fù)時間超過8周，但少于10周-患者應(yīng)進行疾病進展的評估（通過骨髓穿刺評估），如未出現(xiàn)進展，達珂給藥應(yīng)延遲2周以上，重新開始時劑量減少到11mg/m2，每8小時1次（33mg/m2/天，99mg/m2/周期），然后在接下來的周期中，根據(jù)臨床情況維持或增加劑量。 如果出現(xiàn)以下任一非血液學(xué)毒性，暫停達珂治療直至毒性恢復(fù)：血清肌酐≥2mg/dL；SGPT、總膽紅素≥2倍ULN；活動性或未控制的感染。

孕婦：孕婦注射用達珂有可能對胎兒有潛在危害。在小鼠中觀察研究了地西他濱的發(fā)育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，單劑量腹腔注射0，0.9和3.0mg/m2，分別大約是臨床推薦劑量的2％和7％。未觀察到母體毒性，但在3mg/m2劑量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個劑量水平都出現(xiàn)了胎兒體重下降。3mg/m2劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等（兩個劑量水平）。在大鼠妊娠第9-12天給予單劑量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2（分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13％），結(jié)果未觀察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱后任一劑量組都未觀察到活胎。在妊娠第10天給予3.6mg/m2以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發(fā)生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2劑量水平出現(xiàn)眼球突出，露腦，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發(fā)生率升高。在6.0mg/m2劑量觀察到前后肢的長骨縮短和骨化作用減少。在妊娠婦女中尚未進行充分的，有良好對照的達珂臨床研究。有生育能力的婦女在達珂治療期間應(yīng)當(dāng)采取避孕措施。如果在妊娠期接受達珂治療或在用藥期間懷孕，應(yīng)當(dāng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害。 哺乳期婦女：尚不清楚地西他濱及其代謝物是否分泌到乳汁中。由于許多藥物都能在乳汁中分泌，而且考慮到地西他濱可能對哺乳期嬰兒帶來嚴(yán)重副作用，因此應(yīng)權(quán)衡藥物對母親的重要性來決定是否停止用藥。

以下安全性數(shù)據(jù)主要來自國外臨床研究。因為非白種人的數(shù)量不足，所以尚無法評價種族差異。最常見的不良反應(yīng)：中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，虛弱，發(fā)熱，惡心，咳嗽，淤點，便秘，腹瀉，高血糖。 III期臨床試驗（D-0007）中，達珂治療組最常見的（≥1％）需要臨床干預(yù)的不良反應(yīng)：停藥-血小板減少，中性粒細胞減少，肺炎，鳥型分枝桿菌復(fù)合感染，心臟-呼吸驟停，血膽紅素升高，顱內(nèi)出血，肝功能異常。延遲用藥-中性粒細胞減少，肺水腫，房顫，中樞系統(tǒng)感染，發(fā)熱性中性粒細胞減少。劑量減少-中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，嗜睡，水腫，心動過速，抑郁，咽炎。 不良反應(yīng)信息討論：達珂進行了2項單臂的II期研究（N=66和N=98）和1項以支持治療為對照的Ⅲ期研究（N=83例接受了達珂治療）。以下描述了在III期試驗中，83例接受達珂治療的MDS患者的不良反應(yīng)情況。該研究中，達珂給藥方案為15mg/m2靜脈輸注，每8小時1次，連續(xù)3天，每6周為一周期。接受中位治療周期數(shù)為3（0-9）。 下表列出了達珂治療組發(fā)生率≥5％且高于支持治療組的所有不良事件(不論是否有因果關(guān)系)。III期MDS臨床試驗中，達珂治療組發(fā)生率≥5％且高于支持治療組的不良事件達珂組N=83例；支持治療組N=81例。 血液和淋巴系統(tǒng)疾?。?中性粒細胞減少：達珂組75例（90％）；支持治療組58例（72％）；血小板減少：達珂組74例（89％）；支持治療組64例（79％）；貧血：達珂組68例（82％）；支持治療組60例（74％）；發(fā)熱性中性粒細胞減少：達珂組24例（29％）；支持治療組5例（6％）；白細胞減少（無特殊說明）：達珂組23例（28％）；支持治療組11例（14％）；淋巴結(jié)?。哼_珂組10例（12％）；支持治療組6例（7％）；血小板增多：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。 心臟疾?。悍嗡[（無特殊說明）：達珂組5例（6％）；支持治療組0例（0％）。 眼睛疾?。阂暳δ：哼_珂組5例（6％）；支持治療組0例（0％）。 胃腸道疾?。?惡心：達珂組35例（42％）；支持治療組13例（16％）；便秘：達珂組29例（35％）；支持治療組11例（14％）；腹瀉（無特殊說明）：達珂組28例（34％）；支持治療組13例（16％）；嘔吐（無特殊說明）：達珂組21例（25％）；支持治療組7例（9％）；腹痛（無特殊說明）：達珂組12例（14％）；支持治療組5例（6％）；口腔粘膜淤點：達珂組11例（13％）；支持治療組4例（5％）；口腔炎：達珂組10例（12％）；支持治療組5例（6％）；消化不良：達珂組10例（12％）；支持治療組1例（1％）；腹水：達珂組8例（10％）；支持治療組2例（2％）；牙齦出血水：達珂組7例（8％）；支持治療組5例（6％）；痔瘡：達珂組7例（8％）；支持治療組3例（4％）；稀便：達珂組6例（7％）；支持治療組3例（4％）；舌潰瘍：達珂組6例（7％）；支持治療組2例（2％）；吞咽困難：達珂組5例（6％）；支持治療組2例（2％）；口腔軟組織疾?。o特殊說明）：達珂組5例（6％）；支持治療組1例（1％）；唇部潰瘍：達珂組4例（5％）；支持治療組3例（4％）；腹脹：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；上腹疼痛：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；胃食管返流性疾?。哼_珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）；舌痛：達珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）。 全身性給藥部位異常： 發(fā)熱：達珂組44例（53％）；支持治療組23例（28％）；外周水腫：達珂組21例（25％）；支持治療組13例（16％）；僵直：達珂組18例（22％）；支持治療組14例（17％）；水腫（無特殊說明）：達珂組15例（18％）；支持治療組5例（6％）；疼痛（無特殊說明）：達珂組11例（13％）；支持治療組5例（6％）；嗜睡：達珂組10例（12％）；支持治療組3例（4％）；敏感（無特殊說明）：達珂組9例（11％）；支持治療組0例（0％）；跌倒：達珂組7例（8％）；支持治療組3例（4％）；胸部不適：達珂組6例（7％）；支持治療組3例（4％）；間歇性發(fā)熱：達珂組5例（6％）；支持治療組3例（4％）；不適：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；捻發(fā)音（無特殊說明）：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；導(dǎo)管部位紅斑：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；導(dǎo)管部位疼痛：達珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）；導(dǎo)管部位腫脹：達珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）。 肝膽疾?。焊吣懠t素血癥：達珂組12例（14％）；支持治療組4例（5％）。 感染和傳染性疾?。?肺炎（無特殊說明）：達珂組18例（22％）；支持治療組11例（14％）；蜂窩織炎：達珂組10例（12％）；支持治療組6例（7％）；念珠菌感染：達珂組8例（10％）；支持治療組1例（1％）；導(dǎo)管相關(guān)感染：達珂組7例（8％）；支持治療組0例（0％）；泌尿道感染：達珂組6例（7％）；支持治療組1例（1％）；葡萄球菌感染：達珂組6例（7％）；支持治療組0例（0％）；口腔念珠菌?。哼_珂組5例（6％）；支持治療組2例（2％）；鼻竇炎（無特殊說明）：達珂組4例（5％）；支持治療組2例（2％）；菌血癥：達珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）。外傷，中毒和與操作程序有關(guān)的并發(fā)癥輸血反應(yīng)：達珂組6例（7％）；支持治療組3例（4％）。擦破傷（無特殊說明）：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。 檢查異常： 心臟雜音（無特殊說明）：達珂組13例（16％）；支持治療組9例（11％）；血堿性磷酸酯酶升高（無特殊說明）：達珂組9例（11％）；支持治療組7例（9％）； AST升高：達珂組8例（10％）；支持治療組7例（9％）；血尿素升高：達珂組8例（10％）；支持治療組1例（1％）；血乳酸脫氫酶升高：達珂組7例（8％）；支持治療組5例（6％）；血白蛋白降低：達珂組6例（7％）；支持治療組0例（0％）；血碳酸氫鹽升高：達珂組5例（6％）；支持治療組1例（1％）；血氯化物降低：達珂組5例（6％）；支持治療組1例（1％）；總蛋白降低：達珂組4例（5％）；支持治療組3例（4％）；碳酸氫鹽降低：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；血膽紅素降低：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。 代謝和營養(yǎng)異常： 高血糖癥（無特殊說明）：達珂組27例（33％）；支持治療組16例（20％）；低蛋白血癥：達珂組20例（24％）；支持治療組14例（17％）；低鎂血癥：達珂組20例（24％）；支持治療組6例（7％）；低血鉀：達珂組18例（22％）；支持治療組10例（12％）；低血鈉：達珂組16例（19％）；支持治療組13例（16％）；食欲降低（無特殊說明）：達珂組13例（16％）；支持治療組12例（15％）；厭食癥：達珂組13例（16％）；支持治療組8例（10％）；高血鉀：達珂組11例（13％）；支持治療組3例（4％）；脫水：達珂組5例（6％）；支持治療組4例（5％）。 骨骼肌肉及結(jié)締組織疾病： 關(guān)節(jié)痛：達珂組17例（20％）；支持治療組8例（10％）；肢體疼痛：達珂組16例（19％）；支持治療組8例（10％）；背痛：達珂組14例（17％）；支持治療組5例（6％）；胸壁痛：達珂組6例（7％）；支持治療組1例（1％）；骨骼肌肉不適：達珂組5例（6％）；支持治療組0例（0％）；肌痛：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^痛：達珂組23例（28％）；支持治療組11例（14％）；眩暈：達珂組15例（18％）；支持治療組10例（12％）；感覺遲鈍：達珂組9例（11％）；支持治療組1例（1％）。 精神異常：失眠：達珂組23例（28％）；支持治療組11例（14％）；意識模糊：達珂組10例（12％）；支持治療組3例（4％）；焦慮：達珂組9例（11％）；支持治療組8例（10％）。 腎和泌尿系統(tǒng)異常：排尿困難：達珂組5例（6％）；支持治療組3例（4％）；尿頻：達珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。 呼吸道，胸部和縱隔疾?。嚎人裕哼_珂組33例（40％）；支持治療組25例（31％）；咽炎：達珂組13例（16％）；支持治療組6例（7％）；肺濕羅音：達珂組12例（14％）；支持治療組1例（1％）；呼吸音減少：達珂組8例（10％）；支持治療組7例（9％）；低氧：達珂組8例（10％）；支持治療組4例（5％）；羅音：達珂組7例（8％）；支持治療組2例（2％）；后鼻流涕：達珂組48例（5％）；支持治療組2例（2％）。 皮膚及皮下組織疾?。?淤血：達珂組18例（22％）；支持治療組12例（15％）；皮疹（無特殊說明）：達珂組16例（19％）；支持治療組7例（9％）；紅斑：達珂組12例（14％）；支持治療組5例（6％）；皮膚病損（無特殊說明）：達珂組9例（11％）；支持治療組3例（4％）；瘙癢：達珂組9例（11％）；支持治療組2例（2％）；脫發(fā)：達珂組7例（8％）；支持治療組1例（1％）；蕁麻疹（無特殊說明）：達珂組5例（6％）；支持治療組1例（1％）；面腫：達珂組5例（6％）；支持治療組0例（0％）。 血管疾?。河冱c：達珂組32例（39％）；支持治療組13例（16％）；蒼白：達珂組19例（23％）；支持治療組10例（12％）；低血壓（無特殊說明）：達珂組5例（6％）；支持治療組4例（5％）；血腫（無特殊說明）：達珂組4例（5％）；支持治療組3例（4％）。 重要不良反應(yīng)討論：III期臨床試驗中，達珂組發(fā)生率最高的3、4級不良事件是中性粒細胞減少（87％），血小板減少（85％），發(fā)熱性中性粒細胞減少（23％）和白細胞減少（22％）。骨髓抑制是最常見的導(dǎo)致減量、延遲用藥和中斷用藥的原因。有6例患者出現(xiàn)與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的致死性事件以及可能與藥物有關(guān)的骨髓抑制（貧血，中性粒細胞減少，血小板減少）。（見
重要不良反應(yīng)討論：III期臨床試驗中，達珂組發(fā)生率最高的3、4級不良事件是中性粒細胞減少（87％），血小板減少（85％），發(fā)熱性中性粒細胞減少（23％）和白細胞減少（22％）。骨髓抑制是最常見的導(dǎo)致減量、延遲用藥和中斷用藥的原因。有6例患者出現(xiàn)與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的致死性事件以及可能與藥物有關(guān)的骨髓抑制（貧血，中性粒細胞減少，血小板減少）。（見注意事項）
） 83例接受達珂治療的患者，有8例因為不良事件永久性中止了治療，而支持治療組81例中只有1例。在這些試驗中，65歲以上患者和年輕患者的安全性沒有大的不同。安全性和有效性也沒有明顯的性別差異。未進行肝腎功能不全患者的研究。 接受達珂治療的患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件（不論是否有因果關(guān)系）包括（非上表所列）：血液和淋巴系統(tǒng)疾?。汗撬枰种?，脾腫大；心臟疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心臟呼吸驟停，心肌病，房顫，室上性心動過速；胃腸道疾?。貉例l疼痛，上消化道出血；全身性和給藥部位異常：胸痛，虛弱，粘膜炎癥，導(dǎo)管部位出血；肝膽異常：膽囊炎；傳染和感染：霉菌感染，敗血癥，上呼吸道感染，支氣管肺曲霉菌?。豁抑車撃[，呼吸道感染，肺部假單胞菌感染；鳥型分枝桿菌復(fù)合感染；外傷，中毒和與注射操作程序有關(guān)的并發(fā)癥：注射部位疼痛，注射部位出血；神經(jīng)系統(tǒng)異常：顱內(nèi)出血；精神異常：精神狀態(tài)改變；腎和泌尿系統(tǒng)異常：腎衰，尿道出血；呼吸道，胸部和縱隔疾?。汉粑щy，咯血，肺滲出，肺栓塞，呼吸驟停，肺部塊狀陰影；變態(tài)反應(yīng)：II期研究中已有對達珂超敏反應(yīng)（過敏性反應(yīng)）的報道。

致癌性，致突變和對生育能力的損傷：尚未正式進行地西他濱的致癌性研究。在幾項體外試驗中觀察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5178Y小鼠淋巴瘤細胞的突變發(fā)生率，地西他濱治療小鼠的結(jié)腸DNA轉(zhuǎn)基因大腸埃希氏桿菌也發(fā)生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲的染色體重排。 在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m2（大約為臨床每日推薦量的7％），觀察地西他濱對胎兒生長發(fā)育和生殖能力的影響。與對照組相比，產(chǎn)后所有時間點雄性和雌性小鼠的體重都明顯下降。在宮體內(nèi)就暴露于地西他濱的雌性小鼠與未經(jīng)藥物處理的雄性小鼠交配后，未觀察到一致的對生育力的影響。而未用藥處理的3月和5月齡雌性小鼠與用藥處理的雄性小鼠交配后生育力下降（分別為36％和0％的懷孕率）。 雄性小鼠腹腔注射地西他濱0.15,0.3或0.45mg/m2（大約為臨床推薦劑量的0.3-1％），每周3次，連續(xù)7周，結(jié)果地西他濱對存活率、體重、血液學(xué)指標(biāo)（血紅蛋白和白細胞計數(shù)）無影響。在≥0.3mg/m2劑量觀察到睪丸重量下降和組織學(xué)異常，以及精子數(shù)量的明顯減少，當(dāng)雌性小鼠與其交配后，其懷孕率也下降，早期卵吸收也明顯增加。

在一項60歲以上的MDS、18歲以上的AML受試者中進行的單組、開放標(biāo)記、I期地西他濱研究中，對3天給藥方案的重復(fù)給藥藥代動力學(xué)參數(shù)進行了研究（DACO-018）。 在DACO-018研究中，以15mg/m2的劑量，連續(xù)靜脈輸注3小時，每8小時一次，連續(xù)3天。6周為一個給藥周期。共進行2個周期的地西他濱治療。在2周期中均進行藥物代謝動力學(xué)研究。在第1周期中，在開始輸注前立即收集進行藥物代謝動力學(xué)分析的血液樣本，并在3小時輸注期間至藥物輸注后5小時（共8小時）之間的多個時間點收集血液樣本，即在第1、2和3天的第1、4和7次輸注時收集。在第2周期，于給藥前和第1、2和3天的第1、4和7次輸注開始后的2小時55分鐘（輸注結(jié)束前5分鐘）采集血樣。 共有16位受試者被招募進入PK研究。14位受試者在第1周期的PK參數(shù)分析中參與了評價，11位受試者在第2周期的PK參數(shù)分析中參與了評價。從第1周期中第1、2和3天靜脈輸注后平均血漿濃度-時間的分布圖圖形來看，研究第1、2和3天的藥物代謝動力學(xué)特點相似。在輸注停止后，地西他濱的血漿濃度以相對較快的速度下降，在絕大多數(shù)受試者中，血液中的地西他濱于給藥后最長2小時的時間里仍可以測量到。在輸注結(jié)束時地西他濱血漿濃度達到穩(wěn)態(tài)。第1周期總體藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)分析見下表。 地西他濱在人體內(nèi)確切的消除和代謝轉(zhuǎn)化途徑尚不清楚，胞苷脫氨酶的脫氨基作用可能是在肝臟、腸上皮細胞、粒細胞和全血中的主要代謝途徑。特殊人群：尚未對肝腎損害，性別，年齡或種族對地西他濱藥代動力學(xué)的影響進行研究。