【吉泰瑞藥品名稱(chēng)】 | 通用名稱(chēng):馬來(lái)酸阿法替尼片 商品名稱(chēng):吉泰瑞 Giotrif 英文名稱(chēng):Afatinib dimaleate Capsule 漢語(yǔ)拼音:Malaisuan Afatini Pian
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【吉泰瑞成份】 | 化學(xué)名稱(chēng):(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C24H25CIFN503×2C4H404 或C32H33CIFN5011 分子量: 718.1g/mol(鹽形式) 485.9g/mol(游離堿)
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【吉泰瑞性狀】 | 馬來(lái)酸阿法替尼片20mg,為白色或淡黃色、圓形、雙面凸起、邊緣斜面的薄膜衣片。一面刻有T20編碼,另一面刻有Boehringer Ingelheim公司標(biāo)志。 馬來(lái)酸阿法替尼片30mg,為深藍(lán)色、圓形、雙面凸起、邊緣斜面的薄膜衣片。一面刻有T30編碼,另一面刻有Boehringer Ingelheim公司標(biāo)志。 馬來(lái)酸阿法替尼片40mg,為淺藍(lán)色、圓形、雙面凸起、邊緣斜面的薄膜衣片。 一面刻有T40編碼,另一面刻有Boehringer Ingelheim公司標(biāo)志。 馬來(lái)酸阿法替尼片50mg,為深藍(lán)色、圓形、雙面凸起的薄膜衣片。 一面刻有T50編碼,另一面刻有Boehringer Ingelheim公司標(biāo)志。
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【吉泰瑞適應(yīng)癥】 | 本品適用于以下患者治療: 1.具有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC),既往未接受過(guò)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治。 2.含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)類(lèi)型的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
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【吉泰瑞規(guī)格】 | (1)20mg;(2)30mg;(3)40mg;(4)50mg(以阿法替尼計(jì))
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【吉泰瑞用法用量】 | 本品應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。開(kāi)始治療之前應(yīng)采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定EGFR的突變狀態(tài)。 推薦劑量 本品的推薦劑量為40mg,每日一次。目前尚無(wú)充分證據(jù)支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。 本品不應(yīng)與食物同服。在進(jìn)食后至少3小時(shí)或進(jìn)食前至少1小時(shí)服用本品。(見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。應(yīng)整片用水吞服。 本品應(yīng)持續(xù)治療直至疾病發(fā)生進(jìn)展或患者不能耐受(見(jiàn)下表1)。 因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 對(duì)于有癥狀的藥物不良反應(yīng)(如伴有嚴(yán)重/持續(xù)腹瀉或皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)),可根據(jù)表1所列,通過(guò)中斷治療和減少本品的劑量得到控制(見(jiàn)[不良反應(yīng)]:關(guān)于具體藥物不良事件(AE)的更多詳情見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 表1 不良反應(yīng)的劑量調(diào)整信息 如果患者發(fā)生急性呼吸道癥狀或癥狀?lèi)夯?,?yīng)考慮間質(zhì)性肺疾病(ILD),此時(shí)應(yīng)中斷本品治療并等待評(píng)估,如果確診ILD,應(yīng)停用本品,并且必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煟ㄒ?jiàn)[注意事項(xiàng)])。 漏服 如果漏服1次本品,患者應(yīng)當(dāng)在當(dāng)天記起時(shí)盡快服用,但是,如果距下次服藥時(shí)間不到8小時(shí),則不需要額外補(bǔ)充漏服的劑量。 腎功能損害患者 尚無(wú)專(zhuān)門(mén)的試驗(yàn)研究腎功能損害患者服用本品的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)以及有效性?;谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]),輕度或中度腎功能損害的患者不必調(diào)整起始劑量,不推薦嚴(yán)重腎功能損害患者(肌酐清除率<30mL/min)接受本品治療。 肝功能損害患者 輕度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝功能損害患者的阿法替尼暴露量沒(méi)有顯著改變(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。輕度或中度肝功能損害患者不必調(diào)整起始劑量,尚未在嚴(yán)重(Child-Pugh C)肝功能損害患者中研究本品。不推薦該人群接受本品治療。 年齡、種族、性別 無(wú)需基于患者年齡種族或性別調(diào)整劑量(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 兒科人群 尚未在兒科患者中研究本品的安全性和有效性,因此,不推薦兒童或青少年接受本品治療。 因藥物相互作用調(diào)整劑量 P-精蛋白(P-gp)抑制劑 如果需要使用P-精蛋白(P-gp)抑制劑,應(yīng)采用交替劑量給藥,即P-gp抑制劑給藥與阿法替尼給藥時(shí)間盡可能長(zhǎng)。P-gp抑制劑應(yīng)在阿法替尼給藥后6小時(shí)(P-gp抑制劑每天兩次給藥)或12小時(shí)(P-gp抑制劑每天一次給藥)給藥。對(duì)于需要P-gp抑制劑治療的患者,如果不能耐受,可將阿法替尼每日劑量降低10mg。停用P-gp抑制劑后,只要可以耐受,可繼續(xù)以之前的劑量治療(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]及[藥代動(dòng)力學(xué)])。 P-精蛋白(P-gp)誘導(dǎo)劑 對(duì)于需要P-gp誘導(dǎo)劑長(zhǎng)期治療的患者,只要可以接受,阿法替尼的每日劑量增加10mg。停用P-gp誘導(dǎo)劑2-3日后,繼續(xù)以之前的劑量接受阿法替尼治療(見(jiàn)[藥物相互作用]及[藥代動(dòng)力學(xué)])。 替代給藥方法 如果不能吞咽完整藥片,可將阿法替尼片分散于大約100毫升非碳酸飲用水中。不應(yīng)使用其他液體。將藥片置入水中時(shí)不應(yīng)壓碎,間或攪拌,最長(zhǎng)15分鐘,直到藥品分散成極小的顆粒。應(yīng)立即服下分散液。用大約100毫升水沖洗玻璃杯,然后引用。分散液可也通過(guò)胃管給藥。
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【吉泰瑞不良反應(yīng)】 | 藥物安全性概要 不良反應(yīng)(ADRs)的種類(lèi)一般均與阿法替尼作用機(jī)制即對(duì)EGFR的抑制相關(guān)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚相關(guān)不良事件,以及口腔炎和甲溝炎??傮w而言,降低劑量可使常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。 對(duì)于阿法替尼40mg(每日一次)治療的患者,因藥物不良反應(yīng)而降低劑量的患者比例LUX-Lung 3 (1200.32)為57%,LUX-Lung 6 (1200.34)為33.1%和LUX-Lung 8 (1200.125)為25%。由于腹瀉和皮疹/痤瘡不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的患者比例分別為1.3%和0%(LUX-Lung 3), 0%和2.5%(LUX-Lung 6)以及3.8%和2.0%(LUX-Lung 8)。 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) [注意事項(xiàng)]章節(jié)中阿法替尼有臨床意義的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)是基于入組的4257名患者數(shù)據(jù),包括LUX-Lung3(n=229),LUX-Lung8(n=392)和42項(xiàng)研究的3636名腫瘤患者,這些研究中阿法替尼單藥治療或者與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用,劑量范圍為日劑量10-70mg或者在其他治療方案中劑量范圍10-160mg。平均的暴露時(shí)間為5.5個(gè)月?;颊呷巳喊ǘ鄠€(gè)瘤種,最常見(jiàn)的為非小細(xì)胞肺癌,乳腺癌,結(jié)直腸癌,腦癌和頭頸癌。 在關(guān)鍵性LUX-Lung3(1200.32)臨床試驗(yàn)中,總共229例未接受過(guò)EGFR TKI治療的患者以起始劑量40mg每日1次接受本品治療。共有111例患者接受培美曲塞/順鉑治療。接受阿法替尼40mg每日1次治療的患者和接受培美曲塞/順鉑治療的患者藥物不良反應(yīng)(ADR)的總體發(fā)生率相似(100%對(duì)比96%)。阿法替尼治療患者與培美曲塞/順鉑治療患者相比,腹瀉(95%對(duì)比15%)和皮疹/痤瘡(89%對(duì)比6%)發(fā)生率更高。57%的阿法替尼患者因發(fā)生ADR而減少劑量??傮w劑量減少會(huì)使致常見(jiàn)不良事件頻率降低(即首次減少劑量后,不計(jì)原因的腹瀉頻率從96%降至52%)。 接受每日1次治療阿法替尼40mg的患者和接受培美曲塞/順鉑治療的患者相比,因ADR終止治療的患者更少(8%對(duì)比12%)。在接受阿法替尼治療的患者中,因ADR腹瀉和皮疹/痤瘡而停止治療的患者分別為1.3%和0%。 在LUX-Lung6(1200.34)臨床試驗(yàn)中,總共239例未接受過(guò)EGFR TKI治療的患者以起始劑量40mg每日1次接受本品治療。共有113例患者接受吉西他濱/順鉑治療。接受阿法替尼40mg每日1次治療的患者和接受吉西他濱/順鉑治療的患者藥物不良反應(yīng)(ADR)的總體發(fā)生率相似(98.7%對(duì)比99.1%)。阿法替尼治療患者與吉西他濱/順鉑治療患者相比,腹瀉(90.0%對(duì)比15.0%)和皮疹/痤瘡(81.2%對(duì)比9.7%)發(fā)生率更高。33.1%的阿法替尼患者因發(fā)生ADR而減少劑量。 接受每日1次治療阿法替尼40mg的患者和接受吉西他濱/順鉑治療的患者相比,因ADR終止治療的患者更少(10.0%對(duì)比39.8%)。在接受阿法替尼治療的患者中,因ADR腹瀉和皮疹/痤瘡而停止治療的患者分別為0%和2.5%。 在關(guān)鍵性LUX-Lung8(1200.125)臨床試驗(yàn)中,總共392名鱗狀NSCLC患者以40mg每日1次的起始劑量接受阿法替尼治療,共有395名患者接受150mg每日1次的厄洛替尼治療。首個(gè)治療周期(28天)后,39名(10%)患者的阿法替尼劑量遞增至50mg。接受阿法替尼或厄洛替尼治療的患者的ADR中總體發(fā)生率分別為93%vs.81%。阿法替尼治療的患者中腹瀉發(fā)生率高于厄洛替尼治療的患者(70%對(duì)比33%),皮疹/痤瘡發(fā)生率兩組相當(dāng)(67%對(duì)比67%)。接受阿法替尼治療的患者中有27%的患者減少劑量,阿法替尼治療的患者有11%的患者因不良反應(yīng)終止治療,厄洛替尼治療的患者中為5%。 阿法替尼日劑量為40mg或50mg的所有NSCLC研究 在對(duì)EGFR突變或者EGFR突變福集的患者NSCLC臨床試驗(yàn)中(阿法替尼40mg起始劑量在包括試驗(yàn)1200.22,1200.32,1200.34,1200.123的497例未經(jīng)EGFR TKI治療的NSCLC患者中使用,阿法替尼50mg起始劑量在包括試驗(yàn)1200.23,1200.33,1200.41,1200.42的1638例既往接受過(guò)EGFR TKI治療的NSCLC患者中使用)合并分析并評(píng)估了本品單藥治療(起始劑量40mg或50mg每日1次)的安全性。這些患者人群中主要組織學(xué)類(lèi)型為肺腺癌??傮w上,ADR的類(lèi)型與阿法替尼對(duì)EGFR的抑制模式有關(guān),對(duì)患者(本品40mg或50mg每日1次)進(jìn)行合并分析時(shí),ADR譜與LUX-Lung3是一致的。接受阿法替尼40mg和50mg治療的患者分別為58.8%和53.1%發(fā)生CTCAE1級(jí)或2級(jí)ADR。對(duì)于2個(gè)不同患者人群的2種劑量,大部分ADR都是CTCAE1級(jí)或2級(jí),并可按照[用法用量]和[注意事項(xiàng)]章節(jié)中的描述處理。接受阿法替尼40mg或50mg治療的患者分別有38%和41%發(fā)生CTCAE3級(jí)或4級(jí)ADR。CTCAE3級(jí)ADR也可按照[用法用量]和[注意事項(xiàng)]章節(jié)中的描述處理,這使得兩種起始劑量因ADR終止治療的發(fā)生率都很低(7%和11.7%)。 臨床研究中,EGFR突變陽(yáng)性或突變福集的NSCLC患者人群接受阿法替尼單藥治療的常見(jiàn)ADR(腹瀉和皮疹/痤瘡)總結(jié)于表2。 表2:臨床研究中,EGFR突變陽(yáng)性或突變福集的NSCLC患者接受阿法替尼單藥治療的藥物相關(guān)腹瀉和皮疹/痤瘡的合并分析 在接受40mg起始劑量的患者中,1例(0.2%)發(fā)生4級(jí)皮疹/痤瘡。在接受50mg起始劑量的患者中,1例(0.1%)發(fā)生4級(jí)皮疹/痤瘡,同時(shí)3例(0.2%)發(fā)生4級(jí)腹瀉。 LUX-Lung8試驗(yàn)中,對(duì)肺鱗狀細(xì)胞癌患者以起始劑量40mg接受阿法替尼單藥治療的安全性進(jìn)行了評(píng)估,最常見(jiàn)的ADR與阿法替尼EGFR抑制的作用機(jī)制有關(guān),結(jié)果與在肺腺癌患者中開(kāi)展的LUX-Lung3研究結(jié)果一致。大部分ADR(65%)都是CTCAE1級(jí)或2級(jí)。CTCAE3/4級(jí)腹瀉發(fā)生率9.9%/0.5%。藥物相關(guān)CTCAE3級(jí)皮疹發(fā)生率為5.9%。11%的患者由于ADR導(dǎo)致治療終止。因不計(jì)嚴(yán)重等級(jí)的腹瀉和皮疹/痤瘡而終止治療的患者分別是3.8%和2.0%。 表3對(duì)阿法替尼40mg或50mg作為單藥治療在所有NSCLC試驗(yàn)的ADRs發(fā)生率進(jìn)行了總結(jié)。下列術(shù)語(yǔ)被用于對(duì)ADR的發(fā)生率進(jìn)行排序:非常常見(jiàn)(≥10),常見(jiàn)(≥1/100,<1/10),不常見(jiàn)(≥1/1000,<1/100),罕見(jiàn)(≥1/10000,<1/1000),非常罕見(jiàn)(<1/10000).在每個(gè)頻率組,不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度逐漸降低的順序列出。 表3:每個(gè)頻率組的ADRs總結(jié) 上市后經(jīng)驗(yàn) 以下不良反應(yīng)在阿法替尼上市后使用中被確認(rèn),由于這些不良反應(yīng)是由不確定樣本量的人群主動(dòng)報(bào)告,因此無(wú)法估計(jì)其發(fā)生率或者確定與藥物暴露的因果關(guān)系。 ·胰腺炎
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【吉泰瑞禁忌】 | 本品禁用于己知對(duì)阿法替尼或任何輔料過(guò)敏的患者。
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【吉泰瑞注意事項(xiàng)】 | 評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài) 開(kāi)始治療前,須選擇一個(gè)經(jīng)過(guò)良好驗(yàn)證、完善的檢測(cè)方法,來(lái)評(píng)估患者EGFR基因突變狀態(tài),以避免假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。 腹瀉 腹瀉,包括嚴(yán)重腹瀉,在本品治療期間己有報(bào)告(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。腹瀉可導(dǎo)致伴有或不伴有腎功能損害的脫水,在極少的病例中可導(dǎo)致致命結(jié)果。腹瀉通常在治療的最初2周內(nèi)發(fā)生。3級(jí)腹瀉最常發(fā)生于治療的最初6周內(nèi)。腹瀉的主動(dòng)管理(包括充足的補(bǔ)液結(jié)合抗腹瀉劑,特別是在治療的最初6周內(nèi))很重要,并且應(yīng)在最初出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)就開(kāi)始。應(yīng)使用抗腹瀉劑(如洛哌丁胺),如有必要,應(yīng)將劑量遞增至經(jīng)批準(zhǔn)的最高推薦劑量。患者應(yīng)隨時(shí)可獲取抗腹瀉劑,以便在首次出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)即可開(kāi)始治療,并持續(xù)到腹瀉停止12小時(shí)。嚴(yán)重腹瀉的患者(持續(xù)超過(guò)48小時(shí)的2級(jí)腹瀉或3級(jí)腹瀉)需要中斷和減少劑量,或停止本品治療(見(jiàn)[用法用量])。脫水的患者可能需要經(jīng)靜脈給予電解質(zhì)和液體。 皮膚相關(guān)不良反應(yīng) 在接受本品治療的患者中己經(jīng)報(bào)告了皮疹/痤瘡(見(jiàn)[不良反應(yīng)])??傮w上,皮疹都表現(xiàn)為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹,可在暴露于日光的部位發(fā)生或惡化。對(duì)于暴露于日光的患者,建議穿防護(hù)衣,和/或使用防曬品。對(duì)皮膚病反應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)(如潤(rùn)膚劑、抗生素)有利于持續(xù)進(jìn)行阿法替尼治療。 伴有持久或嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也可能需要暫時(shí)中斷治療、減少劑量(見(jiàn)[用法用量])、接受額外的治療干預(yù)、以及轉(zhuǎn)診至具有管理這些皮膚病反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家處。己經(jīng)報(bào)道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病,其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征。如果患者發(fā)生嚴(yán)重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病,應(yīng)永久停用阿法替尼治療。 女性、低體重以及潛在的腎功能損害 己經(jīng)觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。這可導(dǎo)致發(fā)生EGFR介導(dǎo)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高,如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監(jiān)測(cè)具有這些風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。 間質(zhì)性肺疾?。↖LD) 不同臨床試驗(yàn)中接受阿法替尼治療的4257例患者中,有1.6%發(fā)生間質(zhì)性肺疾病或者 ILD樣不良反應(yīng)(例如,肺浸潤(rùn)、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過(guò)敏性肺泡炎),其中0.4%死亡。亞裔患者(2.3%;38/1657)相比白人患者(1.0%;23/2241)的ILD發(fā)生率更高。在LUX-Lung 3中,阿法替尼治療患者中3級(jí)或以上ILD的發(fā)生率為1.3%,并導(dǎo)致1%死亡。在LUX-Lung 8中,阿法替尼治療患者中3級(jí)或以上ILD的發(fā)生率為0.9%,并導(dǎo)致0.8%的死亡。尚未對(duì)有ILD病史的患者進(jìn)行研究。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)肺部癥狀(呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒)急性發(fā)作和/或不可解釋惡化的所有患者進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估以排除ILD。應(yīng)中斷本品治療,并對(duì)這些癥狀進(jìn)行研究。如果確診ILD,則應(yīng)永久停用本品,并且必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煟ㄒ?jiàn)[用法用量])。 嚴(yán)重肝功能損害 己經(jīng)報(bào)道了有少于1%的患者在本品治療期間發(fā)生了肝功能衰竭,包括死亡。在這些患者中,混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進(jìn)展相關(guān)的合并癥。對(duì)于預(yù)先存在肝病的患者,建議定期檢查肝功能。肝功能發(fā)生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療(見(jiàn)[用法用量])。對(duì)于在應(yīng)用本品期間發(fā)生嚴(yán)重肝功能損害的患者,應(yīng)停用本品。 角膜炎 出現(xiàn)急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至眼科專(zhuān)家。如果診斷證實(shí)有潰瘍性角膜炎,應(yīng)中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎,應(yīng)仔細(xì)考量繼續(xù)治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴(yán)重干眼癥病史的患者,應(yīng)慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)因素(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 左心室功能 左心室功能不全與HER2抑制有關(guān)?,F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未提示本品會(huì)對(duì)心臟收縮力造成不良影響。但是,尚未在左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)異常或有嚴(yán)重心臟病史的患者中研究本品。對(duì)于有心臟風(fēng)險(xiǎn)因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者,應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)(包括在基線時(shí)和在阿法替尼治療期間評(píng)估LVEF)。對(duì)于在治療期間發(fā)生相關(guān)心臟體征/癥狀的患者,應(yīng)考慮進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)(包括LVEF評(píng)估)。 對(duì)于射血分?jǐn)?shù)低于正常下限的患者,應(yīng)考慮心臟科會(huì)診及中斷或停止阿法替尼治療。 P-糖蛋白(P-gp)相互作用 如果在阿法替尼之前給予p-gp強(qiáng)抑制劑,可能會(huì)導(dǎo)致阿法替尼暴露量增加,因此應(yīng)慎用。如果需要使用p-gp抑制劑,應(yīng)與本品同時(shí)給藥或在其之后給藥。與p-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑同時(shí)治療可能會(huì)減少阿法替尼的暴露量(見(jiàn)[用法用量]、[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響 阿法替尼對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響較小。在治療期間,部分患者報(bào)告的眼部不良反應(yīng)(結(jié)膜炎,干眼癥,角膜炎),這可能會(huì)影響患者駕駛或操作機(jī)械的能力。
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【吉泰瑞孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠 阿法替尼的非臨床研究顯示,當(dāng)達(dá)到(含)母體致死劑量水平時(shí)沒(méi)有致畸現(xiàn)象。不良改變限于出現(xiàn)明顯毒性劑量水平(見(jiàn)[藥理毒理]) 沒(méi)有孕婦使用阿法替尼的研究。因此對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。應(yīng)建議育齡婦女在接受本品期間避免懷孕。治療期間以及末次給藥后至少2周內(nèi)應(yīng)采取充分的避孕措施。如果在妊娠期間使用本品或患者在接受本品治療期間懷孕,應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害。 哺乳 基于非臨床數(shù)據(jù)(見(jiàn)[藥理毒理]),阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中,不能排除哺育小孩帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)建議母親在接受本品治療時(shí)停止母乳喂養(yǎng)。 生育 尚未對(duì)本品進(jìn)行人體生育力影響的研究?,F(xiàn)有的非臨床毒理學(xué)數(shù)據(jù)己發(fā)現(xiàn)較高的劑量對(duì)生殖器官有影響(見(jiàn)[藥理毒理])。因此,不能排除阿法替尼治療對(duì)人類(lèi)生育力有不良影響。
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【吉泰瑞兒童用藥】 | 尚未在兒科患者中研究本品的安全性和有效性。因此,不推薦兒童或青少年接受本品治療。
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【吉泰瑞老年用藥】 | 無(wú)需基于患者年齡、種族或性別調(diào)整劑量(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
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【吉泰瑞藥物相互作用】 | P-糖蛋白(P-gp)相互作用 根據(jù)體外試驗(yàn)數(shù)據(jù),阿法替尼是p-gp的一個(gè)底物。根據(jù)臨床數(shù)據(jù),與p-gp抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)用藥可能會(huì)改變阿法替尼的暴露量。藥物相互作用試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),只要與本品同時(shí)給藥或在其后給藥,p-gp抑制劑(如利托那韋)可安全地與本品聯(lián)合使用。如果在本品之前給藥,p-gp強(qiáng)抑制劑(包括但不限于利托那韋、環(huán)孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韋、沙奎那韋和胺碘酮)可能會(huì)增加阿法替尼的暴露量,應(yīng)慎用(見(jiàn)[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑(包括但不限于利福平、卡馬西平、苯妥因、苯巴比妥或貫葉連翹)可能會(huì)減少阿法替尼的暴露量。(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 食物對(duì)阿法替尼的影響 本品與高脂餐同服會(huì)導(dǎo)致阿法替尼暴露量顯著降低,Cmax降低約50%, AUC0-∞降低約39%。本品不應(yīng)與食物同服(見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
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【吉泰瑞藥物過(guò)量】 | 癥狀 在I期臨床試驗(yàn)中有限的患者中進(jìn)行研究的本品最高劑量為160mg,每日1次,連續(xù)3日和100mg,每日1次,連續(xù)2周。該劑量的不良反應(yīng)主要是皮膚?。ㄆふ?痤瘡)和胃腸道事件(特別是腹瀉)。2名各攝入360mg阿法替尼(作為混合服藥的一部分)的健康青少年的藥物過(guò)量相關(guān)不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、乏力、頭暈、頭痛、腹痛和淀粉酶升高(<1.5倍ULN)。2名受試者都從這些不良事件中恢復(fù)。 治療 阿法替尼藥物過(guò)量沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的解毒劑。當(dāng)懷疑藥物過(guò)量時(shí),應(yīng)停止給予本品,并采取支持治療。 如果有指征,可通過(guò)催吐或洗胃來(lái)清除未吸收的阿法替尼。
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【吉泰瑞臨床試驗(yàn)】 | 阿法替尼用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) LUX-Lung 3 (1200.32) 一項(xiàng)全球性、隨機(jī)化、多中心、開(kāi)放試驗(yàn)對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(IIIB或IV期)患者采用阿法替尼一線治療的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。 采用基于聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)的方法(Therascreen?: EGFR29突變?cè)噭┖?,Qiagen Manchester Ltd)對(duì)患者進(jìn)行篩查,以確定其是否存在29種不同的EGFR突變?;颊甙?2:1比例隨機(jī)接受阿法替尼40mg(每日一次)或培美曲塞/順鉑(最多6個(gè)療程)。在這些隨機(jī)化患者中,65%為女性,中位年齡為61歲,基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0(39%)或1(61%),26%為白人,72%為亞洲人。89%患者有常見(jiàn)EGFR突變(De119或L858R)。 主要終點(diǎn)為基于獨(dú)立審查確定的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括總生存期(OS)和客觀緩解率(ORR)。2013年11月14日進(jìn)行的分析中,176名(76.5%)阿法替尼組患者和70名(60.9%)化療組患者出現(xiàn)一次導(dǎo)致PFS分析的事件,即集中獨(dú)立審查確定的疾病進(jìn)展或死亡。 LUX-Lung 6 (1200.34) 一項(xiàng)隨機(jī)化、多中心、開(kāi)放試驗(yàn)對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性(IIIB/IV期) 肺腺癌的亞洲患者使用阿法替尼治療的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。與LUX-Lung 3相似,采用Therascreen?對(duì)未經(jīng)治療NSCLC患者的EGFR突變情況進(jìn)行篩查:EGFR29突變?cè)噭┖?Qiagen Manchester Ltd)。隨機(jī)化患者中,65%為女性,中位年齡為58歲,所有患者為業(yè)洲人,包括中國(guó)患者327例(占總?cè)巳?9.8%)。常見(jiàn)EGFR突變患者占試驗(yàn)人群的89%。 主要終點(diǎn)為集中獨(dú)立審查的PFS,次要終點(diǎn)包括OS和ORR。 兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí),與化療相比,阿法替尼治療顯著改善EGFR突變陽(yáng)性患者的PFS。有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)圖1 (LUX-Lung 3),圖2 (LUX-Lung 6),表4和表5 (LUX-Lung 3和6)。表5展示了兩種常見(jiàn)EGFR突變(De119和L858R)患者的亞組結(jié)果。 圖1:試驗(yàn)LUX-Lung 3(整體人群)按治療組分的PFS Kaplan-Meier曲線(獨(dú)立審查) 圖2: 試驗(yàn)LUX-Lung 6(整體人群)按治療組分的PFS Kaplan-Meier曲線(獨(dú)立審查) 表4:試驗(yàn)中阿法替尼對(duì)比培美曲/順鉑(LUX-Lung 3)或吉西他濱/順鉑(LUX-Lung 6) 的有效性結(jié)果(獨(dú)立審查) 表5:事先定義EGFR De119和L858R突變業(yè)組中阿法替尼對(duì)比培美曲寨/順鉑(LUX-Lung 3)或吉西他濱/順鉑(LUX-Lung 6)的PFS和OS的有效性結(jié)果(獨(dú)立審查) 針對(duì)事先定義阿法替尼組和化療組常見(jiàn)基因突變(De119, L858R)的亞組分析顯小, LUX-Lung 3的中位PFS為13.6個(gè)月對(duì)比6.9個(gè)月(HR為0.48,95%CI為0.35-0.66,P<0.0001;N=307),LUX-Lung 6的中位PFS為11.0個(gè)月對(duì)比5.6個(gè)月(HR為0.24,95%Cl 為0.17-0.35,P<0.0001;N=324)。 通常情況下,PFS獲益伴隨著疾病相關(guān)癥狀的改善以及惡化時(shí)間延遲(請(qǐng)參見(jiàn)表6)。阿法替尼組患者的整體生活質(zhì)量平均評(píng)分,總體健康狀況以及身體、角色、認(rèn)知、社交和情緒功能均有顯著好轉(zhuǎn)。 表6:試驗(yàn)LUX-Lung 3和LUX-Lung 6中阿法替尼組與化療組的癥狀性結(jié)果(EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13) LUX-Lung 2 (1200.22) LUX-Lung 2是一項(xiàng)單臂、II期試驗(yàn),對(duì)129例EGFR TKI初治的IIIB或IV期肺腺癌并伴有EGFR突變的患者進(jìn)行研究。患者分別接受一線治療(N=61)或二線治療(N=68)(即既往一種化療方案失敗之后)。接受一線治療的61例患者中,根據(jù)獨(dú)立審查評(píng)價(jià),證實(shí)ORR是65.6%,DCR是86.9%。獨(dú)立審查評(píng)價(jià)的中位PFS是12.0個(gè)月,既往接受化療的患者的有效率也同樣高(N=68;ORR57.4%;獨(dú)立審查評(píng)價(jià)的PFS是8 個(gè)月)。 一線和二線治療的中位OS分別為31.7個(gè)月和23.6個(gè)月。 阿法替尼用于少見(jiàn)突變匯總分析 一項(xiàng)合并臨床試驗(yàn)LUX-Lung 2, LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的析因分析顯示,阿法替尼在攜帶少見(jiàn)EGFR突變亞型G719X,L861Q和S768I的NSCLC中有效性較高。針對(duì)這些突變患者,阿法替尼可以作為明確的治療選擇。相比較而,阿法替尼對(duì)原發(fā) T790M突變和20外顯子插入突變的有效率較低。 三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中阿法替尼治療患者共有600例,其中75例存在少見(jiàn)EGFR突變。該研究將少見(jiàn)突變亞型分為三組:18-21外顯子點(diǎn)突變和復(fù)制(組1,38例);原發(fā) T790M單獨(dú)突變或合并其他突變(組2,14例);20外顯子插入突變(組3,23例)。其中組1有27例(71.1%,95%Cl 54.1-84.6),組2有2例(14.3%,1.8-42.8),組3有2例(8.7%,1.1-28.0)達(dá)到完全緩解。中位PFS分別為10.7, 2.9和2.7個(gè)月。中位OS為19.4,14.9和9.2個(gè)月。在發(fā)生率較高的少見(jiàn)突變亞型中,G719X突變有14例(77.8%,95%CI 52.4-93.6),L861Q突變9例(56.3%,29.9-80.2)和S768I突變8例(100.0%,0%,63.1-100.0)患者達(dá)到完全緩解。 阿法替尼用于組織學(xué)類(lèi)型為鱗癌的NSCLC患者 LUX-Lung 8 (1200.125) 在一項(xiàng)全球性,隨機(jī)化,開(kāi)放的III期臨床試驗(yàn)LUX-Lung 8中 ,評(píng)價(jià)了阿法替尼作為二線治療用于晚期鱗狀組織學(xué)類(lèi)型NSCLC患者的有效性和安全性?;颊咴诮邮苤辽?4個(gè)周期的鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的一線化療后,按照1:1隨機(jī)化分配入組,分別接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治療,直至疾病進(jìn)展。根據(jù)種族分層(東亞vs 非東亞)進(jìn)行隨機(jī)化。主要終點(diǎn)指標(biāo)為PFS;關(guān)鍵次要終點(diǎn)為OS,其他次要終點(diǎn)包括ORR, DCR, 腫瘤大小變化和HRQOL,共795個(gè)患者進(jìn)入隨機(jī),包括中國(guó)人75例(阿法替尼組42例/厄洛替尼組33例),多數(shù)為男性(84%),白種人(73%),現(xiàn)時(shí)吸煙者或既往吸煙者(95%),基線體能狀態(tài)ECOG 1(67%)和ECOG 0(33%)。 與厄洛替尼相比,阿法替尼二線治療可顯著改善鱗狀NSCLC患者的PFS和OS, 包括所有隨機(jī)患者的OS主要分析時(shí)的有效性結(jié)果見(jiàn)圖3和表7 表7 LUX-Lung 8中阿法替尼對(duì)比厄洛替尼的有效性結(jié)果,基于OS主要分析,包括所有隨機(jī)化患者 年齡<65歲患者總生存的風(fēng)險(xiǎn)比為0.68(95% CI0.55,0.85),年齡為65歲及以上患者的風(fēng)險(xiǎn)比為0.95(95% CI 0.76,1.19)。 圖3 LUX-Lung 8試驗(yàn)按治療組分的OS Kaplan-Meier 曲線: PFS的獲益伴隨疾病癥狀的改善和惡化的延遲時(shí)間(見(jiàn)表8) 表8:LUX-Lung 8中阿法替尼對(duì)比厄洛替尼的癥狀結(jié)果(EORTC QLQ-C30&QLQ -LC13)
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【吉泰瑞藥理毒理】 | 藥理作用 阿法替尼與EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2)和HER4(ErbB4)的激酶區(qū)域共價(jià)結(jié)合,不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化,導(dǎo)致ErbB信號(hào)下調(diào)。 在患者達(dá)到濃度下阿法替尼抑制自體磷酸化,對(duì)部分細(xì)胞系的體外增殖表現(xiàn)出抑制作用,這些細(xì)胞系表達(dá)野生型EGFR、或表達(dá)選擇性EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21 L858R突變(包括某些表達(dá)繼發(fā)T790M突變的細(xì)胞系)。此外阿法替尼還抑制 HER2過(guò)表達(dá)細(xì)胞系的體外增殖。荷瘤裸鼠給予阿法替尼,腫瘤生長(zhǎng)受到抑制,這些腫瘤模型有的過(guò)量表達(dá)野生型EGFR或HER2,有的具有EGFR L858R/T790M雙突變。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn):在經(jīng)口重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)(大鼠給藥達(dá)26周,小型豬給藥達(dá) 52周)中,主要毒性靶器官為皮膚(大鼠真皮變化、上皮萎縮以及毛囊炎)、胃腸道(大鼠和小型豬腹瀉、胃糜爛、上皮萎縮)和腎臟(大鼠腎乳頭壞死)。上述變化可發(fā)生在臨床治療相關(guān)暴露量之下、范圍內(nèi)或之上。在兩個(gè)動(dòng)物種屬中均可見(jiàn)多器官發(fā)生藥理作用介導(dǎo)的上皮萎縮。 遺傳毒性:阿法替尼在Ames試驗(yàn)中有1個(gè)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)株中出現(xiàn)了反應(yīng)范圍上限的陽(yáng)性反應(yīng);阿法替尼在非細(xì)胞毒性濃度下的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)、體內(nèi)彗星試驗(yàn)以及MutaTM小鼠經(jīng)口給藥4周的致突變?cè)囼?yàn)中結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:在一項(xiàng)生育力試驗(yàn)中,雌雄大鼠每日經(jīng)口給予阿法替尼4、6或8mg/kg。雄性大鼠在6mg/kg(約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)的AUC水平)或更高劑量下,精子數(shù)減少或無(wú)精子的發(fā)生率升高,但總體生育力未見(jiàn)影響;一般毒理試驗(yàn)可見(jiàn)睪丸細(xì)胞凋亡以及精囊和前列腺萎縮發(fā)生率增高,支持上述精子計(jì)數(shù)降低的結(jié)果。8mg/kg(約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)AUC的0.63倍)劑量組雌性動(dòng)物的黃體數(shù)輕度升高,并伴有因早期吸收而著床后丟失的輕度升高。在一項(xiàng)重復(fù)給藥4周毒性試驗(yàn)中,各給藥組雌性大鼠卵巢重量降低,2周恢復(fù)期結(jié)束尚未完全恢復(fù)。 兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,妊娠兔給予阿法替尼5mg/kg(約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)AUC的0.2倍)或更高劑量,可見(jiàn)著床后丟失增加,出現(xiàn)母體毒性的動(dòng)物中可見(jiàn)妊娠晚期流產(chǎn)。給藥劑量為10mg/kg(約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)AUC的0.7 倍)時(shí),可見(jiàn)胎仔體重減輕,胎仔短小、內(nèi)臟和皮膚變異的發(fā)生率增加。大鼠胚胎?胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,16mg/kg劑量(約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)AUC的2倍)可見(jiàn)骨骼變異(包括骨化不完全或骨化延遲)和胎仔體重減輕。 大鼠放射性研究結(jié)果顯示,阿法替尼可進(jìn)入乳汁,藥后1h和6h時(shí),乳汁中的平均濃度大約是相應(yīng)血漿濃度的80倍和150倍。 致癌性:尚未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。 光毒性:體外光毒性檢測(cè)提示阿法替尼具有光毒性。
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【吉泰瑞藥代動(dòng)力學(xué)】 | 吸收和分布 本品口服給藥后大約2-5小時(shí)觀察到阿法替尼的最大血藥濃度(Cmax)。阿法替尼劑量范圍從20mg至50mg時(shí),平均Cmax和AUC0-∞值有略微超出比例的升高。高脂餐時(shí)給藥與空腹?fàn)顟B(tài)給藥相比,阿法替尼的全身暴露量減少50%(Cmax)和39%(AUC0-∞)基于來(lái)自各種腫瘤類(lèi)型的臨床試驗(yàn)的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),在服用阿法替尼前3小時(shí)內(nèi)或之后1小時(shí)內(nèi)進(jìn)餐時(shí),觀察到AUCt,ss平均降低26%。因此,在服用本品之前至少3 小時(shí)內(nèi)并且之后至少1小時(shí)內(nèi)不應(yīng)進(jìn)食(見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用])。給予本品之后,與口服溶液相比,平均相對(duì)生物利用度是92%(校正的AUC(0-∞)幾何平均值比值)。 在體外,阿法替尼與人血漿蛋白的結(jié)合率大約是95%。 代謝和排泄 阿法替尼在體內(nèi)的酶促代謝反應(yīng)可忽略。阿法替尼的主要循環(huán)代謝物是蛋白質(zhì)共價(jià)加合物。 給予15mg阿法替尼口服溶液后,在糞便中可回收85.4%的劑量,尿液中可回收 4.3%。母體化合物阿法替尼占回收劑量的88%。表觀終末半衰期是37小時(shí)。阿法替尼在多次給藥后8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度,造成藥物蓄積2.77倍(AUC)和2.11倍(Cmax)。 腎功能損害 阿法替尼單次給藥通過(guò)腎臟的排泄量不足5%。尚未專(zhuān)門(mén)在腎功能損害患者中研究本品的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性。基于來(lái)自各種腫瘤類(lèi)型的臨床試驗(yàn)的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),對(duì)于輕度或中度腎功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量(見(jiàn)“特殊人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析\"和[用法用量])。 肝功能損害 阿法替尼主要通過(guò)膽汁/糞便排泄消除。阿法替尼50mg單次給藥后,輕度(Child Pugh A級(jí))或中度(Child Pugh B級(jí))肝功能損害的受試者與健康志愿者相比暴露量相似。這與來(lái)自各種類(lèi)型腫瘤的臨床試驗(yàn)的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)是一致的(見(jiàn)“特殊人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析\")。對(duì)于輕度或中度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整起始劑量(見(jiàn)[用法用量])。尚未在嚴(yán)重(Child Pugh C級(jí))肝功能不全的患者中研究阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 特殊人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析 在接受阿法替尼單藥治療的927例癌癥患者(764例NSCLC)中進(jìn)行了群體藥代動(dòng)力學(xué)分析。對(duì)于以下任何己檢測(cè)的協(xié)變量都無(wú)需調(diào)整起始劑量。 年齡 沒(méi)有觀察到年齡(范圍:28-87歲)對(duì)阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。 體重 相對(duì)于1例體重62kg(總體患者人群的中位體重)的患者,1例42kg(第2.5百分位數(shù))的患者的血漿暴露量(AUCt,ss)增加26%。1例95kg(第97.5百分位數(shù))的患者減少22%。 性別 女性患者的血漿暴露量(AUCt,ss,已校正體重)比男性患者高15%。 種族 亞洲人和高加索人患者的阿法替尼藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。也沒(méi)有檢測(cè)到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之間的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯差異(基于這些人群的有限數(shù)據(jù),927例患者中分別有6例和9例納入了分析) 腎功能損害 隨著肌酐清除率(CrCL)降低,阿法替尼的暴露量中度增加,即與CrCL為79mL/min (分析的總體患者人群的中位CrCL)的患者相比,CrCL為60或30mL/min的患者的阿法替尼的暴露量(AUCt,ss)分別增加13%和42%,而CrCL為90或120mL/min的患者的暴露量分別減少6%和20 %。 肝功能損害 通過(guò)異常肝功能檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)的輕度和中度肝功能損害的患者的阿法替尼暴露量沒(méi)有任何顯著改變。 其他患者特征/內(nèi)在因素 對(duì)阿法替尼暴露量有顯著影響的其他患者特征/內(nèi)在因素包括:ECOG功能狀態(tài)評(píng)分、乳酸脫氫酶水平、堿性磷酸酶水平和總蛋白水平。這些協(xié)變量的單獨(dú)影響不具有臨床意義。 吸煙史、飲酒或肝轉(zhuǎn)移不會(huì)顯著影響阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白: P-糖蛋白(P-gp) P-糖蛋白抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)阿法替尼的作用 進(jìn)行了2項(xiàng)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估利托那韋(一種p-gp強(qiáng)抑制劑)對(duì)阿法替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在1項(xiàng)試驗(yàn)中,研究了利托那韋(200mg,每日2次,連續(xù)3天)與單次40mg本品同時(shí)給藥或在其之后6小時(shí)給藥時(shí),阿法替尼的相對(duì)生物利用度。與利托那韋同時(shí)給藥時(shí),阿法替尼的相對(duì)生物利用度是119%(AUC0-∞)和104%(Cmax),當(dāng)利托那韋在阿法替尼之后6小時(shí)給藥時(shí),阿法替尼的相對(duì)生物利用度是111%(AUC0-∞)和105%(Cmax)O 在第2項(xiàng)試驗(yàn)中,當(dāng)利托那韋(200mg,每天2次,連續(xù)3天)在單次20mg阿法替尼之前1小時(shí)給藥時(shí),阿法替尼的暴露量增加48%(AUC0-∞)和39%(Cmax)(見(jiàn)[用法用量]、[注意事項(xiàng)],以及[藥物相互作用])。 采用利福平(一種p-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑)預(yù)先治療(每日600mg,連續(xù)7天)可在40mg 阿法替尼單次給藥后將阿法替尼的血漿暴露量降低34%(AUC0-∞)和22%(Cmax)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。 阿法替尼對(duì)P-gp底物的作用 基于體外試驗(yàn)數(shù)據(jù),阿法替尼是P-gp的一個(gè)中度抑制劑。因此阿法替尼治療不太可能會(huì)引起其他P-gp底物血漿濃度的變化。 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP) 體外研究顯示阿法替尼是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP的一個(gè)底物和抑制劑。 藥物攝取轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 體外數(shù)據(jù)顯示因OATB1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 和OCT3轉(zhuǎn)運(yùn)抑制而引起阿法替尼藥物-藥物相互作用是不大可能的。 藥物代謝酶: 細(xì)胞色素P450(CYP)酶 CYP酶誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)阿法替尼的作用 體外數(shù)據(jù)顯示,因伴隨用藥引起CYP酶抑制或誘導(dǎo)不太可能引起阿法替尼藥物-藥物相互作用。人體研究發(fā)現(xiàn),酶促代謝反應(yīng)對(duì)阿法替尼代謝的作用可忽略。大約2%的阿法替尼劑量通過(guò)FM03代謝,而CYP3A4依賴(lài)的N-去甲基化量太低,無(wú)法定量檢測(cè)。 阿法替尼對(duì)CYP酶的作用 阿法替尼不是CYP酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑。因此,本品不太可能會(huì)影響其他依賴(lài)CYP酶的藥物的代謝。 UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1) 體外數(shù)據(jù)顯示,因UGT1A1抑制引起阿法替尼藥物-藥物相互作用是不太可能的。
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【吉泰瑞貯藏】 | 不超過(guò)25 ℃保存,置于兒童不能觸及處。
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【吉泰瑞包裝】 | PVC/PVDC-鋁泡罩包裝:7片/盒,14片/盒,28片/盒
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【吉泰瑞有效期】 | 36個(gè)月
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【吉泰瑞執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | 進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20150037
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【吉泰瑞批準(zhǔn)文號(hào)】 | 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170066,H20170067,H20170068,H20170069 國(guó)藥準(zhǔn)字J20170029, J20170028
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【吉泰瑞生產(chǎn)企業(yè)】 | 公司名稱(chēng):Boehringer Ingelheim International GmbH 地址:Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein GERMANY 生產(chǎn)廠商:Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 廠商地址:Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein GERMANY 分包裝企業(yè):上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司 分包裝地址:中國(guó)(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)龍東大道1010號(hào) |