倍信（富馬酸替諾福韋二吡呋酯片） 300mg*30片

乳酸性酸中毒/嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性：?jiǎn)为?dú)使用核苷類(lèi)似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。這些病例大多數(shù)發(fā)生在女性中。肥胖及對(duì)核苷的長(zhǎng)期暴露可能是危險(xiǎn)因素。在有已知肝病危險(xiǎn)因素的患者中給予核苷類(lèi)似物時(shí)要特別注意；然而，在沒(méi)有已知危險(xiǎn)因素的患者中也曾經(jīng)有病例報(bào)告。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒(méi)有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。
中斷治療后乙肝惡化：對(duì)感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，包括臨床及實(shí)驗(yàn)室隨訪(fǎng)在停止治療后還要持續(xù)至少幾個(gè)月的時(shí)間。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者重新開(kāi)始抗乙肝病毒治療。
新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害：替諾福韋主要通過(guò)腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，曾有其引起腎功能損害的報(bào)告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴(yán)重低磷酸血癥）的病例（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗(yàn)）。
建議在開(kāi)始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當(dāng)時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行肌酐清除率計(jì)算。對(duì)有腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時(shí)經(jīng)歷過(guò)腎臟不良事件的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)計(jì)算出的肌酐清除率和血清磷。
建議對(duì)所有肌酐清除率低于50 mL/min的患者調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測(cè)其腎功能（參見(jiàn)[用法用量]）。
在按照劑量調(diào)整指導(dǎo)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒(méi)有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對(duì)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。
如果目前或近期曾使用過(guò)有腎毒性的制劑，應(yīng)當(dāng)避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。
與其他藥物聯(lián)用：富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，或恩曲他濱替諾福韋。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。
HIV-1和HBV合并感染的患者：因存在HIV-1耐藥風(fēng)險(xiǎn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。
所有HBV感染患者開(kāi)始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應(yīng)進(jìn)行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開(kāi)始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進(jìn)行慢性乙肝的檢查。
骨礦物質(zhì)密度下降：在有病理性骨折或有骨硬化癥或有骨流失風(fēng)險(xiǎn)的成人及12或12歲以上兒童患者中，應(yīng)當(dāng)考慮骨監(jiān)測(cè)。盡管沒(méi)有對(duì)補(bǔ)充鈣和維生素D的作用進(jìn)行研究，但這樣的補(bǔ)充可能對(duì)所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅?huì)診。
成人患者：在研究903的144周期間，試驗(yàn)的兩個(gè)治療組中都發(fā)現(xiàn)接受過(guò)富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV感染的成人受試者中，腰椎和髖部的骨密度（BMD）相對(duì)于基線(xiàn)下降。在第144周，與接受司他夫定 拉米夫定 依非韋倫的受試者相比（-1.0％±4.6），接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯 拉米夫定 依非韋倫治療的受試者腰椎骨密度相對(duì)于基線(xiàn)值的下降平均百分比明顯較高（-2.2％±3.9）。這兩個(gè)治療組中髖部骨密度的變化相似（富馬酸替諾福韋二吡呋酯組為-2.8％±3.5，司他夫定組為-2.4％±4.5）。2個(gè)治療組中，骨密度的下降大部分發(fā)生在試驗(yàn)的前24 - 48周，直至第144周，下降保持穩(wěn)定。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中有28％，接受司他夫定治療的受試者中有21％的受試者腰椎的骨密度丟失至少5％或髖部的骨密度丟失最少7％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中有4名受試者、司他夫定組中有6名受試者報(bào)告了臨床上相關(guān)的骨折（手指和腳趾除外）。此外，相對(duì)于司他夫定組，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標(biāo)記物（血清骨特異性堿性磷酸酶、血清降鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽）顯著升高，提示骨轉(zhuǎn)化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也較高。除了骨特異性堿性磷酸酶以外，這些變化結(jié)果都保持在正常范圍內(nèi)。
12或12歲以上兒童患者：12歲至18歲以下慢性乙肝兒童受試者中實(shí)施的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（研究115）顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和安慰劑治療組在72周內(nèi)平均腰椎BMD均整體出現(xiàn)升高，與青少年人群預(yù)期結(jié)果一樣。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組受試者基線(xiàn)至第72周的腰椎BMD和全身BMD（分別為 5％和 3％）低于安慰劑組受試者的BMD（分別為 8％和 5％）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組三名受試者和安慰劑組兩名受試者在第72周時(shí)出現(xiàn)顯著（大于4％）腰椎BMD丟失?；€(xiàn)時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯隨機(jī)入組受試者的平均BMDZ評(píng)分顯示，腰椎為-0.43，全身為-0.20，隨機(jī)入組安慰劑組的平均BMDZ評(píng)分顯示，腰椎為-0.28，全身為-0.26。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療72周的受試者中，BMDZ評(píng)分平均變化顯示，腰椎-0.05，全身-0.15，安慰劑組受試者分別為 0.07和 0.06。與HIV感染的兒童患者研究結(jié)果一樣，骨骼生長(zhǎng)（身高）未受影響。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的骨密度和生化標(biāo)記物變化對(duì)長(zhǎng)期骨健康和未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然未知。
曾經(jīng)報(bào)道過(guò)與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)的骨軟化癥（與近端腎小管病變有關(guān)并可能造成骨折）病例。（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗(yàn)）
脂肪重新分布：接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)觀察到體脂重新分布/堆積包括向心性肥胖、項(xiàng)背脂肪增加（水牛背）、周?chē)?、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制和長(zhǎng)期后果目前未明確。因果關(guān)系尚未確立。
免疫重建綜合征：接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內(nèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)報(bào)告過(guò)免疫重建綜合征。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應(yīng)答的患者有可能對(duì)頑固性或殘余的機(jī)會(huì)性感染（例如鳥(niǎo)結(jié)核分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或結(jié)核）產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答，對(duì)此有必要更進(jìn)一步評(píng)價(jià)和治療。
此外，曾有在免疫重建時(shí)發(fā)生自身免疫失調(diào)（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征）的報(bào)告，然而，發(fā)病的時(shí)間更多樣化，也可能在開(kāi)始治療后數(shù)個(gè)月內(nèi)發(fā)生。
早期病毒學(xué)失敗：HIV感染受試者中的臨床試驗(yàn)證明，與包含兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應(yīng)考慮到已有早期病毒學(xué)失敗和高耐藥性的報(bào)告。因而應(yīng)謹(jǐn)慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對(duì)使用三聯(lián)核苷類(lèi)方案治療的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)并考慮改進(jìn)療法。

研究115中，106名HBeAg陰性（9％）和陽(yáng)性（91％）12至18歲以下慢性HBV感染受試者隨機(jī)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg（N=52）或安慰劑（N=54）雙盲治療72周。研究入選時(shí)，平均HBV DNA值為8.1log10拷貝/mL，平均ALT值為101 U/L。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組52名受試者中，20名核苷/核苷酸初治受試者，32名核苷/核苷酸經(jīng)治受試者。32名核苷/核苷酸經(jīng)治受試者中31人接受過(guò)拉米夫定治療。72周時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組88％（46/52）受試者和安慰劑組0％（0/54）受試者達(dá)HBV DNA<400拷貝/mL?；€(xiàn)時(shí)ALT異常的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組74％（26/35）受試者在第72周時(shí)ALT復(fù)常，而安慰劑組為31％（13/42）受試者。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組1名受試者在研究前72周期間出現(xiàn)持續(xù)HBsAg轉(zhuǎn)陰和抗HBs血清轉(zhuǎn)換。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯在12歲以下或體重低于35 kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，接受聯(lián)合用藥的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)與去羥肌酐有關(guān)的不良事件。在出現(xiàn)與去羥肌酐相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用去羥肌酐。
與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥時(shí)，去羥肌酐的最大血清濃度（Cmax）和血漿濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）顯著升高（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌酐有關(guān)的不良反應(yīng)，包括胰腺炎和神經(jīng)病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐每天400 mg的患者中，觀察到CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。
在體重>60 kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酐腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天250 mg。在體重<60 kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酐腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天200 mg。聯(lián)合給藥時(shí)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹?fàn)顟B(tài)下或與清淡食物（<400 kcal，20％脂肪）同時(shí)給藥。如需查閱富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐聯(lián)合用藥的更多信息，請(qǐng)參考去羥肌酐的完整說(shuō)明書(shū)。
阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。在接受阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)其與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的不良事件的患者中，應(yīng)當(dāng)停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時(shí)，建議阿扎那韋300 mg與利托那韋100 mg同時(shí)給藥。如果沒(méi)有利托那韋，阿扎那韋不應(yīng)與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥。
因?yàn)樘嬷Z福韋主要通過(guò)腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠?qū)е履I功能減低或與腎小管主動(dòng)清除競(jìng)爭(zhēng)的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經(jīng)腎臟清除的藥物濃度增高。此類(lèi)藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬(wàn)乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。降低腎功能的藥物可能會(huì)使替諾福韋血清濃度升高。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥治療慢性乙肝。

作用機(jī)制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開(kāi)環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過(guò)細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過(guò)與天然底物5-三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β線(xiàn)粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。
遺傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗(yàn)中能導(dǎo)致基因突變，在Ames試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。
生殖毒性：根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當(dāng)于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續(xù)15天給予藥物，結(jié)果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見(jiàn)影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。
致癌性：在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長(zhǎng)期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在高劑量下（暴露水平比人高16倍）肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。
其它毒性：在毒理學(xué)研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平（以AUC計(jì)）對(duì)大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機(jī)制未知。
在4種動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據(jù)。在這些動(dòng)物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2 - 20倍的暴露水平（以AUC計(jì)）下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關(guān)系未知。

在健康志愿者盒HIV-1感染者中評(píng)論了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動(dòng)力學(xué)。這些人群中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。
吸收：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹?fàn)顟B(tài)下，HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax。Cmax和AUC分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。
在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時(shí)，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量呈比例關(guān)系，不受重復(fù)給藥的影響。
食物對(duì)口服吸收的影響：在進(jìn)食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0-∞約增加40％，Cmax約增加14％。然而當(dāng)富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時(shí)，與空腹給藥相比，對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。食物使替諾福韋達(dá)到Cmax的時(shí)間延遲了大約1小時(shí)。不控制食物的成分，在進(jìn)食狀態(tài)下，富馬酸替諾福韋二吡呋酯 300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。
分布：在替諾福韋濃度范圍0.01-25μg/m之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內(nèi)結(jié)合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。
代謝和清除：體外研究表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。
替諾福韋靜脈注射給藥后72小時(shí)內(nèi)，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時(shí)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯 300mg每天一次多次給藥后（進(jìn)食狀態(tài)下），24小時(shí)內(nèi)在尿液中可回收給藥劑量的30％±10％。
替諾福韋通過(guò)腎小球過(guò)濾和腎小管主動(dòng)清除結(jié)合的方式被清除。與其他通過(guò)腎臟被清除的藥物可能產(chǎn)生清除方面的競(jìng)爭(zhēng)。