伊瑞可（吉非替尼片） 0.25g*10片

本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量（一次服用兩倍劑量）。
當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）無(wú)需壓碎，攪拌至完全分散（約需15分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過(guò)鼻胃管給予該藥液。
無(wú)需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族、腎功能、因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。
劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過(guò)短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量 (見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
兒童中使用
目前尚無(wú)本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作?；颊咄ǔ３霈F(xiàn)急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動(dòng)脈血氧不飽和。短期內(nèi)該癥狀可發(fā)展得很?chē)?yán)重，并有死亡病例的報(bào)告。放射學(xué)檢查常顯示肺浸潤(rùn)或間質(zhì)有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現(xiàn)該狀況的患者中，伴有原發(fā)性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導(dǎo)性肺炎的患者死亡率較高。
處方醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測(cè)間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。
已觀察到肝轉(zhuǎn)氨酶升高(見(jiàn)不良反應(yīng))，罕有表現(xiàn)為肝炎。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。
已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR (International Normalised Ratio， 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件(見(jiàn)不良反應(yīng))。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR的改變。
應(yīng)告誡患者當(dāng)以下情況加重時(shí)即刻就醫(yī)：
·任何眼部癥狀
·嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食
這些癥狀應(yīng)按臨床需要進(jìn)行處理(見(jiàn)不良反應(yīng))。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中將本品和以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化療方案合用，不會(huì)有額外的益處。因此，本品應(yīng)單用于既往接受過(guò)細(xì)胞毒性化療的非小細(xì)胞肺癌患者。
在一項(xiàng)對(duì)兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，45名入選患者（這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤）中，發(fā)生4例（1例死亡）中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血 。在一項(xiàng)單用本品治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。接受本品治療的成年NSCLC患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)不太可能增高。
對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響
在本品治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給予提醒。

妊娠期使用
目前尚無(wú)本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要?jiǎng)窀嬗g女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。
目前尚無(wú)本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。

對(duì)人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)，抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。
以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類(lèi)別：
影響吉非替尼的藥物
已證明的相互作用
抑制CYP3A4的藥物
在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類(lèi)藥物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝。
升高胃pH值的藥物
在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。
利福平
在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時(shí)給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時(shí)降低83％。
理論上可能有相互作用的藥物
其他CYP3A4誘導(dǎo)劑
誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類(lèi)或圣約翰草）合用可降低療效。
吉非替尼對(duì)其他藥物的作用
已證明的相互作用
通過(guò)CYP2D6代謝的藥物
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35％，這被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會(huì)升高后者的血藥濃度。
理論上可能有相互作用的藥物
華法林
雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其凝血酶原時(shí)間或INR的改（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
長(zhǎng)春瑞濱
在II期臨床研究中，將本品與長(zhǎng)春瑞濱同時(shí)服用，顯示本品可能會(huì)加劇長(zhǎng)春瑞濱引起的中性白細(xì)胞減少作用。

藥理作用
吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤。
吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動(dòng)物試驗(yàn)或體外研究中已證實(shí)吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。
毒理學(xué)研究
非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)獲得的安全性資料未提示吉非替尼對(duì)心臟有任何不良作用。
致癌，致畸和生殖毒性
在基因突變分析（細(xì)菌和體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞）和裂解試驗(yàn)(體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn))中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。
在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍），可對(duì)雌鼠排卵產(chǎn)生影響 ，導(dǎo)致黃體量下降。
在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。
當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。
一個(gè)對(duì)大鼠為期2年的致癌性研究，在最高劑量時(shí)（10mg/kg/日），在雄性和雌性大鼠中肝細(xì)胞腺瘤以及只在雌性大鼠中腸系膜淋巴結(jié)血管肉瘤的發(fā)生率有輕微增高，但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高。在另一個(gè)對(duì)小鼠為期2年的致癌性研究中也觀察到了肝細(xì)胞腺瘤，顯示了在劑量為50mg/kg/日時(shí)，雄性小鼠的發(fā)生率以及在最高劑量為90mg/kg/日時(shí)（自第22周開(kāi)始由125mg/kg/日減低至此劑量），雌性和雄性小鼠的發(fā)生率均有輕微升高。其中雌性小鼠的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，雄性則無(wú)。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。

靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。
吸收
本品口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時(shí)。癌癥患者的平均絕對(duì)生物利用度為59％。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。
分布
在穩(wěn)態(tài)時(shí)吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90％。吉非替尼與血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白結(jié)合。
代謝
體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。
體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（見(jiàn)藥物相互作用）。
在動(dòng)物研究中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，在體外對(duì)其他的細(xì)胞色素P450酶也沒(méi)有明顯的抑制作用。
吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N—丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類(lèi)的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒別，其主要代謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14％。
在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對(duì)EGFR刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)沒(méi)有抑制作用。因此被認(rèn)為對(duì)吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。
體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過(guò)程中的作用已在以CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評(píng)價(jià)。在慢代謝者中未產(chǎn)生可測(cè)量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應(yīng)與劑量和暴露相關(guān)，因此在缺乏活性CYP2D6的個(gè)體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。
消除
吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過(guò)糞便排泄，少于4％通過(guò)腎臟以原型和代謝物的形式清除。
特殊人群
人群動(dòng)力學(xué)
在癌癥患者進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。
肝功能損害
在一項(xiàng)I期的開(kāi)放性研究中，在肝硬化(根據(jù)Child-Pugh分級(jí))引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼后，相比于健康對(duì)照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。這些患者均未患癌癥，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反應(yīng)與吉非替尼的劑量和暴露相關(guān)，故這一暴露水平的升高可能具有臨床相關(guān)性。
在一項(xiàng)有41名實(shí)體瘤患者（他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13名，由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的有4名）參加的臨床研究中對(duì)吉非替尼進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。研究表明，日服250mg 本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。四名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。