福可維（鹽酸安羅替尼膠囊） 12mg*7粒

1.用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。對于存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療后進(jìn)展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。
2.用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。
3.用于既往至少接受過2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者的治療。
4.用于具有臨床癥狀或明確疾病進(jìn)展的、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者的治療。
該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)包括91例晚期甲狀腺髓樣癌的ⅡB期臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性試驗(yàn)證實(shí)本品在該人群的臨床獲益。(見[臨床試驗(yàn)])
5.用于進(jìn)展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者。
6.本品聯(lián)合貝莫蘇拜單抗注射液、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期小細(xì)胞肺癌
(ES-SCLC)患者的一線治療。
7.本品聯(lián)合貝莫蘇拜單抗注射液，用于既往系統(tǒng)性抗腫瘤治療后失敗且不
適合進(jìn)行根治性手術(shù)治療或根治性放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（非MSI-H）或
非錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（非dMMR）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌。
基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安
全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性
隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼膠囊治療臨床獲益。

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用
(1)推薦劑量及服用方法
鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周(21天)為一個(gè)療程。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。用藥期間如出現(xiàn)漏服，確認(rèn)距下次用藥時(shí)間短于12小時(shí)，則不再補(bǔ)服。
(2)劑量調(diào)整
本品使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)情況進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、暫停用藥和/或調(diào)整劑量等方式處理。根據(jù)不良反應(yīng)程度，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：①第一次調(diào)整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周；②第二次調(diào)整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥1周(關(guān)于劑量調(diào)整方法請參考表1～2及[注意事項(xiàng)])。如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。
發(fā)生非出血性不良反應(yīng)時(shí)，首先應(yīng)參照表1的總原則進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)發(fā)生出血的不良反應(yīng)時(shí)則參照表2進(jìn)行劑量調(diào)整。
表1：根據(jù)不良反應(yīng)級別的劑量調(diào)整總原則
NCI CTC AE4.0：美國國家癌癥研究所常見藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)4.0版。
后述不良反應(yīng)級別均按此標(biāo)準(zhǔn)定義。
表2：發(fā)生出血不良反應(yīng)時(shí)的劑量調(diào)整原則
*出血不良反應(yīng)包括：咯血、消化道出血、鼻出血、支氣管出血、牙齦出血、肉眼血尿、便潛血和腦出血等。
肝腎功能不全患者的用藥
目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。輕中度肝腎功能不全患者須在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。
CYP1A2和CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑
CYP1A2和CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(如環(huán)丙沙星或酮康唑)可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(如奧美拉唑或利福平)可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用(見[藥物相互作用])。

本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由安羅替尼引起的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。不良反應(yīng)包括由研究者判定為與安羅替尼肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)以及無法判定的不良事件。由于各臨床試驗(yàn)不是在相同條件下開展，一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不宜直接比較，也未必能準(zhǔn)確預(yù)測臨床實(shí)踐中的真實(shí)發(fā)生率。
安全性特征
總結(jié)了安羅替尼已開展的23項(xiàng)臨床試驗(yàn)總計(jì)1888例晚期腫瘤患者的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，覆蓋了非小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌和甲狀腺髓樣癌等實(shí)體瘤患者。這些患者起始口服安羅替尼的劑量為12mg，連服2周，停藥1周。發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)有：高血壓、疲乏、手足綜合征、高甘油三酯血癥、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、血促甲狀腺激素升高、高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退癥等。
不良反應(yīng)匯總表
表3匯總了這23項(xiàng)安羅替尼臨床試驗(yàn)，觀察1888例患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出。發(fā)生頻率分為：十分常見(≥10％)，常見(1％～10％，含1％)，偶見(0.1％～1％，含0.1％)，罕見(0.01％～0.1％，含0.01％)，十分罕見(＜0.01％)。在每個(gè)發(fā)生頻率分組內(nèi)，按嚴(yán)重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。
表3：使用安羅替尼患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況
a流感樣反應(yīng)主要表現(xiàn)為寒顫、鼻塞、流鼻涕、肌肉酸痛、乏力等癥狀；
b水腫包括外周水腫、面部水腫、局部水腫、全身性水腫；
c超敏反應(yīng)包括全身過敏性反應(yīng)、上呼吸道超敏反應(yīng)、急性過敏反應(yīng)等；
d臨床試驗(yàn)排除了存在創(chuàng)口未愈合的患者；
e咯血包括咯血和支氣管出血等肺和上呼吸道的出血事件；
f消化道出血包括齒齦出血、口腔出血、咽部充血、胃出血、腸出血、肛門出血、痔瘡出血等；
g其它出血包括腫瘤出血、甲床出血、傷口出血、皮下出血、陰道出血、月經(jīng)增多、子宮出血、視網(wǎng)膜出血、結(jié)膜出血和腦出血等；
h手足綜合征在MedDRA中的術(shù)語為掌跖紅腫綜合征；
i肌肉骨骼痛包括背痛、肢體疼痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、頸痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛和腰肋疼痛；
j癲癇包括部分性癲癇發(fā)作；
k心率失常包括心率失常、竇性心率失常、室性心律失常;
l期外收縮包括室性期外收縮、室上性期外收縮；
m靜脈血栓形成包括腔靜脈血栓形成、盆腔靜脈血栓形成、頸靜脈血栓形
成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成;
n腹痛包括腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不適；
o牙齦疼痛包括牙疼、牙齦疼痛、非感染性齦炎、牙齦腫脹、牙周??；
p皮疹包括皮疹、斑丘疹、蕁麻疹、濕疹、藥疹、丘疹、瘙癢性皮疹;
q皮炎包括皮炎、過敏性皮炎、皮肌炎、大皰性皮炎;
r皮膚反應(yīng)包括皮膚反應(yīng)、皮膚毒性、皮膚潰瘍、類天皰瘡；
s紅斑包括多形性紅斑、紅斑；
t尿路感染包括尿路感染、尿頻;
u上呼吸道感染包括上呼吸道感染、口咽疼痛、喉部疼痛、流涕、慢性支
氣管炎、喉部炎癥、咽部炎癥;
安羅替尼重要不良反應(yīng)
基于使用安羅替尼的2574例晚期腫瘤患者的安全性特征，現(xiàn)重點(diǎn)列出以下特定的不良反應(yīng)信息。
出血 出血是安羅替尼最重要的不良反應(yīng)，單藥研究共報(bào)告了142例咯血(7.5％)，其中13例(0.7％)為3/4級咯血，3例(0.2％)因大咯血導(dǎo)致死亡。
其它出血事件包括：鼻衄88例(4.7％)，其中3/4級32例(0.2％)；齒齦出血60例(3.2％)，其中3/4級1例(0.1％)；喉部出血13例(0.7％)，上消化道出血15例(0.8％)，其中3/4級6例(0.3％)，2例(0.1％)死亡；下消化道出血37例(2.0％)，其中3/4級4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡；肺出血4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡；腦出血6例(0.3％)，其中3/4級4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡。指/趾甲下淤血變色33例(1.8％)，陰道出血11例(0.6％)，均為1/2級。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報(bào)告了39例咯血（5.7％），其中3/4級3例
（0.4％），2例（0.3％）因大咯血導(dǎo)致死亡。其他出血事件包括：鼻衄37例
(5.4％)，均為1/2級;牙齦出血25例(3.6％），均為1/2級;上消化道出血
3例（0.4％)，其中3/4級1例（0.1％);下消化道出血7例（1.0％)，均為
1/2級;大腦出血1例(0.1％)，陰道出血4例(0.6％)，均為1/2級。
高血壓 高血壓是安羅替尼最常見的不良反應(yīng)，單藥研究共報(bào)告發(fā)生1084例(57.4％)高血壓，其中3/4級283例(15.0％)。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報(bào)告發(fā)生289例（42.1％）高血壓，其中
3/4級105例（15.3％);至事件發(fā)生的中位時(shí)間為7.0天（范圍：2.0-28.0
天），中位持續(xù)時(shí)間為10.0天（范圍：4.0-26.0天）。
心肌缺血 單藥研究共報(bào)告發(fā)生33例(1.8％)心肌缺血，其中1級31例，2級2例。聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究報(bào)告發(fā)生10例（1.5％），其中3/4級1例
（0.1％）。包括復(fù)發(fā)性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等（不包括
心肌缺血的心電圖）。
蛋白尿 單藥研究共報(bào)告發(fā)生蛋白尿691例(36.6％)，其中3/4級45例(2.4％)。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究報(bào)告發(fā)生181例(26.4％)，其中3/4級5例
(0.7％)
手足綜合征 單藥研究共報(bào)告發(fā)生手足綜合征809例(42.9％)，其中3/4級84例(4.5％)；
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究報(bào)告發(fā)生164例（23.9％），其中3/4級36例
(5.2％）；至事件發(fā)生的中位時(shí)間為49.0天（范圍：25.0-92.0天），中位持
續(xù)時(shí)間為24.0天（范圍：11.0-65.0天）。手足綜合征表現(xiàn)為手足掌底部位皮
膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。
胃腸道反應(yīng) 單藥研究共報(bào)告發(fā)生腹瀉664例(35.2％)，其中3/4級36例(1.9％)；腹痛515例(27.3％)，其中3/4級25例(1.3％)；惡心246例(13.0％)，其中3/4級2例(0.1％)；嘔吐253例(13.4％)，其中3/4級7例(0.4％)；腹脹110例(5.8％)，其中3/4級3例(0.2％)；腸梗阻27例(1.4％)，其中3/4級20例(1.1％)。聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究報(bào)告發(fā)生腹瀉140例(20.4％)，其中3/4級
13例（1.9％）；腹痛29例（4.2％)，其中3/4級1例(0.1％）；惡心63例
(9.2％)，其中3/4級1例(0.1％)；嘔吐41例(6.0％)，其中3/4級1例
（0.1％）；腹脹16例（2.3％），其中3/4級2例（0.3％）；腸梗阻4例
(0.6％)，其中3/4級3例(0.4％)。
牙齦口腔腫痛單藥研究共報(bào)告發(fā)生口腔黏膜炎220例（11.7％），其中3/4級
14例(0.7％)；牙疼240例(12.7％），其中3/4級4例(0.2％);口腔潰瘍72例
（3.8％)，其中3/4級3例(0.2％);口腔疼痛33例(1.7％)，均為1/2級。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報(bào)告發(fā)生口腔黏膜炎39例（5.7％)，其中3/4
級5例（0.7％）；牙疼23例（3.4％)，均為1/2級;口腔潰瘍20例(2.9％)，
其中3/4級1例(0.1％)；口腔疼痛9例(1.3％)，其中3/4級1例(0.1％)。
甲狀腺功能異常單藥研究共報(bào)告發(fā)生甲狀腺功能減退癥388例(20.6％)，
其中3/4級4例（0.2％），13例（0.7％)因?yàn)榧谞钕俟δ軠p退癥而暫停/停止
安羅替尼治療；甲狀腺功能亢進(jìn)癥43例（2.3％），均為1/2級，未發(fā)生因甲狀
腺功能亢進(jìn)癥而暫停/停止安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高547例
(29.0％)，其中3/4級4例(0.2％)。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報(bào)告發(fā)生甲狀腺功能減退癥219例
（31.9％)，其中3/4級2例(0.3％)，9例（1.3％）因?yàn)榧谞钕俟δ軠p退癥而暫停安羅替尼治療；甲狀腺功能亢進(jìn)癥78例（11.4％），均為1/2級，3例
（0.4％）因甲狀腺功能亢進(jìn)癥而暫停安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高101
例(14.7％)，其中3/4級1例(0.1％)。
高脂血癥單藥研究共報(bào)告高甘油三酯血癥711例（37.7％），其中3/4級
84例（4.5％)；高膽固醇血癥554例（29.3％)，其中3/4級9例（0.5％)；
低密度脂蛋白升高298例（15.8％)，其中3/4級11例(0.6％)。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報(bào)告高甘油三酯血癥188例（27.4％），其
中3/4級23例（3.4％）；高膽固醇血癥159例(23.2％)，其中3/4級5例
(0.7％)；低密度脂蛋白升高41例(6.0％)，其中3/4級1例(0.1％)。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在鹽酸安羅替尼膠囊的上市后使用中，還報(bào)告了以下不良反應(yīng)，根據(jù)
MedDRA系統(tǒng)器官分類對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分類（表4)。由于這些不良反應(yīng)
尚不確定用藥人群的大小，因此尚無法準(zhǔn)確估算其發(fā)生率。

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下服用。
出血 VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。接受安羅替尼治療的患者有出血事件報(bào)告，包括嚴(yán)重出血和死亡事件(參見[不良反應(yīng)])。
在治療期間應(yīng)對患者的出血相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。具有出血風(fēng)險(xiǎn)、凝血功能異常的患者應(yīng)慎用本品，服用本品期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血小板、凝血酶原時(shí)間。
對于出現(xiàn)2級出血事件的患者應(yīng)暫停安羅替尼治療，如兩周內(nèi)恢復(fù)至＜2級，則下調(diào)一個(gè)劑量繼續(xù)用藥。如再次出血，應(yīng)永久停藥。一旦出現(xiàn)3級或以上的出血事件，則永久停藥(參見[用法用量])。
因臨床試驗(yàn)排除了存在出血體質(zhì)跡象或病史、用藥前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折、因此具有以上風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
高血壓 接受安羅替尼治療的患者有高血壓報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])，多在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，不隨間斷停藥而波動。
開始用藥的前6周應(yīng)每天監(jiān)測血壓。后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2～3次，發(fā)現(xiàn)高血壓或頭痛、頭暈癥狀應(yīng)積極與醫(yī)生溝通并在醫(yī)師指導(dǎo)下接受降壓藥物治療、暫停鹽酸安羅替尼治療或劑量調(diào)整。
當(dāng)發(fā)生3/4級高血壓(收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg)，應(yīng)暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級高血壓，應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如3/4級高血壓持續(xù)，建議停藥。
出現(xiàn)高血壓危象的患者應(yīng)立即停用本品并去心內(nèi)科就診。
氣胸 接受安羅替尼治療的患者有氣胸報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風(fēng)險(xiǎn)，接受安羅替尼治療后出現(xiàn)突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀，須立即就醫(yī)。確認(rèn)氣胸的患者應(yīng)于醫(yī)院行閉式引流術(shù)或其它醫(yī)學(xué)干預(yù)。
腹瀉 接受安羅替尼治療的患者有腹瀉報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。
用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質(zhì)失衡，必要時(shí)考慮靜脈補(bǔ)液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密達(dá)治療。嚴(yán)重時(shí)也可考慮預(yù)防性抗生素治療并加用生長抑素。
對發(fā)生嚴(yán)重或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別為其他原因(腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等)導(dǎo)致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一個(gè)劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。
牙齦口腔腫痛
接受安羅替尼治療的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。
針對牙齦口腔腫痛，應(yīng)保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔粘膜炎進(jìn)一步加重?？赏扑]使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應(yīng)的涂劑對癥處理，促進(jìn)愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，個(gè)性化膳食，避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時(shí)可到口腔科就診。
發(fā)生牙齦口腔腫痛時(shí)，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一個(gè)劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。
手足綜合征 接受安羅替尼治療的患者有手足綜合征報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。多在給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。
2級手足綜合征患者應(yīng)采取對癥治療處理，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦；局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑；發(fā)生感染時(shí)局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用。如出現(xiàn)≥3級的手足綜合征，應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如不良反應(yīng)仍持續(xù)，應(yīng)停藥。
QT間期延長 接受安羅替尼治療的患者有QT間期延長報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。QTc間期延長可能導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)或猝死風(fēng)險(xiǎn)增加，治療期間應(yīng)每6～8周常規(guī)監(jiān)測心電圖。
患有先天性長QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品。患有充血性心力衰竭、電解質(zhì)異?；蚴褂靡阎軌蜓娱LQTc間期的藥物的患者應(yīng)定期(每3-6周)進(jìn)行心電圖和血電解質(zhì)的監(jiān)測。連續(xù)兩次獨(dú)立心電圖檢測QTc間期＞500ms的患者應(yīng)暫停用藥，直至QTc間期≤480ms或降至基線水平(當(dāng)基線QTc間期＞480ms)，應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量用藥。
對于出現(xiàn)任何級別的QTc間期延長(≥450ms)并伴有下列任何一種情況的患者應(yīng)永久停用本品；尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征，并及時(shí)去心內(nèi)科就診。
蛋白尿 接受安羅替尼治療的患者有蛋白尿報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。
基礎(chǔ)腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用安羅替尼并密切監(jiān)測。建議患者每6～8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白≥ 者，須進(jìn)行24小時(shí)尿蛋白測定，根據(jù)不良反應(yīng)級別采取包括暫停用藥、劑量調(diào)整和永久停藥等處理措施(參見[用法用量]表1)。
高脂血癥 接受安羅替尼治療的患者有高脂血癥報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。高脂血癥的患者建議調(diào)整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥(≥7.75mmol/L)，或2級或更高級別的高甘油三酯血癥(≥2.5×正常值上限)，應(yīng)使用羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。
癲癇發(fā)作 接受安羅替尼治療的患者有癲癇發(fā)作的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。尚不確定本品是否可導(dǎo)致癲癇或增加癲癇風(fēng)險(xiǎn)，既往有癲癇病史的患者應(yīng)慎用。
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS) 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報(bào)道，并且可能致命。RPLS是一種神經(jīng)障礙，可能伴隨著頭痛、癲癇、嗜睡、意識模糊、失明和其他視覺和神經(jīng)功能障礙?？赡馨殡S輕度至重度高血壓。已確認(rèn)的RPLS最佳診斷方法為核磁共振。在安羅替尼研究中尚未報(bào)告此類事件發(fā)生，在實(shí)際使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)的癥狀和體征，一旦發(fā)生RPLS的患者應(yīng)永久停藥。
傷口愈合延緩 在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報(bào)道出現(xiàn)傷口愈合緩慢。臨床研究中接受安羅替尼治療的患者發(fā)現(xiàn)過愈合不良的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。建議正在進(jìn)行重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預(yù)防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術(shù)后何時(shí)開始治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因此應(yīng)根據(jù)接受重大外科手術(shù)后患者的康復(fù)程度，由臨床醫(yī)師判斷是否重新開始給藥。

孕婦
尚無妊娠期婦女服用安羅替尼的研究資料。動物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性，推測安羅替尼可抑制胎兒血管生成。
育齡期女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
妊娠期婦女禁用，如在使用過程中發(fā)現(xiàn)妊娠，建議停用本品并于婦產(chǎn)科就診。
哺乳期婦女
尚無哺乳期婦女服用安羅替尼的資料。尚不清楚本品和/或其代謝產(chǎn)物可分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中，并且藥物對乳兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。

本品目前尚未開展正式的藥物相互作用研究。
CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑及抑制劑對安羅替尼的影響
安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝。
CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等)，和CYP1A2誘導(dǎo)劑(孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。
CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托拉韋等)，和CYP1A2強(qiáng)抑制劑(環(huán)丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。
建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用。
安羅替尼對其他藥物的影響
安羅替尼對CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等強(qiáng)度的抑制作用(IC50在1-10μM范圍內(nèi))，對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無明顯的誘導(dǎo)作用。應(yīng)避免安羅替尼與經(jīng)這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時(shí)應(yīng)用，如經(jīng)CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經(jīng)CYP2C9代謝的華法林等。

局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌
在兩項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中評價(jià)了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的有效性。
ALTER0303是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了437例經(jīng)過至少兩種系統(tǒng)化療后失敗(EGFR突變和ALK陽性的患者還需接受過相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展)的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。主要研究終點(diǎn)為總生存期(OS)，次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)?；颊甙?：1隨機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周(n=294)；對照組給予安慰劑(n=143)。
437例受試者中，55.6％為60歲以下；65.2％為男性；20.1％為ECOG評分0分，79.3％為1分；5.0％為ⅢB期，94.5％為Ⅳ期；76.9％為腺癌，19.7％為鱗癌或腺鱗癌，3.4％為其它亞型；31.6％的患者具有EGFR突變，1.6％為ALK陽性，96.4％的基因突變陽性患者接受了相應(yīng)靶向治療；52.9％接受了兩種系統(tǒng)化療方案治療，43.0％接受了三種及以上系統(tǒng)化療方案治療；41.9％既往接受過放療。兩組的基線性別、年齡、分期、ECOG評分、組織學(xué)類型、基因突變狀態(tài)、既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時(shí)間為6個(gè)周期，安慰劑組中位治療時(shí)間為2個(gè)周期。
研究在發(fā)生了292例生存事件(66.8％)時(shí)對主要終點(diǎn)進(jìn)行了有效性分析。安羅替尼組中位總生存期為9.5月(95％CI為8.1～10.5)，安慰劑組為6.4月(95％CI為4.9～8.0)，安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.70，95％CI為0.55～0.89，p＝0.002，對比安慰劑，安羅替尼降低了30％的死亡風(fēng)險(xiǎn)。接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.5％，安慰劑組為27.8％。主要有效性數(shù)據(jù)見表5。
表5：ALTER0303的主要有效性結(jié)果(FAS)
注：每月按30.4天計(jì)；
FAS：全分析集；mOS：中位總生存期；mPFS：中位無進(jìn)展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖1：ALTER0303兩組生存期(OS，月)的療效對比(FAS集)
基于EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析
在ALTER0303研究中，31.6％(138/437)的患者為EGFR突變陽性，陽性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽性(21例)和陰性或狀態(tài)不明亞組(96例)也觀察到了一致獲益趨勢，表6列出了ALTER0303試驗(yàn)EGFR突變患者的亞組分析數(shù)據(jù)。
表6：ALTER0303研究中EGFR突變亞組的療效結(jié)果
注：每月按30.4天計(jì)。
在ALTER0303研究中未對EGFR突變陽性患者接受既往靶向藥物治療后進(jìn)展的患者，檢測T790M耐藥突變，針對T790M陽性患者的獲益尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。安羅替尼針對該人群的研究正在進(jìn)行中。
晚期軟組織肉瘤
在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中評價(jià)了安羅替尼膠囊治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的有效性。
ALTER0203研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的確證性臨床試驗(yàn)，納入233例具有可測量病灶、既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)(腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤除外)的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者。本項(xiàng)研究納入滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細(xì)胞瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤、上皮樣肉瘤共8個(gè)亞型，其中158例患者，服用安羅替尼12mg，連用二周停藥一周治療，對照組75例。
鹽酸安羅替尼組有效性結(jié)果見表7、表8和圖2。
表7：ALTERO203研究有效性結(jié)果(FAS集)
*：每月按30.4天計(jì)；&：截止2017年4月30日；#：截止2018年4月30日。
FAS：全分析集；mPFS：中位無進(jìn)展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
表8：ALTER0203研究各病理亞型客觀緩解率(％，F(xiàn)AS集)
ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖2：ALTER0203研究無進(jìn)展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
小細(xì)胞肺癌
在一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中評價(jià)了安羅替尼單藥治療小細(xì)胞肺癌的有效性。
ALTER1202是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入119例具有可測量病灶、既往至少接受過2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者，其中安羅替尼組81例。
119例患者中，ECOG評分0分占5.9％，85.7％1分，8.4％2分；10.9％為局限期，89.1％為廣泛期。其中25.2％的患者基線伴腦轉(zhuǎn)移；76.5％患者既往接受了2種系統(tǒng)化療方案治療，23.5％接受超過2種，71.4％既往接受過放療。兩組患者的基線均衡可比。安羅替尼組中位治療時(shí)間4.6個(gè)周期，安慰劑組1.6個(gè)周期。
截止2018年6月30日，安羅替尼組中位無進(jìn)展生存期4.1月(95％CI：2.8-4.2)，安慰劑組0.7月(95％CI：0.7-0.8)，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR)降低80.8％，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.192，95％CI：0.117-0.315，p＜0.0001)。
安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為7.3月(95％CI：6.5-10.5)和4.9月(95％CI：2.6-6.7)，死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR)降低47.2％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.528，95％CI為0.304-0.918，p=0.0210)。主要有效性結(jié)果見表9、圖3。
表9：ALTER1202的主要有效性結(jié)果(FAS)
注：每月按30.4天計(jì)；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進(jìn)展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖3：ALTER1202研究無進(jìn)展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
安羅替尼在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的確證性試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌
在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中評價(jià)了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的有效性。
ALTER01031是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，納入91例具有可測量病灶、無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者，其中安羅替尼組62例。
截止2018年9月30日，安羅替尼組中位無進(jìn)展生存期20.7月(95％C1：14.03-34.63)，安慰劑組11.1月(95％C1：5.82-14.32)，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR)降低47％，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.53，95％CI：0.30-0.95，p=0.0289)。本試驗(yàn)允許交叉，截止統(tǒng)計(jì)日期，兩組的中位總生存期均未獲得。主要有效性結(jié)果見表10、圖4。
表10：ALTER01031的主要有效性結(jié)果(FAS)
注：每月按30.4天計(jì)；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進(jìn)展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖4：ALTER01031研究無進(jìn)展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
進(jìn)展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌
在一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中評價(jià)了安羅替尼單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的有效性。試驗(yàn)納入113例具有可測量病灶、無法手術(shù)的放射性碘難治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌患者，其中安羅替尼組76例。
截止2020年1月1日，安羅替尼組中位無進(jìn)展生存期40.5月(95％Cl：28.29，-)，安慰劑組8.4月(95％CI：5.59-13.80)，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR)降低79％，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.21，95％CI：0.12-0.37，p＜0.0001)。本試驗(yàn)允許交叉，不考慮后續(xù)24例安慰組患者進(jìn)展后使用安羅替尼治療的干擾，安慰組中位OS為52.8月(95％CI：24.81，-)，試驗(yàn)組OS尚未達(dá)到(95％CI：50.73，-)，試驗(yàn)組OS有獲益趨勢(HR=0.57，95％Cl：(0.29-1.12)，p=0.0976)，主要有效性結(jié)果見表11、圖5。
入組前12個(gè)月內(nèi)有影像學(xué)進(jìn)展的共91例，其中安羅替尼組62例；入組前12個(gè)月內(nèi)有影像學(xué)進(jìn)展，同時(shí)滿足TSH抑制劑治療下TSH≤0.5mIU/L，和放射性碘難治[定義為(1)病灶不具有碘親和性：低碘飲食、充分TSH升高(≥30mIU/L)條件下RAI掃描后證實(shí)不存在RAI攝取、或(2)RAI積累劑量≥600mCi或22GBq且距離入組至少間隔3個(gè)月、或(3)雖然RAI治療時(shí)存在碘-131親和性，但放射學(xué)檢查證實(shí)RAI治療后的12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展]的有74例，其中安羅替尼組54例。針對以上2類人群進(jìn)行療效分析，提示安羅替尼較安慰劑在PFS、OS、ORR與整體人群獲益趨勢一致，且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表12。
表11：ALTER01032的主要有效性結(jié)果(FAS)
注：每月按30.4天計(jì)；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進(jìn)展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖5：安羅替尼治療分化型甲狀腺癌無進(jìn)展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
表12：ALTER01032的主要有效性結(jié)果在特定患者人群的療效分析(FAS)
注：每月按30.4天計(jì)；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進(jìn)展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；ORR：客觀緩解率。
子宮內(nèi)膜癌
在一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)中評價(jià)了安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗注射液治療非
MSI-H/dMMR的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的有效性。
TQB2450-Il-08是一項(xiàng)開放、多中心、單臂的II期臨床試驗(yàn)，入組既往接
受過1-2線全身標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗或不能耐受的非MSI-H/dMMR復(fù)發(fā)性或
轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者，接受貝莫蘇拜單抗注射液聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊治
療。鹽酸安羅替尼的劑量為每次12mg，每日1次，連續(xù)服藥2周，停藥1周;
TQB24501200mg，每21天給藥一次；21天為一個(gè)治療周期，治療直至疾病
進(jìn)展或毒性不耐受。研究主要療效終點(diǎn)為獨(dú)立影像評估(IRC)的客觀緩解率
（ORR)，治療期間前54周每6周進(jìn)行一次療效評估，往后每12周進(jìn)行一次。
若疑似假性進(jìn)展，至少4周后再次確認(rèn)是否疾病進(jìn)展。本研究注冊階段入組滿
足復(fù)發(fā)/難治標(biāo)準(zhǔn)的患者81例。
截止2024年5月9日，81例患者的中位隨訪時(shí)間為27.56（25.53,30.00)。
受試者基線特征：均為中國人，中位年齡為60.5歲，其中25.93％為65歲或以
上;ECOG體質(zhì)狀況評分為0(35.00％)或1(65.00％)；所有受試者既往均
接受過針對EC的全身治療：80.25％接受過一線全身治療，19.75％接受過二線
全身治療；81例受試者均為非MSI-H/dMMR。
注：本研究非MSI、dMMR的檢測由中心實(shí)驗(yàn)室完成；其中MSI狀態(tài)檢測
采用熒光PCR-毛細(xì)管電泳法，檢測試劑盒已獲批用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測。
MMR通過免疫組織化學(xué)方法檢測MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，檢測所用抗
體均獲得進(jìn)口醫(yī)療器械備案。
基于IRC評估的關(guān)鍵有效性結(jié)果見表14.
備注：每月按30.4375天計(jì);NE：基于分析截止日期的數(shù)據(jù)，刪失例數(shù)較
多，事件數(shù)較少，尚不足以算出置信區(qū)間的上限。CR：完全緩解；PR：部分
緩解；SD:疾病穩(wěn)定;ORR:CR PR;DCR:CR PR SD。
基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安
全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性
隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼膠囊治療臨床獲益。

藥理作用
安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。激酶抑制試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1(IC50為26.9nM)、VEGFR2(IC50為0.2nM)、VEGFR3(IC50為0.7nM)、c-Kit(IC50為14.8nM)、PDGFRβ(IC50為115nM)的激酶活性。
體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細(xì)胞株(786-O、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，IC50在3.0～12.5μM之間；在HUVECs細(xì)胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在Mo7e細(xì)胞中可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在U87MG細(xì)胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化；可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、遷移、小管形成；可抑制大鼠動脈環(huán)微血管樣結(jié)構(gòu)的形成。
毒理研究
一般毒理：SD大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予安羅替尼0.2、0.8和3.0mg/kg，停藥恢復(fù)6周，未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為0.8mg/kg，按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量(12mg/人)的0.65倍；在3.0mg/kg出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，毒性靶器官為牙齒和腎臟。Beagle犬連續(xù)39周經(jīng)口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復(fù)6周，NOAEL＜0.02mg/kg，按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量(12mg/人)的0.05倍，主要毒性反應(yīng)為小動脈/微動脈動脈炎及其繼發(fā)性改變。
遺傳毒性：安羅替尼Ames試驗(yàn)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞(CHL)染色體畸變試驗(yàn)以及小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.25、1.0、4.0mg/kg，雄鼠可見雙側(cè)附睪體積減小(1/24)、輕微～輕度前列腺萎縮(10/24)、輕微～中度精囊腺萎縮(13/24)；雌鼠可見黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率、受孕率、胎盤、子宮、卵巢重量或系數(shù)降低，子宮腺、妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數(shù)、著床前/后/總丟失率升高，活胎數(shù)降低。該試驗(yàn)NOAEL為1mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.8倍)。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床后丟失增加，妊娠子宮重量減輕，胎仔個(gè)體發(fā)育小，畸胎個(gè)數(shù)及發(fā)生畸形胎的窩數(shù)明顯增加(179/200只，22/22窩)，主要畸形表現(xiàn)為水腫、短尾或無尾、卷尾；胎仔腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加；胎仔尾椎、胸骨柄、劍突、掌骨和近端指(跖)骨骨化點(diǎn)減少，胎仔第Ⅲ、Ⅳ胸骨、顱骨、腰椎和胸椎發(fā)育不全的發(fā)生率增加，肋骨畸形的發(fā)生率增加。該試驗(yàn)NOAEL＜0.3mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)。
妊娠兔經(jīng)口給予安羅替尼0.15、0.3、0.9mg/kg，可見妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重量及子宮、卵巢臟器重量/系數(shù)降低，黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數(shù)降低，吸收胎數(shù)、丟失率升高，胎仔發(fā)育遲緩(重量降低、骨骼骨化數(shù)/程度降低)，外觀、內(nèi)臟及骨骼變異率或畸形率升高。該試驗(yàn)NOAEL＜0.15mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)。
圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見親代母鼠死亡，吸收胎數(shù)、死胎數(shù)、有死胎孕鼠百分率升高，體重及攝食量、妊娠率降低；子代大鼠出生存活率、哺育成活率、體重降低。親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍)。安羅替尼可分泌進(jìn)入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30～50％。
致癌性：安羅替尼尚未進(jìn)行致癌性研究。

吸收
12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg，安羅替尼血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間為9.3小時(shí)，體內(nèi)消除較慢，平均消除半衰期為113小時(shí)。高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時(shí)服用時(shí)安羅替尼的體內(nèi)總暴露量約為空腹給藥的80％。低中脂飲食對本品的生物利用度影響未知。
19名實(shí)體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替尼膠囊后，原形藥物血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為6～11h；平均消除半衰期為95～116h；在10～16mg劑量范圍內(nèi)，安羅替尼的體內(nèi)暴露水平與給藥劑量呈正相關(guān)，但線性關(guān)系不確定。未見明顯性別差異。15名實(shí)體瘤患者采用12mg劑量每天用藥1次，連續(xù)用藥2周停藥1周為一個(gè)給藥周期進(jìn)行給藥后，受試者體內(nèi)原形藥物的血漿藥物濃度在連續(xù)給藥第14天后達(dá)到峰值。在第一個(gè)周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達(dá)到21.1～121ng/mL，停藥一周后安羅替尼血藥濃度下降至5.05～28.5ng/mL；第二個(gè)周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達(dá)到22.1～101ng/mL。經(jīng)過2個(gè)周期用藥后，第二周期與第一周期原形藥物的血漿藥物濃度未見明顯變化。
分布
晚期腫瘤受試者單次空腹口服12mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊后，平均表觀分布容積為2061～3312L。用平衡透析法(體外)測得安羅替尼人血漿蛋白結(jié)合率為93％，在300～1200ng/mL范圍內(nèi)無濃度依賴。
代謝
安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經(jīng)CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝；安羅替尼不是P-糖蛋白的底物。
排泄
在一項(xiàng)14C標(biāo)記的安羅替尼物質(zhì)平衡的人體試驗(yàn)中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時(shí)(110天)后，檢測到安羅替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的62.04％，其中經(jīng)糞便的排泄量為劑量的48.52％，經(jīng)尿液的排泄量為服藥劑量的13.52％。
特殊人群
尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。

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