宜合瑞（二甲雙胍維格列汀片(II)） 850mg:50mg*30片

本品為復(fù)方制劑，其組份為鹽酸二甲雙胍和維格列汀。
活性成份：鹽酸二甲雙胍
化學(xué)名稱：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C4H11N5?HCl
分子量：165.63
活性成份：維格列汀
化學(xué)名稱：1-[(3-羥基-金剛烷-1-基-氨基)-乙?；鵠- 吡咯烷基-2(S)-腈
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H25N3O2
分子量：303.40

尚無本品的臨床療效試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但試驗(yàn)表明本品與聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片和二甲雙胍片具有生物等效性。以下數(shù)據(jù)來源于聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片與二甲雙胍片的研究，該研究中維格列汀片作為二甲雙胍片的添加治療藥物。尚無維格列汀治療中添加二甲雙胍的研究。
安全性特征總結(jié)
大部分不良反應(yīng)為輕度或一過性，無需中止治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與年齡、種族、暴露時(shí)間或日劑量存在關(guān)聯(lián)性。
在使用維格列汀片過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙（包括肝炎）。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。從設(shè)有對(duì)照組的單藥治療臨床研究和為期 24 周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以得到，50 mg 維格列汀每日一次給藥組、50 mg 維格列汀每日兩次給藥組和所有的對(duì)照組，ALT 或 AST 評(píng)價(jià)結(jié)果≥ 3 ×ULN 的發(fā)生率（即連續(xù) 2 次檢測(cè)結(jié)果或末次治療期訪視的檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)上述異常）分別為0.2％、0.3％和 0.2％。即使出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，患者一般無癥狀，亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。
維格列汀治療組罕有血管性水腫報(bào)告，報(bào)告發(fā)生率與對(duì)照組相似。維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，報(bào)告發(fā)生比例較高。大部分事件為輕度，并且在維格列汀繼續(xù)治療中恢復(fù)。
不良反應(yīng)列表
在雙盲研究中，患者接受維格列汀單藥和添加二甲雙胍治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照器官系統(tǒng)和絕對(duì)發(fā)生頻率分列于下表 1-4。有關(guān)二甲雙胍成份的已知不良反應(yīng)信息列于下表 5。不良反應(yīng)發(fā)生率定義如下：
?十分常見（≥ 10％）；
?常見（1％～10％，含 1％）；
?偶見（0．1％～1％，含 0．1％）；
?罕見（0．01％～0．1％，含 0．01％）；
?十分罕見（＜0．01％）。
在依照發(fā)生頻率分類的各組中，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度由大到小排列。 表1：在比較二甲雙胍添加維格列汀(100 mg/日)治療與二甲雙胍單藥治療的雙盲臨床研究中,患者報(bào)告的不良反應(yīng)（N=208）
不良反應(yīng)描述
維格列汀 100 mg/日與二甲雙胍聯(lián)合治療的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在維格列汀 100 mg/日與二甲雙胍聯(lián)合治療組及二甲雙胍單藥治療組中均未發(fā)生因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的報(bào)告。
臨床試驗(yàn)顯示，低血糖是維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組中的常見不良反應(yīng)（1％），而在二甲雙胍單藥治療組中為偶見（0.4％）不良反應(yīng)。在所有維格列汀治療組中均未發(fā)現(xiàn)重度低血糖事件。
臨床試驗(yàn)中，二甲雙胍添加維格列汀 100 mg/日治療組未發(fā)現(xiàn)體重相對(duì)基線變化（維格列汀和安慰劑組分別為增加 0.2 kg 和減少 1.0 kg）。
維格列汀合用二甲雙胍的長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示，在超過兩年的研究期間，尚未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或未預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)。
與磺酰脲類藥物聯(lián)合用藥
表 2：接受維格列汀 50 mg 每日兩次與二甲雙胍及磺酰脲類藥物聯(lián)合治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)（n= 157）
不良反應(yīng)描述
維格列汀與二甲雙胍及格列美脲聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的病例，而安慰劑添加二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合治療組發(fā)生率達(dá) 0.6％。
低血糖為兩治療組的常見不良事件（維格列汀與二甲雙胍及格列美脲聯(lián)合治療組5.1％，二甲雙胍和格列美脲聯(lián)合治療組 1.9％）。維格列汀組報(bào)告 1 例重度低血糖事件。研究結(jié)束時(shí)，對(duì)體重基本無影響（維格列汀組增加 0.6 kg，安慰劑組減少 0.1 kg）。
與胰島素聯(lián)合用藥
表 3：維格列汀 100 mg/日與胰島素聯(lián)合治療（合用或不合用二甲雙胍）雙盲研究中患者報(bào)告的不良反應(yīng)（n= 371）
不良反應(yīng)描述
維格列汀 50 mg 每日兩次聯(lián)合應(yīng)用胰島素治療合用或不合用二甲雙胍的對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的總發(fā)生率維格列汀組為 0.3％，安慰劑對(duì)照組無退出病例。
兩治療組之間低血糖癥發(fā)病率相似（維格列汀組 14.0％，安慰劑組 16.4％）。維格列汀組 2 例患者,安慰劑組 6 例患者報(bào)告重度低血糖事件。
研究結(jié)束時(shí)，對(duì)體重基本無影響（維格列汀組體重相對(duì)基線增加 0.6 kg，安慰劑組無變化）。
復(fù)方制劑中單個(gè)活性成份的其他信息
維格列汀
表 4：在雙盲臨床研究中，接受維格列汀單藥治療（100 mg/日）的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（N=1855）
不良反應(yīng)描述
在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀 100 mg 日劑量治療組由于不良反應(yīng)而退出研究的總退出率為 0.3％，安慰劑對(duì)照組為 0.6％，活性藥物對(duì)照組為 0.5％。
在單藥治療研究中，低血糖的發(fā)生率較低，其中維格列汀 100 mg（日劑量）治療組為0.4％（7/1,855），相比之下，活性藥物對(duì)照組或安慰劑組均為 0.2％（2/1,082），無受試者報(bào)告嚴(yán)重不良事件。
臨床試驗(yàn)顯示，維格列汀 100 mg（日劑量）單藥治療組體重相對(duì)基線無變化（維格列汀與安慰劑組體重變化量分別為-0.3 kg 和-1.3 kg）。
維格列汀單藥治療長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示，在為期兩年的研究期間，未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或未預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)。
二甲雙胍
表 5：有關(guān)二甲雙胍成份的已知不良反應(yīng)
*二甲雙胍長(zhǎng)期治療患者中發(fā)現(xiàn) B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼紅血球貧血，可能是該病因所致。
**報(bào)告肝功能檢查異?；蚋窝椎膫€(gè)別病例，中止二甲雙胍治療后恢復(fù)。
治療初期，胃腸道不良反應(yīng)最常見，并且大部分病例自行恢復(fù)。
來自自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例的藥物不良反應(yīng) - 上市后經(jīng)驗(yàn)（頻率未知）下列藥物不良反應(yīng)來自本品上市后經(jīng)驗(yàn)，通過自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例獲得。 因這些反應(yīng)為自發(fā)性報(bào)告，人群量大小不確定，因此，不能可靠地估算發(fā)生率，因此列為“未知”類。
?肝炎病例，中止治療后恢復(fù)（參見[注意事項(xiàng)]）
?蕁麻疹、大皰性皮膚病變（包括大皰性類天皰瘡）和剝脫性皮膚病變
?胰腺炎
?關(guān)節(jié)痛，有時(shí)嚴(yán)重
國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)
國(guó)內(nèi)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗(yàn)報(bào)告了以下藥物不良反應(yīng)：多汗、心悸、皮膚及皮下組織異常。多汗的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mg 每日一次組（0.7％）、維格列汀 50mg 每日兩次組（3.4％）、安慰劑組（2.1％）；心悸的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mg 每日一次組（2.7％）、維格列汀 50mg 每日兩次組（2.7％）、安慰劑組（1.4％）；皮膚和皮下組織異常的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mg 每日一次組（2.7％）、維格列汀 50mg 每日兩次組（8.9％）、安慰劑組（4.2％）。

1.已知對(duì)維格列汀、二甲雙胍或本品中任一成份過敏者。
2.乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。
3.重度腎功能不全（eGFR<45 ml/(min?1.73 m2 )患者，以及其他可改變腎功能的急性病癥患者（如脫水、重度感染、休克或血管內(nèi)注射碘對(duì)比劑）。
4.患有可引起組織缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、 近期心肌梗塞和休克。
5.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）>正常值上限（ULN）2.5 倍的肝功能不全患者。
6.酒精中毒患者。
7.哺乳期婦女。

對(duì)需要胰島素治療的患者，本品不能替代胰島素。本品不適用于 1 型糖尿病患者。
心力衰竭
尚無維格列汀用于 NYHA 心功能 III-IV 級(jí)患者的臨床試驗(yàn)，因此，不推薦此類患者使用。
二甲雙胍不得用于心力衰竭患者，因此，此類患者人群禁用本品。
維格列汀
肝損傷
不推薦肝損傷患者（包括開始給藥前 ALT 或 AST>正常值上限 2.5 倍的患者）使用維格列汀（參見[用法用量]、[禁忌]和[藥物相互作用]）。
肝酶監(jiān)測(cè)
在使用維格列汀過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙（包括肝炎）。在這些病例中， 患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測(cè)（LFT）結(jié)果均能夠恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時(shí)，需每三個(gè)月測(cè)定一次患者的肝功能，此后需定期檢測(cè)。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者的肝功能進(jìn)行復(fù)查，以確證檢測(cè)結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測(cè)的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當(dāng)患者的 AST 或 ALT 超過 ULN 的 3 倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品。 停止使用本品且 LFT 結(jié)果恢復(fù)正常后，患者仍不能重新開始使用本品。 皮膚疾病
在猴的維格列汀非臨床毒理研究中報(bào)告了皮膚損害，包括四肢起泡和潰瘍（參見[藥理毒理]）。但臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)皮膚損害發(fā)生率增加，在糖尿病皮膚并發(fā)癥患者中數(shù)據(jù)有限。另外，據(jù)報(bào)道，上市后有報(bào)告大皰性和剝脫性皮膚損害。因此，推薦糖尿病患者保持常規(guī)護(hù)理、監(jiān)測(cè)皮膚疾病，如起泡或潰瘍。
胰腺炎
上市后有自發(fā)性報(bào)告急性胰腺炎不良反應(yīng)病例。因此，需告知患者急性胰腺炎癥狀： 持續(xù)、重度腹痛。
據(jù)觀察，停用維格列汀后胰腺炎恢復(fù)。疑似發(fā)生胰腺炎時(shí)，患者應(yīng)中止維格列汀和其他可疑藥品治療。
輔料
本品片劑含乳糖。因此，患有罕見半乳糖不耐癥遺傳病、Lapp 乳糖酶缺乏癥或葡萄糖
-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本產(chǎn)品。
二甲雙胍
乳酸酸中毒
乳酸酸中毒是一種極為罕見但非常嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥，最常伴發(fā)急性腎功能惡化或心肺疾病或膿毒癥。二甲雙胍蓄積可引起急性腎功能惡化和乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加。
患者發(fā)生脫水時(shí)（例如，因重度腹瀉或嘔吐、發(fā)熱或液體攝入減少），應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）并立即就醫(yī)。
應(yīng)用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）治療的患者應(yīng)該慎用可能嚴(yán)重?fù)p害腎功能的藥品（例如降壓藥、利尿劑和 NSAIDs）。乳酸酸中毒的其他風(fēng)險(xiǎn)因素有過量飲酒、肝功能不全、沒有得到有效控制的糖尿病、酮癥、長(zhǎng)時(shí)間禁食、任何可能導(dǎo)致缺氧的疾病、合用可能導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥品（參見[禁忌]和[藥物相互作用]）。
乳酸酸中毒的診斷
應(yīng)該告知患者和/或看護(hù)人乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。乳酸酸中毒的主要癥狀為酸中毒性呼吸困難、腹痛、肌肉痙攣、無力和體溫降低，進(jìn)而出現(xiàn)昏迷。如果發(fā)生疑似癥狀，患者應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）并立即就醫(yī)?；?yàn)結(jié)果的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血液 pH 值（<7.35）下降、增加的血漿中乳酸水平（>5 mmol/L）、陰離子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。當(dāng)懷疑患者出現(xiàn)代謝性酸中毒時(shí)，應(yīng)立即停止使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品），同時(shí)將患者收治入院（參見[藥物過量]）。
腎功能監(jiān)測(cè)
應(yīng)該在開始治療之前及開始治療之后（定期）評(píng)估 eGFR（參見用法用量）。eGFR < 45ml/(min?1.73 m2) 的患者不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品），患有改變腎功能疾病的患者應(yīng)該暫時(shí)停用含二甲雙胍產(chǎn)品（參見[禁忌]）。
目前已知二甲雙胍主要通過腎臟排泄。
二甲雙胍在患者體內(nèi)的蓄積程度和出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)與其腎功能損傷程度成正比。因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)，腎功能將逐漸減弱，老年患者在使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎摸索給藥劑量，以求找到能夠有效控制血糖的最低用藥劑量，同時(shí)還須定期對(duì)老年患者的腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者的腎功能可能受損時(shí)，如患者開始使用抗高血壓藥物或利尿劑，或開始接受 NSAID（非甾體抗炎藥物）治療時(shí)，此時(shí)使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在本品給藥前應(yīng)對(duì)患者的腎功能進(jìn)行評(píng)估，此后腎功能正常的患者應(yīng)至少每年檢查一次，肌酐清除率處于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年檢查 2-4 次。此外，當(dāng)患者預(yù)期腎功能不全使用本品時(shí)，應(yīng)對(duì)其腎功能進(jìn)行更加頻繁的檢查。如果有跡象表明患者出現(xiàn)腎損傷，則應(yīng)立即停藥。
可能影響腎功能或二甲雙胍體內(nèi)清除的合并用藥
合并用藥可能會(huì)影響患者的腎功能，結(jié)果導(dǎo)致明顯的血液動(dòng)力學(xué)改變或影響二甲雙胍的體內(nèi)清除，如合并使用以陽離子的形式通過腎小管分泌排出的藥物就應(yīng)特別慎重（參見[藥物相互作用]）。
含碘造影劑的血管內(nèi)給藥
血管內(nèi)注射含碘造影劑可能導(dǎo)致造影劑誘導(dǎo)的腎病，繼而導(dǎo)致二甲雙胍蓄積，增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行放射性檢查前、檢查過程中和檢查結(jié)束后 48 小時(shí)內(nèi)不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品），僅當(dāng)對(duì)患者的腎功能進(jìn)行再次評(píng)估確定一切穩(wěn)定后才能恢復(fù)用藥（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
低氧狀況
心血管虛脫（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他與缺氧相關(guān)的疾病均可能引起乳酸酸中毒，還可能導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。如果正在接受含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）治療的患者出現(xiàn)上述情況，應(yīng)立即停藥。 外科手術(shù)
于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下進(jìn)行手術(shù)時(shí)，必須停用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）（不限制食物和液體攝入的小手術(shù)除外），術(shù)后 48 小時(shí)之后或直到患者重新開始口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑之后且腎功能重新評(píng)價(jià)結(jié)果顯示穩(wěn)定才能恢復(fù)用藥。
乙醇攝入
已知乙醇能夠增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。應(yīng)警告患者在服用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）的同時(shí)不能過量攝入乙醇。
乙醇中毒可導(dǎo)致乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是在空腹、營(yíng)養(yǎng)不良或肝功能不全情況下。
肝功能不全
由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同時(shí)伴有肝功能不全，且二甲雙胍具有誘發(fā)患者出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在一般情況下，臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果提示患有肝臟疾病的患者應(yīng)避免使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）。
維生素 B12 含量
二甲雙胍可能會(huì)導(dǎo)致約 7％的患者血清中維生素 B12 的含量降低而無任何臨床癥狀。上述改變?cè)跇O罕見的情況下可能會(huì)導(dǎo)致貧血，二甲雙胍停止給藥和/或補(bǔ)充維生素 B12 后，患者出現(xiàn)的貧血即可迅速恢復(fù)正常?；颊咴陂_始接受含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）治療后，應(yīng)至少每年檢測(cè)一次血常規(guī)，當(dāng)檢查結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估和處理。某些患者（如，維生素 B12 或鈣攝取或吸收不足）可能較易于出現(xiàn)維生素 B12 缺乏。針對(duì)這些患者，應(yīng)至少每年對(duì)其血清中維生素 B12 的含量進(jìn)行 2-3 次檢測(cè)。 此前病情已經(jīng)得到控制的 2 型糖尿病患者的臨床狀況改變當(dāng)此前使用本品能夠較好控制病情的 2 型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異?；蚺R床疾?。ㄌ貏e是含糊不清或無法確定的疾病）時(shí)，應(yīng)迅速評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出現(xiàn)上述情況，則需立即停止本品給藥，同時(shí)應(yīng)給予其適當(dāng)?shù)闹委煛?br />低血糖
本品單獨(dú)給藥后，患者一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀，但是當(dāng)其熱量攝入不足、過度運(yùn)動(dòng)后沒有及時(shí)補(bǔ)充能量或飲酒后，可能會(huì)出現(xiàn)這一情況。老年人、過度疲勞或營(yíng)養(yǎng)不良、腎上腺或垂體腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出現(xiàn)低血糖癥狀。老年患者和使用 β-腎上腺素受體阻斷劑的患者出現(xiàn)的低血糖癥狀可能較難分辨。
血糖控制無效
當(dāng)采用某種糖尿病治療方案使血糖維持在穩(wěn)定狀態(tài)的患者暴露于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等，可能出現(xiàn)暫時(shí)性的血糖控制無效。在這種情況下，如有必要可以暫時(shí)使用胰島素代替本品。當(dāng)患者從應(yīng)激狀態(tài)恢復(fù)后再重新使用本品。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
尚無對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響研究?；颊呖赡艹霈F(xiàn)頭暈不良反應(yīng)，因此，應(yīng)避免駕駛機(jī)動(dòng)車或操作機(jī)械。

妊娠
本品用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀具有生殖毒性,而二甲雙胍無生殖毒性。在對(duì)維格列汀和二甲雙弧進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物均不具有致畸性,但是在對(duì)親代動(dòng)物沒有毒性的劑量水平即可觀察到藥物對(duì)胎仔的毒性(參見[藥理毒理])。本品對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)目前尚不知曉。妊娠期間禁用本品。
哺乳期
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，二甲雙弧和維格列汀能夠通過乳汁分泌。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌:二甲雙胍能夠通過乳汁分泌,但分泌量較低。由于二甲雙胍存在導(dǎo)致新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn).且維格列汀在，人類中應(yīng)用的數(shù)據(jù)積累有限.因此在哺乳期不可使用本品(參見[禁忌] )。
生育力
尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究且無可靠參考文獻(xiàn)。

未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。以下內(nèi)容為本品中各有效成份的藥物相互作用信息。
維格列汀
維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的幾率較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素 P（CYP）450 酶系的底物，其對(duì) CYP450 酶無誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不可能與活性成份為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。
與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用：
臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與上述口服抗糖尿病藥物同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
地高辛（P-糖蛋白底物）和華法林（CYP2C9 底物）：
在健康受試者中進(jìn)行的藥物間相互作用研究的結(jié)果表明未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。但是，在目標(biāo)人群尚不確定。
與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用：
在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時(shí)使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
與其它口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會(huì)受到某些特定藥物的影響而減弱， 這些藥物包括噻嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素、甲狀腺產(chǎn)物和擬交感神經(jīng)藥物。
二甲雙胍
不建議合用的藥物
急性酒精中毒情況下（尤其是空腹、營(yíng)養(yǎng)不良或肝功能不全患者中），本品二甲雙胍成份使乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加。避免飲酒和含酒精的藥品（參見[注意事項(xiàng)]）。
經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物（如西咪替?。┛赡芘c二甲雙胍之間產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)共同腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的相互作用，導(dǎo)致二甲雙胍消除延長(zhǎng)，增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。健康志愿者研究顯示，西咪替丁 400 mg 每日兩次，二甲雙胍全身暴露量（AUC）增加 50％。因此，在糖尿病治療期間，需聯(lián)合經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物治療時(shí)，密切監(jiān)測(cè)血糖控制， 按建議的方法調(diào)整劑量。
血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者在檢查時(shí)或開始前應(yīng)暫停含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）至少 48 小時(shí)，在重新評(píng)估腎功能確定穩(wěn)定的情況下可重新使用本品治療（參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。
需謹(jǐn)慎合用的藥物
某些藥物對(duì)腎功能有不良影響，這可能增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，例如 NSAID，包括選擇性環(huán)氧化酶（COX）II 抑制劑、ACE 抑制劑、血管緊張素 II 受體拮抗劑和利尿劑，特別是髓袢利尿劑。當(dāng)開始應(yīng)用這類藥物或這類藥物合用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)腎功能。某些藥物治療往往會(huì)產(chǎn)生高血糖和可能導(dǎo)致血糖控制失敗。此類藥物包括噻嗪類和其他利尿藥、皮質(zhì)類固醇類、吩噻嗪類、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、腎上腺素受體激動(dòng)藥、鈣通道阻滯藥以及異煙肼。應(yīng)告知患者，并定期監(jiān)測(cè)血糖，尤其在開始治療時(shí)。必要時(shí)，聯(lián)合治療時(shí)需調(diào)整本品劑量或中止治療。 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑具有降血糖作用。必要時(shí)，與其他藥物聯(lián)合治療期間，需調(diào)整抗高血糖藥物劑量或中止治療。

目前尚無本品藥物過量的數(shù)據(jù)。
維格列汀
維格列汀藥物過量的資料有限。
癥狀
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的維格列汀漸增劑量耐受性研究中,連續(xù)10天給予受試者維格列汀，該項(xiàng)研究結(jié)果能夠提示維格列汀藥物過量后可能出現(xiàn)的癥狀。在400mg劑量組中.有3例患者出現(xiàn)肌肉痛,個(gè)別患者出現(xiàn)輕度和暫時(shí)性的感覺異常、發(fā)熱.水腫和暫時(shí)性的脂酶水平升高。在600mg劑量組中,有1名受試者出現(xiàn)手部和足部水腫.肌酸磷酸激酶(CPK) . AST, C-反應(yīng)蛋白(CRP)和肌紅蛋白水平升高。另有3名受試者出現(xiàn)足部水腫，其中有2名受試者還同時(shí)出現(xiàn)了感覺異常。在試驗(yàn)藥物停藥后，所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常均不需要治療，能夠自行恢復(fù)。
二甲雙胍
曾出現(xiàn)過二甲雙胍用藥過量.包括攝入50g以上用量。約10％病例報(bào)告低血糖.但未發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍存在關(guān)聯(lián)性。二甲雙胍用藥過量后，約32％病例報(bào)告乳酸性酸中毒。二甲雙胍具有可透析性,良好血液動(dòng)力學(xué)條件下清除率達(dá)170mL/min.因此，二甲雙胍用藥過量患者可采用血液透析清除藥物蓄積。
用藥過量時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者臨床體征和癥狀采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br />處置
除去二甲雙胍最有效的方法為血液透析。盡管維格列汀的主要水解代謝產(chǎn)物(LAY151)能夠通過血液透析去除，但是無法通過血液透析除去維格列汀。針對(duì)維格列汀過量，推薦采用支持性療法。

藥理作用
本品為維格列汀和鹽酸二甲雙肌組成的復(fù)方制劑。
維格列汀
維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4 (DPP-4)抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制DPP-4活性.使空腹和餐后內(nèi)源性腸降血糖素GLP-1 (胰高血糖素樣多肽-1)和GIP (葡萄糖依賴性促胰島素多肽)的含量升高。
通過增加內(nèi)源性腸降血糖素的含量，維格列汀能夠增加β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性,促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1的含量，維格列汀還能夠增加a細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性,使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。
在高血糖期間,本品能夠通過增加腸降血糖素的含量增加胰島素/胰高血糖素的比率，結(jié)果導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。
已知GLP.1含量增加能夠?qū)е孪琅趴昭舆t，但這一-現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。
二甲雙胍
是一類改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥不僅降低基礎(chǔ)血糖:也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的異生，減少小腸吸收葡萄糖并通過增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會(huì)引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖,也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。
毒理研究
維格列汀
犬給藥后觀察到心沖動(dòng)傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，藥物的無效應(yīng)劑量（NO-effects dose）為 15mg/kg（為人體暴露水平的 7 倍，根據(jù) Cmax 折算）。 大鼠和小鼠給藥后觀察到肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無效應(yīng)劑量在大鼠和小鼠中分別為 25mg/kg （根據(jù) AUC 計(jì)算，為人體暴露水平的 5 倍）以及 750 mg/kg（為人體暴露水平的 142 倍）。
犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無反應(yīng)劑量水平（NO-effects level）。 在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng) 13 周毒性研究中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥ 5mg/kg/天時(shí)，觀察到動(dòng)物出現(xiàn)了皮膚損傷。這些損傷一般出現(xiàn)于四肢（手、足、耳部和尾部）。在 5mg/kg/天劑量（約相當(dāng)于給藥劑量為 100mg 時(shí)，藥物在人體內(nèi)的暴露水平）組的試驗(yàn)動(dòng)物中僅觀察到了水皰。持續(xù)給予試驗(yàn)動(dòng)物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆，未出現(xiàn)組織病理學(xué)檢查結(jié)果異常。當(dāng)給藥劑量≥ 20mg/kg/天（約相當(dāng)于給藥劑量為 100mg 時(shí)，藥物在人體內(nèi)暴露水平的 3 倍）時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍以及與之對(duì)應(yīng)的組織病理學(xué)改變。當(dāng)給藥劑量≥ 80mg/kg/天，試驗(yàn)動(dòng)物的尾部出現(xiàn)壞死。在為期 4 周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組試驗(yàn)動(dòng)物的皮膚損傷未能得到恢復(fù)。
遺傳毒性
在常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)維格列汀具有致突變性。
生殖毒性
在大鼠中進(jìn)行的生殖以及早期胚胎發(fā)育毒性研究，未發(fā)現(xiàn)維格列汀對(duì)大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。通過大鼠和家兔試驗(yàn)評(píng)價(jià)了藥物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中，給藥后發(fā)現(xiàn)胎仔肋骨出現(xiàn)畸形，同時(shí)伴親代動(dòng)物體重指標(biāo)減輕，無效應(yīng)劑量 （NO-effects dose）為 75 mg/kg （為人體暴露水平的 10 倍）。在家兔中，僅在親代出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形情況，其無效應(yīng)劑量（NO-effects dose）為 50 mg/kg （為人體暴露水平的 9 倍）。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)分娩前和分娩后發(fā)育毒性研究，僅在維格列汀給藥≥ 150 mg/kg 時(shí)觀察到親代動(dòng)物毒性，同時(shí)包括了子代（F1）動(dòng)物體重一過性減輕以及自主活動(dòng)減少。
致癌性
在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng) 2 年的維格列汀致癌性研究。大鼠口服劑量達(dá) 900 mg/kg（約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的 200 倍），未觀察到維格列汀增加試驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤發(fā)生率。
在小鼠中進(jìn)行了一項(xiàng) 2 年的維格列汀致癌性研究。小鼠口服劑量高達(dá) 1000 mg/kg（約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的 240 倍）。當(dāng)無效應(yīng)劑量（NO-effectsdose）為 500mg/kg(人體暴露水平的 59 倍)和 100mg/kg(人體暴露水平的 16 倍)時(shí)，分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加。由于缺乏維格列汀和其主要代謝物的遺傳毒性資料、以上腫瘤僅在一個(gè)種屬發(fā)生和觀察到腫瘤時(shí)的高系統(tǒng)暴露比例，因此以上腫瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風(fēng)險(xiǎn)增大。
二甲雙胍
遺傳毒性：二甲雙胍 Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。
生殖毒性：給予二甲雙胍 600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的 3 倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍 900mg/kg/日 104 周，小鼠給予二甲雙胍 1500 mg/kg/日 91 周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量 2000mg 的 4 倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900 mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。這是大鼠中一種常見的自發(fā)的生殖道損傷；該損傷對(duì)人體的毒性和致癌性研究結(jié)果未知。
復(fù)方研究
犬13周經(jīng)口給藥毒性試驗(yàn)中,維格列汀/二甲雙胍給藥劑量分別2/2.5、5/50、 10/100、10/0、0/100mg/kg.
維格列汀每天給藥10mg/kg和二甲雙胍每天給藥100→50mg/kg.單獨(dú)給藥或復(fù)方給藥13周，雄性犬可耐受。由于二甲雙胍每天單獨(dú)給藥100→50mg/kg或與維格列汀10mg/kg合并給藥，發(fā)現(xiàn)前列腺重量減輕和/或酮尿，該試驗(yàn)條件下,雄性動(dòng)物未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為每天給藥5/50mg/kg (維格列汀/二甲雙胍)。由于二甲雙胍每天給藥100→50mg/kg或50mg/kg.單獨(dú)給藥或維格列汀合并給藥，發(fā)現(xiàn)雌性動(dòng)物死亡、低血糖征狀、體重減輕和/或食欲減退,該試驗(yàn)條件下，雌性動(dòng)物的NOAEL為每天給藥2.5/25mg/kg (維格列汀/二甲雙胍)。二甲雙胍單獨(dú)給藥或與維格列汀合并給藥,未發(fā)現(xiàn)與復(fù)方制劑相關(guān)的新增藥物毒性。

二甲雙胍維格列汀片吸收
本品(850mg/50mg和1000mg/50mg)與相應(yīng)劑量的二甲雙胍和維格列汀單藥片劑聯(lián)用具有生物等效性。
食物對(duì)本品中維格列汀的吸收程度和吸收速度沒有影響。當(dāng)與食物同時(shí)服用時(shí)，本品(50 mg/1000 mg)中二甲雙胍的吸收程度和吸收速度降低.其中Cmax減少26％、AUC減少7％、Tmax延遲，由2.0小時(shí)延至4.0小時(shí)。
下文中給出了本品中各種活性成份的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
維格列江吸收
空腹口服給藥后，維格列汀能夠被迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1.7小時(shí)。食物能夠略微推遲血漿藥物濃度的達(dá)峰時(shí)間(至2.5小時(shí)) , 但不能改變藥物的總暴露水平(AUC)。與空腹給藥相比,維格列汀與食物同時(shí)服用后Cnmarax下降(19％) ,但是改變幅度不具有臨床意義，因此維格列汀空腹服用或與食物同時(shí)服用均可。維格列汀的絕對(duì)生物利用度為85％。
分布
維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低(9.3％) ,其平均分布于血漿和紅細(xì)胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為71升.提示本品能夠在血管外分布。
生物轉(zhuǎn)化
代謝轉(zhuǎn)化為維格列汀在人體內(nèi)的主要消除途徑，約占給藥劑量的69％。維格列汀的主要代謝產(chǎn)物(LAY151)沒有藥理活性.其為氰基基團(tuán)的水解產(chǎn)物，約占給藥劑量的57％,次要代謝產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物(約占給藥劑量的4％)。采 用DPP-4缺陷大鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示,維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關(guān)。CYP450對(duì)維格列汀的代謝程度非常低,因此當(dāng)維格列汀與CYP450的抑制劑和/或誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí)，其代謝清除不受影響。體外研究的結(jié)果顯示,維格列汀對(duì)CYP450酶系沒有抑制/誘導(dǎo)作用。所以，維格列汀不可能影響與之同時(shí)使用的依賴CYP 1A2、 CYP 2C8. CYP2C9. CYP 2C19. CYP 2D6. CYP 2E1或CYP 3A4/5代謝的藥物的代謝清除。
消除
[14C]維格列汀口服給藥后，約有85％的藥物通過尿液排泄,有15％的藥物能夠從糞便中回收?？诜o藥后,約有23％的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41 L/h和13 L/h。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為2小時(shí)。口服給藥后，維格列汀的消除半衰期約為3小時(shí)。
線性/非線性
在治療劑量范圍內(nèi)，維格列汀的Cmax和血漿藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積(AUC)大致隨給藥劑量的增加成比例增加。
在不同患者人群中的特性
性別:在較寬的年齡范圍和體重指數(shù)(BMI)范圍內(nèi)的男性和女性健康受試者中，未觀察到維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)出現(xiàn)與性別相關(guān)的臨床差異。維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受性別的影響。
年齡:與青年健康受試者(18-40歲) 相比，維格列汀(100mg/天)在健康老年受試者(≥70歲)中的總暴露水平增加了32％，血漿藥物達(dá)峰濃度增加了18％。研究認(rèn)為，這些改變不具有臨床意義,維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受年齡的影響。
肝損傷:在輕度、中度或重度肝功能不全患者中(Child-Pugh A-C評(píng)分，6分為輕度, 12分為重度) ,與健康受試者比較，研究肝損傷對(duì)維格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響。輕度和中度肝損傷患者中維格列汀單次給藥后暴露量下降(分別下降20％和8％)，而重度肝損傷患者維格列汀暴露量升高22％。維格列汀暴露量最大變化(升高或下降)達(dá)~30％,但不具有臨床意義。肝病嚴(yán)重度與維格列汀暴露量變化之間無關(guān)聯(lián)性。
肝損傷患者，包括治療前ALT或AST>2.5xULN的患者不得使用本品。
腎損傷:與腎功能正常的受試者相比，維格列汀在輕度、中度和重度腎功能不全患者中的AUC均值分別增加1.4.1.7和2倍,代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151的AUC增加1.6、3.2和7.3倍，BQS867的AUC均值增加1.4. 2.7和7.3倍。終末期腎病患者(ESRD)的有限數(shù)據(jù)說明，其維格列汀暴露量與重度腎功能不全患者相似。ESRD患者中LAY151 濃度約比重度腎功能不全患者高2~3倍。血液透析可去除維格列汀至有限水平(給藥后4小時(shí)經(jīng)3~4小時(shí)血液透析為3％。)
種族:目前已有的有限數(shù)據(jù)提示，種族因素對(duì)維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒有明顯影響。
二甲雙胍吸收
二甲雙胍口服給藥后,其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后2.5小時(shí)(Cmax)。在健康受試者中，500mg二甲雙胍片劑的絕對(duì)生物利用度約為50-60％。口服給藥后,在糞便中回收的未吸收成份約為20-30％。
口服給藥后,二甲雙胍的吸收具有可飽和性和不完全性。據(jù)推測(cè).二甲雙胍吸收的藥代動(dòng)力學(xué)特性為非線性，按照常用的給藥劑量和給藥方案給與患者二甲雙胍后，藥物能夠在24-48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且其穩(wěn)態(tài)血藥濃度低于1μg/mL。在對(duì)照臨床研究中，即使給予受試者最高劑量的二甲雙胍，藥物的最高血藥濃度(Cmax)亦未超過4μg/mL。
食物能夠略微延遲并降低二甲雙胍的吸收程度。在進(jìn)食后給予患者850mg二甲雙胍,藥物的血漿藥物峰濃度降低40％, AUC降低25％，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間延遲35分鐘。目前尚不明確上述參數(shù)降低的臨床意義。
分布
二甲雙胍的血漿蛋白結(jié)合可以忽略不計(jì)。其可部分進(jìn)入紅細(xì)胞。二甲雙胍平均分布容積(Va)的范圍在63-276升之間。
代謝
二甲雙胍在尿液中以原形排泄。在人類中尚未發(fā)現(xiàn)本品的代謝產(chǎn)物。
消除
二甲雙胍通過腎排泄消除，其腎臟清除率> 400 ml/分鐘,提示其主要通過腎小球的濾過作用和腎小管的分泌作用消除?？诜o藥后，二甲雙胍的表觀終未相消除半衰期約為6.5小時(shí)。當(dāng)患者的腎功能不全時(shí)，二甲雙胍的腎臟清除率降低(與肌酐清除率成比例),消除半衰期延長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致二甲雙胍的血藥濃度增加。