萬(wàn)瑞舒（糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(Ⅱ)） 100ug/25ug*30吸

本品為復(fù)方制劑，其活性成分為糠酸氟替卡松和三苯乙酸維蘭特羅。
活性成分：糠酸氟替卡松
化學(xué)名稱：(6a,11b,16a,17a)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羥基-16-甲基-3-
氧代雄甾-1,4-二亞乙基三胺-17-糠酸甲酯
分子式：C27H29F3O6S
分子量：538.58
活性成份：三苯乙酸維蘭特羅
化學(xué)名稱：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-
羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚
分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2
分子量：774.8
輔料：乳糖(C12H22O11·H2O)、硬脂酸鎂。

哮喘
本品適用于成人哮喘患者的維持治療，其中包括規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素，并“按需”吸入短
效β2-受體激動(dòng)劑治療控制不佳的成人哮喘患者。
慢性阻塞性肺病(COPD)
本品100μg/25μg適用于吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占正常預(yù)計(jì)值百分比<70％，且規(guī)律應(yīng)用
支氣管擴(kuò)張劑治療情況下，仍有急性加重史的成人COPD患者的維持治療。

哮喘
成人：
每日一次吸入本品100 μg /25μg {糠酸氟替卡松100 μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特
羅計(jì))25μg} 或200μg /25μg {糠酸氟替卡松200 μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特羅
計(jì))25μg}。
患者吸入本品后15分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善。
但是，應(yīng)告知患者為了維持控制哮喘癥狀，需每日規(guī)律用藥，即便沒(méi)有癥狀，也應(yīng)繼續(xù)使
用。
如果在兩次給藥之間出現(xiàn)了哮喘癥狀，應(yīng)該吸入短效β2-受體激動(dòng)劑用于迅速緩解癥狀。
對(duì)于需要吸入中低劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合應(yīng)用長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的成人，應(yīng)考慮使用
100μg/25μg作為起始劑量。如果患者使用100μg/25μg治療控制不佳，可考慮增加劑量
至200μg/25μg，從而進(jìn)一步改善哮喘控制。
醫(yī)生應(yīng)定期對(duì)患者進(jìn)行再評(píng)估，使患者保持一直使用最佳劑量的糠酸氟替卡松/維蘭特羅
，必須根據(jù)醫(yī)囑進(jìn)行劑量調(diào)整。應(yīng)將劑量調(diào)整至可維持癥狀控制的最低劑量。
對(duì)于需要吸入較高劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合應(yīng)用長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的成人患者，應(yīng)考慮使
用200μg/25μg作為起始劑量。
最大推薦劑量可考慮增加至200μg/25μg，每日一次。
應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，給予哮喘患者含恰當(dāng)糠酸氟替卡松(FF)劑量的本品規(guī)格。
17歲及以下的青少年和兒童：
尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應(yīng)用本品治療哮喘的安全性和有效性。
目前尚無(wú)數(shù)據(jù)。
慢性阻塞性肺病(COPD)
成人
每日一次吸入本品100μg/25μg。
患者吸入本品后16-17分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善。
特殊人群：
老年患者(>65歲)：無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng))。
腎功能不全患者 ：無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng))。
肝功能不全患者：研究結(jié)果顯示在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中糠酸氟替卡松全
身暴露量(包括Cmax和AUC)升高(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng))。
肝功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，因其可能出現(xiàn)與皮質(zhì)激素相關(guān)的全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高
。
對(duì)于中度或重度肝功能不全患者，本品最大劑量為100μg/25μg(參見(jiàn)注意事項(xiàng)項(xiàng))。

安全性特征總結(jié)
根據(jù)哮喘和COPD大型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以確定與糠酸氟替卡松/維蘭特羅相關(guān)的不良反應(yīng)
發(fā)生率。在哮喘臨床研發(fā)項(xiàng)目中，匯總的不良反應(yīng)評(píng)估總共包括了7034名患者。在COPD臨
床研發(fā)項(xiàng)目中，匯總的不良反應(yīng)評(píng)估總共包括了6237名受試者。
使用糠酸氟替卡松/維蘭特羅后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛和鼻咽炎。除肺炎和骨折外，哮
喘患者和COPD患者的安全性特征是相似的。在臨床研究中，肺炎和骨折是COPD患者中最常
見(jiàn)的不良反應(yīng)。
不良反應(yīng)的列表
按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)了不良反應(yīng)列表。發(fā)生率定義為： 十分常見(jiàn)(≥1/10);
常見(jiàn)(≥1/100且 <1/10);偶見(jiàn)(≥1/1,000且 <1/100);罕見(jiàn)(≥1/10,000且<1/1,000);十分
罕見(jiàn)(<1/10,000)。
在各發(fā)生率分類中，按照嚴(yán)重程度遞減順序列出不良反應(yīng)。
*, **, 參見(jiàn)以下“部分的不良反應(yīng)詳情”
部分不良反應(yīng)詳情
*肺炎(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
2項(xiàng)重復(fù)為期1年的臨床研究匯總分析(n = 3255)中，納入了在中度到重度(使用支氣管擴(kuò)
張劑后FEV1占預(yù)計(jì)值百分比均值 45％，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)13％)且過(guò)去一年中發(fā)生過(guò)急性加重的
COPD患者。結(jié)果顯示，每1000患者年的肺炎事件例數(shù)，在糠酸氟替卡松/維蘭特羅 200/25
μg 組為97.9，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25μg 組為85.7和維蘭特羅 25μg 組為
42.3。對(duì)于重度肺炎，每1000患者年的相應(yīng)事件例數(shù)分別為33.6、35.5和7.6，而對(duì)于嚴(yán)
重肺炎，每1000患者年的嚴(yán)重肺炎的相應(yīng)事件例數(shù)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅 200/25μg
組為35.1，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25μg組為42.9，維蘭特羅 25μg組為12.1。最
后，按照暴露量調(diào)整的致死性肺炎例數(shù)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅 200/25μg組為8.8，相
比較糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25μg組為1.5以及維蘭特羅 25μg組為0。
一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(SUMMIT)中，在有心血管疾病病史或風(fēng)險(xiǎn)增加的中度COPD(篩選時(shí)吸
入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計(jì)值百分比平均值為60％)受試者中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅
、糠酸氟替卡松、維蘭特羅和安慰劑組中肺炎發(fā)生率分別為：不良事件(6％, 5％, 4％, 5％)
、嚴(yán)重不良事件(3％, 4％, 3％, 3％)、判定為在治療期間肺炎導(dǎo)致的死亡(0.3％, 0.2％,
0.1％, 0.2％);暴露調(diào)整率(每1000患者年)為不良事件(39.5, 42.4, 27.7, 38.4)、嚴(yán)重不
良事件(22.4, 25.1, 16.4, 22.2)、判定為治療期間肺炎導(dǎo)致的死亡(1.8, 1.5, 0.9,
1.4)。
在11項(xiàng)哮喘研究的匯總分析中(7,034名患者)，每1000患者年中肺炎發(fā)生率在糠酸氟替卡
松/維蘭特羅 200/25μg組為18.4，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 100/25μg組為9.6，安慰劑
組中為8.0。
**骨折
2項(xiàng)重復(fù)的12個(gè)月研究中共3,255名COPD患者，所有治療組的骨折發(fā)生率均低，糠酸氟替卡
松/維蘭特羅組(2％)發(fā)生率高于維蘭特羅25μg組(<1％)。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅組的
骨折多于維蘭特羅25μg組，但糠酸氟替卡松/維蘭特羅組和維蘭特羅組中典型的與使用糖
皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率都<1％(例如，脊柱壓縮性骨折/胸腰椎骨折、髖骨骨折和髖臼
骨折)。
SUMMIT研究中所有骨折事件的發(fā)生率在糠酸氟替卡松/維蘭特羅、糠酸氟替卡松、維蘭特
羅和安慰劑各組中均為2％，通常與使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率在各組中都<1％。所
有骨折事件的暴露調(diào)整率(每治療1000患者年)分別為13.6, 12.8, 13.2, 11.5，通常與使
用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率分別為3.4, 3.9, 2.4, 2.1。
在11項(xiàng)哮喘匯總分析(7,034名患者)中，骨折發(fā)生率 <1％，且通常與外傷有關(guān)。

疾病加重
本品不用于急性哮喘癥狀或COPD急性加重的治療，這種情況下，需要采用短效支氣管擴(kuò)張
劑治療。為了緩解癥狀需要增加短效支氣管擴(kuò)張劑用量時(shí)，則表明疾病控制不佳，醫(yī)生應(yīng)
該對(duì)患者進(jìn)行再評(píng)估。
哮喘或者COPD患者不應(yīng)在沒(méi)有醫(yī)生指導(dǎo)下停用本品，因?yàn)橥Ｓ盟幬锖蟀Y狀可能復(fù)發(fā)。
在使用本品治療過(guò)程中，可能出現(xiàn)與哮喘相關(guān)的不良事件和癥狀急性加重。應(yīng)告知患者，
如果在開(kāi)始應(yīng)用本品治療后哮喘癥狀仍未控制或有加重，應(yīng)該尋求醫(yī)生建議并繼續(xù)治療。
矛盾性支氣管痙攣
矛盾性支氣管痙攣可能發(fā)生在用藥后，并立即出現(xiàn)喘鳴增加。發(fā)生時(shí)應(yīng)立即使用短效吸入
性支氣管擴(kuò)張劑治療，應(yīng)立即停用本品，并進(jìn)行患者評(píng)估，必要時(shí)使用替代治療。
心血管效應(yīng)
使用擬交感神經(jīng)藥物(包括本品)時(shí)，可能出現(xiàn)心血管效應(yīng)，例如心律失常(室上性心動(dòng)過(guò)
速和早搏)。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，在有心血管疾病史或心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高的中度
COPD受試者中使用本品后，心血管事件、嚴(yán)重心血管事件或判定為心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)與安
慰劑相比未見(jiàn)增高(參見(jiàn)不良反應(yīng))，盡管如此，嚴(yán)重心血管疾病或心律失常、甲狀腺功能
亢進(jìn)、未糾正的低鉀血癥患者或容易出現(xiàn)低血鉀的患者應(yīng)慎用本品。
肝功能不全患者
中度至重度肝功能不全患者，應(yīng)使用100μg/25μg劑量，并應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的全身糖皮質(zhì)激素
相關(guān)的不良反應(yīng)(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng))。
全身糖皮質(zhì)激素作用
所有吸入性糖皮質(zhì)激素都有可能發(fā)生全身性效應(yīng)，特別是在長(zhǎng)期應(yīng)用高劑量時(shí)。發(fā)生這些
效應(yīng)的可能性遠(yuǎn)低于應(yīng)用口服皮質(zhì)激素?？赡艿娜硇?yīng)包括庫(kù)欣氏綜合征 、庫(kù)欣氏樣
特征、腎上腺功能抑制、骨密度降低、兒童和青少年生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、白內(nèi)障和青光眼;更
為罕見(jiàn)的有心理或行為效應(yīng)包括興奮、睡眠障礙、焦慮、抑郁或易激惹(主要見(jiàn)于兒童)。
肺結(jié)核患者、慢性感染或未經(jīng)治療感染的患者應(yīng)慎用本品。
吸入性糖皮質(zhì)激素的局部效應(yīng)
在臨床試驗(yàn)中，接受糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的受試者發(fā)生過(guò)口腔和咽部白色念珠菌
局部感染。在發(fā)生這種感染時(shí)，應(yīng)該在繼續(xù)糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的同時(shí)，進(jìn)行適
當(dāng)?shù)木植炕蛉硇?即口服)抗真菌治療，但有時(shí)可能需要中斷糠酸氟替卡松/維蘭特羅治
療。請(qǐng)告知患者在吸入后用水漱口但不吞咽，以幫助降低口咽念珠菌病風(fēng)險(xiǎn)。
視覺(jué)障礙
在糖皮質(zhì)激素的全身和局部使用中有可能報(bào)告視覺(jué)障礙。當(dāng)患者出現(xiàn)視力模糊或其他視覺(jué)
障礙癥狀時(shí)，應(yīng)考慮建議患者至眼科醫(yī)生處，對(duì)可能出現(xiàn)的包括白內(nèi)障、青光眼或罕見(jiàn)疾
病(如中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變---CSCR，曾在糖皮質(zhì)激素全身和局部使用后有報(bào)告
)進(jìn)行評(píng)估。
高血糖
有糖尿病患者血糖升高的報(bào)告，應(yīng)考慮糖尿病史患者應(yīng)用本品發(fā)生血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)。
COPD患者中的肺炎
在使用吸入糖皮質(zhì)激素的COPD患者中，已觀察到肺炎發(fā)生率增加，包括肺炎導(dǎo)致的住院。
有些許證據(jù)表明增加類固醇劑量會(huì)引起肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加，但未能在所有研究中得到結(jié)論性的
證實(shí)。
吸入糖皮質(zhì)激素類產(chǎn)品引發(fā)肺炎風(fēng)險(xiǎn)的程度存在內(nèi)在差異，目前尚無(wú)結(jié)論性臨床證據(jù)。
由于肺炎臨床表現(xiàn)與COPD急性加重的癥狀重疊，醫(yī)生應(yīng)該對(duì)COPD患者發(fā)生肺炎的可能性保
持警覺(jué)。
COPD患者的肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素包括：吸煙、老齡、體重指數(shù)低(BMI)和嚴(yán)重COPD。
本品 200μg/25μg不適用于COPD患者。與100μg/25μg劑量相比，200μg/25μg劑量并
無(wú)額外獲益，并可能有全身糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)升高(參見(jiàn)不良反應(yīng)項(xiàng))。
哮喘患者中的肺炎
肺炎常見(jiàn)于應(yīng)用較高劑量的哮喘患者。使用本品200μg/25μg治療的哮喘患者中肺炎風(fēng)險(xiǎn)
在數(shù)值上大于使用本品100μg/25μg或者安慰劑的患者(參見(jiàn)不良反應(yīng)項(xiàng))。尚無(wú)確定的風(fēng)
險(xiǎn)因素。
嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件
LABA單藥治療有可能增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)照臨床試驗(yàn)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，LABA單藥
治療可增加兒童和青少年患者的哮喘相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)。治療哮喘患者時(shí)，醫(yī)生對(duì)長(zhǎng)期哮喘控
制藥物(例如吸入性糖皮質(zhì)激素)不能充分控制的患者，或者根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，需要起始
聯(lián)合使用吸入性糖皮質(zhì)激素和LABA治療的患者處方糠酸氟替卡松/維蘭特羅。
一項(xiàng)為期28周的美國(guó)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)常規(guī)哮喘治療基礎(chǔ)上增加另一種LABA(沙美特羅)與
安慰劑的安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，在接受沙美特羅治療的受試者中，哮喘相關(guān)死亡
增加(13,176名接受沙美特羅治療的受試者中有13名，13,179名接受安慰劑治療的受試者
中有3名;相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：4.37[95％ CI：1.25，15.34])。這種哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加被認(rèn)為是
LABA(包括維蘭特羅，糠酸氟替卡松/維蘭特羅中的活性成分之一)的同類效應(yīng)。
關(guān)于ICS/LABA復(fù)方制劑的臨床研究
為評(píng)價(jià)與ICS單藥相比，LABA與ICS合用是否減少嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)，在成人和青少
年患者中開(kāi)展了3項(xiàng)大型的，為期26周的多中心研究。其結(jié)果顯示，與ICS單藥相比，
ICS/LABA不增加嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)(包括哮喘相關(guān)死亡，氣管插管和住院)。
免疫抑制作用
使用抑制免疫系統(tǒng)藥物的病人比健康人更容易發(fā)生感染。例如，在使用糖皮質(zhì)激素的易感
兒童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更嚴(yán)重甚至致死。在沒(méi)有這些疾病或接受過(guò)適當(dāng)免
疫接種的這類兒童或成年人中，應(yīng)特別注意避免暴露于本品。糖皮質(zhì)激素的劑量、給藥途
徑和持續(xù)時(shí)間如何影響播散性感染的形成風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。亦不清楚基礎(chǔ)疾病和/或既往糖
皮質(zhì)激素治療對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的作用。如果患者暴露于水痘，則可能有水痘帶狀皰疹免疫球蛋白
(VZIG)預(yù)防治療的指征。如果患者暴露于麻疹，則可能有肌內(nèi)注射用混合性免疫球蛋白
(IG)預(yù)防治療的指征。(有關(guān)完整的VZIG和IG處方信息，請(qǐng)參見(jiàn)相應(yīng)的藥品說(shuō)明書。)如果
出現(xiàn)水痘，可以考慮抗病毒藥物治療。
活動(dòng)性或陳舊性肺結(jié)核感染;全身性真菌、細(xì)菌、病毒或寄生蟲(chóng)感染;或眼部單純皰疹患者
應(yīng)謹(jǐn)慎使用(如需使用)吸入性糖皮質(zhì)激素。
患者從全身型糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)換為本品
從具有全身活性的糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為吸入性糖皮質(zhì)激素的患者需要特別注意，因?yàn)橄?br />者從全身型糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為全身生物利用度較低的吸入性糖皮質(zhì)激素期間及之后，發(fā)生
過(guò)腎上腺功能不全導(dǎo)致的死亡。停用全身性糖皮質(zhì)激素后，恢復(fù)下丘腦 - 垂體 - 腎上腺
(HPA)功能需要數(shù)月。
之前維持接受20 mg或更高劑量潑尼松(或其等效藥物)的患者可能最容易受影響，特別是
幾乎完全停用其全身糖皮質(zhì)激素時(shí)。在該HPA抑制期間，當(dāng)暴露于創(chuàng)傷、手術(shù)或感染(特別
是胃腸炎)或與重度電解質(zhì)丟失相關(guān)的其他病癥時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥
狀和體征。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能在COPD或哮喘發(fā)作期間控制這些癥狀，但在
推薦劑量下，糠酸氟替卡松/維蘭特羅提供的全身糖皮質(zhì)激素量少于正常生理量，并且不
提供應(yīng)對(duì)這些緊急情況所必需的鹽皮質(zhì)激素活性。
在應(yīng)激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性發(fā)作期間，應(yīng)指導(dǎo)已停用全身型糖皮質(zhì)激素的
患者立即恢復(fù)口服糖皮質(zhì)激素(大劑量)，并聯(lián)系其醫(yī)師，以獲得進(jìn)一步指導(dǎo)。還應(yīng)指導(dǎo)這
些患者隨身攜帶警示卡，注明在應(yīng)激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性發(fā)作期間，可能
需要補(bǔ)充全身型糖皮質(zhì)激素的。
需要口服糖皮質(zhì)激素的患者在轉(zhuǎn)為糠酸氟替卡松/維蘭特羅后，應(yīng)緩慢戒斷全身型糖皮質(zhì)
激素用藥。可以通過(guò)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療期間每周減少2.5 mg潑尼松日劑量來(lái)
實(shí)現(xiàn)潑尼松減量。在口服糖皮質(zhì)激素戒斷期間，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)肺功能(FEV1或最大呼氣流量)
、β受體激動(dòng)劑使用和COPD或哮喘癥狀。此外，應(yīng)觀察患者是否出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥
狀和體征，例如疲勞、乏力、虛弱、惡心、嘔吐和低血壓。
將患者從全身型糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)為糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能會(huì)顯現(xiàn)先前被全身型糖
皮質(zhì)激素治療抑制的過(guò)敏病癥(例如鼻炎、結(jié)膜炎、濕疹、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細(xì)胞性病癥)
。
在停用口服糖皮質(zhì)激素期間，盡管呼吸功能得到維持，甚至改善，一些患者可能出現(xiàn)具有
全身活性的糖皮質(zhì)激素戒斷癥狀(例如關(guān)節(jié)痛和/或肌肉痛、乏力、抑郁)。
合并癥：同所有含有擬交感胺的藥物一樣，糠酸氟替卡松/維蘭特羅應(yīng)慎用于有驚厥性疾
病或甲狀腺功能亢進(jìn)的患者以及對(duì)擬交感神經(jīng)胺發(fā)生異常反應(yīng)的患者。據(jù)報(bào)告，相關(guān)β2
腎上腺素受體激動(dòng)劑沙丁胺醇靜脈內(nèi)給藥時(shí)，會(huì)加重既存糖尿病和酮癥酸中毒。
輔料：具有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見(jiàn)遺傳性
疾病的患者不應(yīng)使用本品。
其他：尚未進(jìn)行本品對(duì)駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究。由于糠酸氟替卡松或維蘭特羅的
藥理學(xué)特性，預(yù)期對(duì)這些工作能力沒(méi)有不良影響。
運(yùn)動(dòng)員慎用。本品含糠酸氟替卡松和維蘭特羅(三苯乙酸鹽形式)，需核對(duì)世界反興奮劑組
織(WADA)的年度禁用成分列表以確定其是否為運(yùn)動(dòng)員允許服用藥物。

妊娠：動(dòng)物研究已經(jīng)顯示有非臨床相關(guān)暴露量的生殖毒性(參見(jiàn)藥理毒理項(xiàng))。尚無(wú)或僅有
有限的在妊娠女性中使用糠酸氟替卡松和維蘭特羅的數(shù)據(jù)。
只有在預(yù)期對(duì)母親的獲益超過(guò)對(duì)胎兒的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮在妊娠女性中使用本品。
哺乳：糠酸氟替卡松或維蘭特羅和/或代謝產(chǎn)物經(jīng)人乳分泌的信息有限。但其他糖皮質(zhì)激
素和β2-受體激動(dòng)劑可在人乳中檢測(cè)到(參見(jiàn)藥理毒理項(xiàng))。不能排除哺乳對(duì)新生兒/嬰兒
的風(fēng)險(xiǎn)。在考慮了兒童哺乳的益處和母親治療的受益后，必須決定是停止哺乳還是停用本
品治療。
生育力：尚無(wú)人生育力數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明本品對(duì)生育力沒(méi)有影響(參見(jiàn)藥理毒理項(xiàng))。

本品不適用于兒童和青少年。尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應(yīng)用本品治療哮喘的安
全性和有效性。
生長(zhǎng)影響
經(jīng)口吸入性糖皮質(zhì)激素用于兒童和青少年時(shí)，可能導(dǎo)致生長(zhǎng)速度減慢。哮喘控制不佳或使
用糖皮質(zhì)激素(包括吸入性糖皮質(zhì)激素)可能引起兒童和青少年生長(zhǎng)速度減慢。兒童和青少
年使用吸入性糖皮質(zhì)激素(包括糠酸氟替卡松)長(zhǎng)期治療對(duì)最終成年身高的影響尚不清楚。

在臨床應(yīng)用的劑量水平時(shí)，由于吸入給藥后血漿濃度低，因此，本品不太可能產(chǎn)生具有臨
床意義的藥物相互作用。
與β受體阻滯劑的相互作用：β2-腎上腺素受體阻滯劑可能減弱或拮抗β2-腎上腺素受體
激動(dòng)劑的作用。除非有重要的理由，應(yīng)避免同時(shí)使用非選擇性和選擇性β2-腎上腺素受體
阻滯劑。
與CYP3A4抑制劑的相互作用：糠酸氟替卡松和維蘭特羅都具有廣泛的首過(guò)效應(yīng)，通過(guò)肝酶
CYP3A4介導(dǎo)而快速清除。
由于強(qiáng)效CYP 3A4抑制劑(例如，酮康唑、利托那韋)可能使糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全
身暴露量增加，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用，除非獲益高于全身糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)，此情況下應(yīng)監(jiān)測(cè)
患者的全身糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)。在健康受試者中開(kāi)展了本品(200μg/25μg)吸入給藥和口
服強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑(400mg)重復(fù)給藥的藥物相互作用研究。聯(lián)合應(yīng)用可使糠酸氟
替卡松的平均AUC(024)和Cmax 分別增加36％和33％，糠酸氟替卡松的暴露量增加引起血清
皮質(zhì)醇的0-24小時(shí)加權(quán)平均降低27％。聯(lián)合應(yīng)用可使維蘭特羅的平均AUC(0-t)和Cmax 分別
增加65％和22％。維蘭特羅的暴露量增加沒(méi)有引起β2-受體激動(dòng)劑相關(guān)的全身作用(心率、
血鉀或QTcF間期)增加。
與P-糖蛋白抑制劑的相互作用：糠酸氟替卡松和維蘭特羅都是P-糖蛋白(P-gp)底物。在一
項(xiàng)健康受試者臨床藥理學(xué)研究中，維蘭特羅聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效P-gp和中效CYP3A4抑制劑(維拉
帕米)，結(jié)果表明對(duì)維蘭特羅藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯影響。尚未進(jìn)行特定P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)
用糠酸氟替卡松的臨床藥理學(xué)研究。
擬交感神經(jīng)藥物：與其他擬交感神經(jīng)藥物(單用或作為聯(lián)合治療一部分)聯(lián)合應(yīng)用可能增加
本品的不良反應(yīng)。本品應(yīng)避免與其他長(zhǎng)效 β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑或含有β2-腎上腺素
受體激動(dòng)劑的藥品同時(shí)使用。
兒童人群：僅進(jìn)行了成人的藥物相互作用研究。

癥狀和體征
本品過(guò)量使用可能產(chǎn)生單藥過(guò)量所引起的體征和癥狀，包括已知的β2-受體激動(dòng)劑類 和
吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物的過(guò)量效應(yīng)相一致的體征和癥狀(參見(jiàn)注意事項(xiàng)項(xiàng))。
治療
尚無(wú)針對(duì)本品過(guò)量的特定治療。如果藥物過(guò)量，必要時(shí)患者應(yīng)接受適當(dāng)監(jiān)測(cè)的支持性治療
，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。
僅對(duì)于具有臨床意義并且支持性措施無(wú)效的嚴(yán)重維蘭特羅過(guò)量效應(yīng)，考慮使用心臟選擇性
β受體阻斷劑。有支氣管痙攣病史的患者應(yīng)慎用心臟選擇性β受體阻斷藥物。
應(yīng)該根據(jù)臨床指征或者國(guó)家毒物中心的推薦進(jìn)行進(jìn)一步處理(如果可用)。

臨床有效性和安全性 限公司哮喘 在3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、II期研究( HZA106827、HZA106829
和HZA1068370中，評(píng)價(jià)了本品治療成人和青少年持續(xù)性哮喘的安全性和療效。在訪視1之
前，所有受試者至少應(yīng)用,了12周的ICS (吸入性糖皮質(zhì)激素)，單用或與LABA聯(lián)用。研究
HZA106837的所有患者在訪視1之前1年中至少有一次需要應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素治療的急性
加重。HZA106827是十項(xiàng)為期12周的研究，與安慰劑組[n=203]相比，評(píng)價(jià)本品1004g/25μ
g [n=201]和糠酸氟替卡松l00ug[n=205]每曰-次的療效和安全性。HZA106829是-項(xiàng)為期24
周的研究，與丙酸氟替卡松500ug每日兩次給藥(1=195]相比，評(píng)價(jià)了本品200μg/25ug
[n=197]和FF200 μg[n=194])每8一次給藥的療效和安全性。 在研HZA106827/HZA106829
中，主要有效性終點(diǎn)包括治療結(jié)束時(shí)受試者臨床訪視 17:01:51 的FEV1谷值(吸入支氣管
擴(kuò)張劑前和給藥前)較基線的改變，以及治療結(jié)束時(shí)受試者亞組在給藥后0-24小時(shí)加權(quán)平
均連續(xù)FEV1。治療中24小時(shí)未應(yīng)用急救藥物期百分比較基線的改變是具有把握度的次要終
點(diǎn)。這些研究中主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)的結(jié)果參見(jiàn)表1。. HZA106837是一項(xiàng)治療期可變的研
究(最短24周，最長(zhǎng)76周，大多數(shù)受試者接受了至少52周的治療)。在研究HZA106837中，
患者隨機(jī)接受本品100μg/25μg [n=1009]或糠酸氟替卡松100 ug[n=1010]每日-次給藥。
研究HZA106837的主要終點(diǎn)是至首次發(fā)生重度哮喘急性加重的時(shí)間。重度哮喘急性加重定
義為，需要使用至少3天的全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘惡化或者由于需要全身糖皮質(zhì)激素
治療的哮喘而住院或急診室就診。FEV谷值較基線的校正的平均改變作為次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)。
在研究HZA106837中，與單用糠酸氟替卡松100μg相比，應(yīng)用本品100ug/25μg的患者發(fā)生
重度哮喘急性加重的風(fēng)險(xiǎn)降低20％ (風(fēng)險(xiǎn)比0.795，p=0.036 95％ CI 0.642, 0.985)。每年
每位患者的重度哮喘急性加重發(fā)生率在FF100ug組為0.19(大約每5年一次)，在本品
100μg/25μg組為0.14 (大約每7年1次)。本晶100μg/25μg組與糠酸氣替卡松100μg組
的急性加重發(fā)生率比值為0.755 (95％ CI 0.603, 0.945)。這表示，在本品100ug/25μg治
療的受試者中，重度哮喘急性加重發(fā)生率比FF 100μg組降低25％ (p=0.014)。在整個(gè)一年
的治療階段，本品24小時(shí)支氣管擴(kuò)張作用得以維持，且無(wú)喪失療效的證據(jù)(無(wú)快速耐受)。
在第12、36和52周以及終點(diǎn)時(shí)，與糠酸氟替卡松100ug組相比，本品100pg/25μg組的FEV1
谷值改善維持在83mL至95mL (p<0.001， 終點(diǎn)時(shí)95％ CI 52，126mL) 。治療結(jié)束時(shí)本品
100μg/25μg組中44％患者的疾病控制良好(ACQ7 <0.75) ,而糠酸氟替卡松100g組中36％的
受試者疾病控制良好(p<0.001 95％ CI 1.23, 1.82)。 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究
(HZA113719)，在接受中低劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素治療或低劑量ICS/LABA聯(lián)合治療的12
歲及以上亞裔青少年和成人持續(xù)性哮喘受試者中，給予FF/VI干粉吸入劑100/2525μg,每
日一次，治療12周，以評(píng)估其與FP 500 ug每日兩次相比的有效性和安全性。本研究共隨
機(jī)了311名受試者(中國(guó)隨機(jī)204名) , 196名受試者完成了本項(xiàng)研究(中國(guó)完成113名)。中
國(guó)亞組結(jié)果顯示，F(xiàn)F/VI100/25組與安慰劑相比肺功能獲得了改善，晚間PEF校正的治療差
異達(dá)64.5 L/min (95％ CI: 54.0， 75.0;p<0.001) 晨間PEF校正治療差異為65.4 L/min (
[95％CI: 55.4, 75.4; p<0.001) ，均具有臨床意義和 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑相比，
FF/VI 100/25組的癥狀也有所改善，24小時(shí)未應(yīng)用急救藥物期的百分比校正的治療差異為
25.0 ([95％CI: 16.0, 34.0; p<0.001]) , 24小時(shí)無(wú)癥狀期的百分比校正的治療差異為
15.7 ( [95％ CI: 7.7， 23.7; p<0.001]) 。AQLQ的治療差異為0.70 (95％CI: 0.35，
1.06; p<0.001) ?？傮w上，F(xiàn)F/VI 100/25在中國(guó)受試者亞組人群中的耐受性良好，沒(méi)有
發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究(HZA113714)，在接受高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素
治療或中劑量ICS/LABA聯(lián)合治療的12歲及以上亞裔青少年和成人持續(xù)性哮喘受試者中，給
予FF/VI干粉吸入劑200/25g;每日一次，治療12周，以評(píng)估其有效性和安全性。本研究共
隨機(jī)了313名受試者(中國(guó)隨機(jī)203名)，255名受試者完成了本項(xiàng)研究(中國(guó)完成164名處。
中國(guó)亞 LKHL 組結(jié)果顯示，F(xiàn)F/VI 200/25組與FP 500μg BD組相比肺功能獲得了改善，晚
間PEF校正的治療差異為33.3 L/min (95％ CI: 23.1, 43.6; p<0.001) ;晨間PEF校正的治
療差異為38.4 L/min [95％ CI: 27.6, 49.3; p<0.001]，均具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
此外，與FP /500μg BD相比，F(xiàn)F/VI 200/25組的癥狀也有所改善，24小時(shí)無(wú)癥狀期百分
比校正的治療差異為13.0％ [95％ CI: 3.4, 22.7; p=0.008]; AQLQ評(píng)分校正的治療差異為
0.30 [95％ CI: 0.06,0.53; p=0.013],均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傮w上，F(xiàn)F/VI 200/25ug OD耐
受良好，不良事件概況總體上與使用FP 500ug BD所見(jiàn)的不良事件概況相似。 與沙美特勠
丙酸無(wú)薺大松夏方制剤対照的研究 在成人和青少年持禊性哮喘患者中迸行的24周研究
(HZA113091) 中,毎日一次早上吸入本品100ug/25ug以及毎日丙次吸入沙美特男丙酸氣替
卞松50250ug均濕示了肺功能較基銭的改善。0-24小吋加叔平均FEV,較基銭的校正的平均
治疔荻益カ341 mL (本品)和377mL(沙美特夛/丙酸氛替十松)，遠(yuǎn)濕示丙神治疔均可整體.
上改善24小吋的肺功能。丙個(gè)治疔組之同校正的平均治疔差昇カ37 mL,沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意乂
(p=0.162) ，対于FEV谷值，本品組的受試者較基線的LS平均改變達(dá)到了281mL,沙美特羅/
丙酸氟替卡松組的受試者的改變達(dá)到了300 mL; ( 校正的平均差異19 mL (95％CI: -
0.073, 0.034)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.485)。 在哮喘急性加重方面的作用，尚未與沙美特
羅/丙酸氟替卡松或其他ICS/LABA復(fù)方制劑進(jìn)行對(duì)照研究。 糠酸氟替卡松單藥治療 一項(xiàng)
為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(FFA112059) ，在成人和青少年持續(xù)性哮喘患者
中，與安慰劑[n=115]相比，評(píng)價(jià)糠酸氟替卡松100 μg每日一次[n= 114]和丙酸氣替卡松
250μg每日兩次[n=114]的安全性和有效性。所有受試者在訪視1(篩選訪視)之前都接受了
至少4周的穩(wěn)定劑量ICS治療，不允許在訪視1之前的4周內(nèi)使用LABA。主要有效性終點(diǎn)是治
療結(jié)束時(shí)臨床訪視的FEV谷值(吸入支氣管擴(kuò)張劑之前和給藥前)較基線的改變。在24周的
治療期間24小時(shí)未應(yīng)用急救藥物期百分比較基線的改變是具有把握度的次要終點(diǎn)。在24周
時(shí)間點(diǎn)時(shí)，與安慰劑相比，F(xiàn)F和FP分別使FEV1谷值增加146 mL (95％ CI36, 257 mL,
p=0.009)和145 mL (95％ CI 33, 257 mL, p=0.011)。與安慰劑相比，F(xiàn)F和FP分別使24小
時(shí)未應(yīng)用急救藥物期百分比增加14.8％ (95％ CI 6.9, 22.7, p<0.001)和17.9％(95％ CI
10.0, 25.7, p<0.001)。 過(guò)敏原激發(fā)研究 在輕度哮喘患者中進(jìn)行的一項(xiàng)重復(fù)給藥、安慰
劑對(duì)照、4次交叉研究(HZA113126)中，評(píng)價(jià)本品100ug/25ug在吸入性過(guò)敏原誘發(fā)的早發(fā)性
和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)中的支氣管保護(hù)作用?；颊唠S機(jī)接受本品100ug/25ug、糠酸氟替卡松
100 ug、維蘭特羅25 g或安慰劑每日一次，連續(xù)21天，在末次給藥后1小時(shí)進(jìn)行過(guò)敏原激
發(fā)試驗(yàn)。過(guò)敏原為房塵蝴、貓的皮屑或樺樹(shù)花粉;過(guò)敏原選擇是基于受試者的個(gè)體篩選試
驗(yàn)。檢測(cè)連續(xù)FEV1值，并與吸入生理鹽水后(基線)，過(guò)敏原激發(fā)試驗(yàn)前的數(shù)值比較?？傮w
上，，與糠酸 氟替》卡松100 μg或維蘭特羅25 μg單獨(dú)給藥相比，本品100ug/25μg治
療組對(duì)早發(fā)性哮喘反應(yīng)的效應(yīng)最大。與維蘭特羅單獨(dú)給藥相比，本品100ug/25ug和糠酸氟
替卡松100有效地阻止了遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。在第22天，通過(guò)乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)評(píng)估，發(fā)
現(xiàn)本品100g/25pg對(duì)過(guò)敏原誘導(dǎo)的支氣管高反應(yīng)性的保護(hù)作用明顯大于糠酸氟替卡松和維
蘭特羅單藥治療。 慢性阻塞性肺疲(COPD) COPD臨床研發(fā)項(xiàng)目包括一項(xiàng)為期12周
(HZC113107)，2項(xiàng)為期6個(gè)月( HZC112206、HZC112207) 、2項(xiàng)為期1年( HZC102970、
HZC102871) 和1項(xiàng)大于1年的(SUMMIT)研究。這些研究對(duì)肺功能、呼吸困難和中重度急性
加重進(jìn)行了評(píng)估。 6個(gè)月研究 HZC1 12206和HZC112207是為期24周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑
對(duì)照、平行分組研究，比較維蘭特羅和糠酸氟替卡松單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用以及安慰劑的效應(yīng)。
HZC112206評(píng)價(jià)了本品50/25 !g [n=206|和本品100ug/25ug [n=206],與糠酸氟替卡松100
ug [n=206]、維蘭特羅25 μg[n=205]和安慰劑[n = 207]相比較的有效性(均為每天給藥
一次)。HZC112207評(píng)價(jià)了本品l00μg/25pg [n=204]和本品200ug/25ug [n=205]，與糠酸
氟替卡松100 (n=204]、糠酸氟替卡松200 Ig [1=203]、維蘭特羅25 ug [n=203]以及安慰
劑[n = 205]相比較的有效性(均為每天給藥-次)。 ↓↓↓L↓↑ 該研究入組的所有患者
均有至少10包年的吸煙史:吸入沙J胺醇后FEV/EVC比值小于或等于0,70;吸入沙丁胺醇后
FEV1占預(yù)計(jì)值百分比小于或等于70％,，以及篩選時(shí)改良的醫(yī)學(xué)研究委員(mMRC)呼吸困難評(píng)
分22 (評(píng)分0-4)。篩選時(shí)，HZC112206和:HZC112207中吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV占預(yù)計(jì)值百
分比的平均值分別為42.6％和43.6％，平均氣道可逆性分別為15.9％和12.0％。兩個(gè)研究中協(xié)
同主要終點(diǎn)是第168天給藥后0-4小時(shí)加權(quán)平均FEV和第169天給藥后FEV谷值較基線的變化
。 兩項(xiàng)研究的匯總分析顯示，本品100ug/25ug對(duì)肺功能的改善具有臨床意義。在第169天
:應(yīng)用本品100ug/25pg和維蘭特羅后，校正的平均FEV1谷值相比安慰劑分別增加了129 ml
(95％ Cl: 91, 167 mL, p<0.001)和83mL (95％CI: 46, 121mL, p<0.001)。本品100ug/25
μg的FEVI谷值相對(duì)維蘭特羅(95％CI: 8, 83mL, p=0.017)增加了46mL。在第168天，應(yīng)用
本品100ug/25ug和維蘭特羅后，校正的平均0-4小時(shí)加權(quán)平均FEV相比安慰劑分別增加了
193mL (95％ CI: 156, 230 mL, p<0.001)和145 mL (95％ CI: 108,181 mL, p<0.001)。本
品100ug/25ug的校正的平均0-4小時(shí)加權(quán)平均FEV相比糠酸氟替卡公松單獨(dú)應(yīng)用(95％CI:
112, 184 mL, p<0.001)增加了148 ml. 在亞裔COPD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰
劑對(duì)照研究(HZC1136846給予受試者FF/VI干粉吸入劑50/25ug、100/25ug和200/25ug， 每
日一次，治療24周，以評(píng)估其有效性和安全性。本研究共隨機(jī)了646名受試者(中國(guó)隨機(jī)
489名)，537名受試者完成了本項(xiàng)研究(中國(guó)完成419名)。中國(guó)亞組結(jié)果顯示，3個(gè)FF/VI劑
量組的肺功能均獲得了改!善，F(xiàn)EV谷值與安慰劑相比的平均治療差異(95％ CI)分別為
FF/VI 50/25; 0.158 (0.098,0.218)L; EFF/VI 100/25: 0.177 (0.117, 0.236)L; FF/VI
200/25: 0.228 (0.168, 0.288)L;所有p<0.001，這些改善均具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
。FF/VI 100/25 和200/25組的CRQ-呼吸困難評(píng)分也有所改善，平均治療差異(95％ CI)分
別為0.31 (0.07, 0.55)， p=0.011;0.33 (0.08，0.57), p=0,009， 均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
，但未達(dá)到0.5的最小臨床意義差異。所有FF/VI劑量組觀察到的整體安全性與安慰劑相似
。 12個(gè)月研究 研究HZC102970和HZC102871是為期52周、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究，比
較本品200ug/25pg、本品100ug/25ug、本品50/25 ug、維蘭特羅25 ug (均為每天一次)對(duì)
中度/ 重度急性加重年發(fā)生率的影響，在有至少10包年吸煙史和吸入沙丁胺醇后FEV/FVC
比值S0.70,以及吸入沙丁胺醇后FEV占預(yù)計(jì)值百分比<70％，且在訪視1前12個(gè)月記錄有至少
一次需要抗生素和/或口服糖皮質(zhì)激素或需要住院的COPD急性加重史的COPD受試者中進(jìn)行
。主要終點(diǎn)是中度和重度急性加重的年發(fā)生率。中度/重度急性加重定義為需要應(yīng)用口服
糖皮質(zhì)激素和/或抗生素或住院治療的癥狀加重。兩項(xiàng)研究均有4周的導(dǎo)入期，在導(dǎo)入期內(nèi)
所有受試者都接受開(kāi)放的沙美特羅/丙酸氟替卡松50/250ug每天2次用藥，在隨機(jī)分配到52
周的盲態(tài)的研究藥物治療之前用以規(guī)范COPD藥物治療和穩(wěn)定疾病。導(dǎo)入期之前，除了短效
支氣管擴(kuò)張藥以外，受試者停用既往的COPD藥物。治療期間不允許合并使用吸入性長(zhǎng)效支
氣管擴(kuò)張藥(β2-受體 激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物)、異丙托胺/沙丁胺醇復(fù)方制劑、口服βz-
受體激動(dòng)劑和茶堿制劑。在COPD急性加重的急性期，根據(jù)特殊情況使用指南，允許使用口
服糖皮質(zhì)激素和抗生素治療。整個(gè)研究期間，受試者可按需使用沙丁胺醇。 兩項(xiàng)研究的
結(jié)果顯示，與維蘭特羅相比，應(yīng)用本品100μg/25ug每天一次治療可降低中度/重度COPD急
性加重的年發(fā)生率(表2)。 在HZC102970和HZC102871的匯總分析中，第52周時(shí)，與維蘭特
羅25 μg相比，應(yīng)用本品100μg/25μg后校正的平均FEV谷值有所改善(42 mL 95％ CI:
19, 64mL, p<0.001) o整個(gè)1年的治療階段內(nèi)，本品的24小時(shí)支氣管擴(kuò)張作用自首次給藥
后持續(xù)存在，且沒(méi)有證據(jù)表明療效降低(無(wú)快速耐受)。 大體.上，在匯總的2項(xiàng)研究中，
2009名(62％)患者在篩選時(shí)有心血管病史/風(fēng)險(xiǎn)因素。心血管病史/風(fēng)險(xiǎn)因素的發(fā)生率在治
療組之間相似，最常見(jiàn)的是高血壓(46％)，其次是高膽固醇血癥(29％)和糖尿病(12％)。在
這一亞組中，中度和重度急性加重的減少效應(yīng)與總體人群相似。在有心血管病史/風(fēng)險(xiǎn)因
素的患者中，與維蘭特羅相比，本品100ug/25ug組顯著降低中度/重度COPD急性加重的年
發(fā)生率(校正的平均年發(fā)生率分別是1.18和0.83，降低了30％ (95％ CI 16, 42％, p<0.001)
)。第52周時(shí)，在這一亞組中，本品100ug/25μg對(duì)校正的平均FEV谷值的改善作用優(yōu)于維
蘭特羅25 μg (44 mL 95％ CI: 15, 73mL, (p=0.003) )。 17:07:21 之1年的研究
SUMMIT是-項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，在16,568名受試者中評(píng)價(jià)糠酸氟替卡松/維蘭特羅
100/25ug與安慰劑相比，對(duì)生存的影響。主要終點(diǎn)為全因死亡率，次要終點(diǎn)為心血管復(fù)合
事件(治療期間心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛，或短暫性腦缺血發(fā)作)。
隨機(jī)前，患者基線時(shí)需停用之前所用的COPD藥物包括長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激
素(28％)，單用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑(11％)以及單用吸入糖皮質(zhì)激素(4％)。隨后患者隨機(jī)到糠
酸氣替卡松/維蘭特羅100/25g、糠酸氯替卡松100ug、維蘭特羅25ug或安慰劑組，平均治
療1.7年(SD=0,9年) 。 中度COPD(使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計(jì)值百分比的平均值為
60％1100;[SD=6％])，且有心血管疾病史或增加風(fēng)險(xiǎn)的患者，在研究前12個(gè)月，61％患者報(bào)
告無(wú)COPD急性加重，39％患者報(bào)告21次中度/嚴(yán)重COPD急性加重。 全因死亡率在糠酸氟替
卡松/維蘭特羅組為6.0％，安慰劑組為6.7％，糠酸氟替卡松組為6.1％，維蘭特羅組為6.4％
。暴露量調(diào)整的每100患者/年(％/年)全因死亡率在糠酸氣替卡松/維蘭特羅組為3.1％/年，
安恩劑組為3.5％/年，糠酸氟替卡松組為3.2％/年, :維蘭特羅組為3.4％/年?？匪釟馓婵ㄋ?br />/維蘭特羅組的死亡率風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組(HR0.88;95％CI:0.74 ~ 1.04; p=0.137)、糠酸氟替
卡松組(HR 0.96; 95％ CI: 0.81 to 1.15; p=0.681),或維蘭特羅組(HR 0.91; 95％ CI:
0.77 ~ 1.09; p=0.299)相比無(wú)顯著性差異。 糠酸氟替卡松/維蘭特羅組的心血管復(fù)合事
件風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組(HR0.93;95％CI:0.75~1.14)、糠酸氟替卡松組(HR 103; 95％ CI: 0.83
lo 1.28)或維蘭特羅組(HR 0.94; 95％ CI;0.76~ 1.16)相比無(wú)顯著性差異。 與沙美特羅
丙酸氟替卡松復(fù)方制劑對(duì)照的研究 N 在COPD患者中進(jìn)行的為期12周的研究(HZC113107)
中，本品100ug/25pg (每天1次晨間給藥)和沙美特羅/丙酸氟替卡松50/500g(每天2次給藥
),均顯示了肺功能較基線的改善。0-24小時(shí)加權(quán)平均FEV1較基線的校正的平均治療獲益分
別為130mL(本品)和，108mL(沙美特羅/丙酸氟替卡松)，這證明兩種治療均能整體上改善
24小時(shí)內(nèi)的肺功能。組間校正的平均治療差異為22 mL (95％ CI: -18, 63mL)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)
意義(p=0.282)。第85 天FEVi谷值較基線的校正的平均變化是111 mL. (本品組)和88 mL(
沙美特羅/丙酸氟替卡松組) ;治療組間差異為23 mL. (95％CI: -20, 66)，無(wú)臨床意義或
統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.294) 。 在COPD急性加重方而的作用，尚未與沙美特羅/丙酸氟替卡松或
其他常用的支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行對(duì)照研究

藥理作用
本品為糠酸氟替卡松和維蘭特羅組成的復(fù)方制劑。
糠酸氟替卡松是一種合成的三氟化糖皮質(zhì)激素，具有抗炎癥活性?？匪岱婵ㄋ审w外與人
糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的親和力是地塞米松的29.9倍，是丙酸氟替卡松的1.7倍?？匪岱?br />卡松改善COPD和哮喘癥狀的確切作用機(jī)制尚不清楚。
炎癥是COPD和哮喘的重要發(fā)病機(jī)制。糖皮質(zhì)激素已被證明可廣泛作用于炎癥反應(yīng)所涉及的
多種細(xì)胞(例如，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)和炎性介
質(zhì)(例如，組胺、類花生酸、白三烯、細(xì)胞因子)?？匪岱婵ㄋ稍隗w外和體內(nèi)均有抗炎作
用，包括激活糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分、抑制NFκB等促炎轉(zhuǎn)錄因子、抑制致敏大鼠抗原誘導(dǎo)
的肺嗜酸性粒細(xì)胞增多。
維蘭特羅是選擇性長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶有活化作
用，該酶可催化ATP轉(zhuǎn)化為3’,5’-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從而升高cAMP水平，松弛支氣管
平滑肌并抑制細(xì)胞(尤其是肥大細(xì)胞)釋放速發(fā)型超敏反應(yīng)介質(zhì)。盡管支氣管平滑肌分布的
腎上腺素受體主要是β2型，心臟中分布的主要是β1型，人心臟中也分布有β2受體，占
總β腎上腺素受體數(shù)的10％至50％，上述受體的確切功能尚未完全明確。即使是高選擇性的
β2受體激動(dòng)劑仍可能作用于心臟。
毒理研究
糠酸氟替卡松
遺傳毒性：糠酸氟替卡松Ames試驗(yàn)、體外大鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體突變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核
試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入糠酸氟替卡松29μg/kg/d和91μg/kg/d(按暴露量計(jì)
算，分別相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的3倍和8倍)，未見(jiàn)對(duì)生育力的不良影響。妊
娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分別吸入糠酸氟替卡松91μg/kg/d和8μg/kg/d(按體表面積
計(jì)算，約為臨床最大推薦吸入劑量的4倍和1倍)，未見(jiàn)致畸性，但大鼠可見(jiàn)發(fā)育遲緩，兔
在母體毒性劑量水平可見(jiàn)流產(chǎn)增加。雌性大鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松27μ
g/kg/d(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于≤1倍臨床最大推薦吸入劑量)，未見(jiàn)對(duì)子代發(fā)育的不良
影響。
致癌性：在2年致癌性試驗(yàn)中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松9μg/kg/d和19μg/kg/d(按
體表面積計(jì)算，約為臨床最大推薦吸入劑量的0.5倍)未見(jiàn)給藥相關(guān)腫瘤發(fā)生率增加。
維蘭特羅
遺傳毒性：維蘭特羅Ames試驗(yàn)、體外敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)
、大鼠體內(nèi)骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性;體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果意義不明確。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入維蘭特羅31500μg/kg/d和37100μg/kg/d(按暴露量
計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的5490倍)未見(jiàn)對(duì)生育力的不良影響。
妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期吸入維蘭特羅，劑量分別高至33700μg/kg/d(按體表面積
計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量的13000倍)和5740μg/kg/d(按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于
臨床最大推薦吸入劑量下AUC的1000倍)。大鼠在最高劑量下，兔在591μg/kg/d(按暴露量
計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的160倍)劑量下均未見(jiàn)胚胎-胎仔畸形。妊娠兔
吸入或皮下注射給予維蘭特羅，劑量分別高至5740μg/kg/d或300μg/kg/d(按暴露量計(jì)算
，相當(dāng)于最大臨床推薦吸入劑量下AUC的1000倍)可導(dǎo)致胎仔骨骼畸形，可見(jiàn)頸椎椎體和掌
骨骨化不全。兔吸入維蘭特羅，還可導(dǎo)致與其他b2受體激動(dòng)劑相似的典型生殖毒性，如腭
裂、開(kāi)眼瞼、胸骨融合和肢體彎曲/旋轉(zhuǎn)障礙。
在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予維蘭特羅10000μg/kg/d(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)
于臨床最大推薦吸入劑量的3900倍)，未見(jiàn)子代發(fā)育異常。
致癌性：在2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠吸入維蘭特羅29500μg/kg/d(按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于
臨床最大推薦吸入劑量下AUC的8750倍)，可見(jiàn)雌性小鼠卵巢小管基質(zhì)腺癌發(fā)生率顯著增高
，在615μg/kg/d劑量下未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率異常改變(按暴露量劑量，相當(dāng)于臨床最大推薦吸
入劑量下AUC的530倍);大鼠吸入維蘭特羅，在≥84.4μg/kg/d劑量下(按露量計(jì)算，相當(dāng)
于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的45倍)，可見(jiàn)雌性大鼠卵巢系膜平滑肌瘤發(fā)生率顯著增高
，垂體瘤潛伏期縮短，在10.5μg/kg/d劑量下未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率異常改變(按暴露量劑量，
約為臨床最大推薦吸入劑量下AUC的2倍)。上述嚙齒類動(dòng)物腫瘤與以往報(bào)道的其他β腎上
腺素受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的腫瘤相似，與人類的相關(guān)性尚不明確。
復(fù)方研究
非臨床安全性試驗(yàn)中，與單藥相比，糠酸氟替卡松和維蘭特羅聯(lián)合給藥未增加新的毒性。
生殖毒性：妊娠大鼠在胚胎器官形成期單獨(dú)吸入糠酸氟替卡松或維蘭特羅(按體表面積計(jì)
算，分別相當(dāng)于單藥臨床最大推薦吸入劑量200μg和25μg的5倍和40倍)，或聯(lián)合吸入糠
酸氟替卡松和維蘭特羅95μg/kg/d，未見(jiàn)結(jié)構(gòu)畸形。

吸收
本品吸入給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅的平均絕對(duì)生物利用度分別為15.2％和27.3％。
糠酸氟替卡松和維蘭特羅的口服平均生物利用度較低，分別為1.26％和<2％?？紤]到口服生
物利用度較低，吸入給藥糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全身暴露量主要來(lái)自于通過(guò)肺部的藥
物吸收。
分布
靜脈注射給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅在體內(nèi)廣泛分布，平均穩(wěn)態(tài)分布容積分別是
661 L和165 L。
糠酸氟替卡松和維蘭特羅與紅血細(xì)胞的結(jié)合少。在體外，糠酸氟替卡松和維蘭特羅與人血
漿 蛋白的結(jié)合率高，分別平均為>99.6％和93.9％。腎或肝功能不全受試者中體外血漿蛋白
結(jié)合率沒(méi)有降低。
糠酸氟替卡松和維蘭特羅均是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但由于本品有良好的分子吸收，在
與P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)均不太可能改變糠酸氟替卡松或維蘭特羅的全身暴露量。
代謝
根據(jù)體外數(shù)據(jù)，人體中糠酸氟替卡松和維蘭特羅重要代謝途徑都是主要由CYP3A4介導(dǎo)。
糠酸氟替卡松主要經(jīng)S-氟甲基硫代甲酸酯基團(tuán) 水解作用代謝，代謝產(chǎn)物的皮質(zhì)醇活性明
顯降低。維蘭特羅主要經(jīng)O脫烷基化作用代謝，產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物，其b1和b2受體激動(dòng)
劑活性顯著降低。
消除
口服給藥后，人類中糠酸氟替卡松主要經(jīng)代謝清除，代謝產(chǎn)物幾乎全部自糞便排泄， <1％
的回收放射性標(biāo)記劑量經(jīng)尿液排泄。
口服給藥后， 維蘭特羅主要經(jīng)代謝清除，人體口服放射性標(biāo)記物的研究表明，約70％和
30％放射性標(biāo)記劑量以代謝物形式經(jīng)尿液和糞便排泄。單次吸入給予本品后維蘭特羅的表
觀血漿消除半衰期平均為2.5小時(shí)。以維蘭特羅 25 μg重復(fù)劑量吸入給藥測(cè)定，維蘭特羅
蓄積的有效半衰期是16.0 小時(shí)(哮喘受試者)和21.3 小時(shí)(COPD受試者)。
青少年及兒童人群
尚未在17歲及以下的青少年和兒童患者中，進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。尚未確定17歲及
以下的青少年和兒童中本品的安全性和有效性。
特殊人群
老年患者(> 65歲)
在III期COPD和哮喘研究中評(píng)價(jià)了年齡對(duì)糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
沒(méi)有證據(jù)表明年齡(12-84)可影響哮喘受試者的糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動(dòng)力學(xué)。
在COPD受試者中沒(méi)有證據(jù)表明年齡可影響糠酸氟替卡松藥代動(dòng)力學(xué)，雖然在41至84歲年齡
范圍內(nèi)觀察到維蘭特羅AUC(0-24)增加37％。在輕體重(35 kg)老年受試者(84 歲)中，預(yù)期
維蘭特羅AUC(0-24)高于估計(jì)人群35％(60歲、體重70 kg的COPD受試者)，而Cmax沒(méi)有改變
。這些差異不太可能具有臨床意義。
在哮喘受試者和COPD受試者中，不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能不全患者
本品臨床藥理學(xué)研究表明，與健康受試者相比，重度腎功能不全(肌酐清除率<30mL/min)
未導(dǎo)致糠酸氟替卡松或維蘭特羅暴露量明顯增加，也未產(chǎn)生更明顯的糖皮質(zhì)激素或β2受
體激動(dòng)劑全身效應(yīng)。腎功能不全患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
尚未進(jìn)行血液透析效應(yīng)的研究。
肝功能不全患者
多次給藥糠酸氟替卡松/維蘭特羅連續(xù)7天，與健康受試者相比較，肝功能不全受試者
(Child-Pugh A、B或C)糠酸氟替卡松全身暴露量增加(AUC(0–24)升高達(dá)3倍)。與健康患
者相比，中度肝功能不全受試者(Child-Pugh B;糠酸氟替卡松/維蘭特羅200μg/25μg)糠
酸氟替卡松全身暴露量增加與血清皮質(zhì)醇平均減少34％相關(guān)。中度和重度肝功能不全受試
者(Child-Pugh B或C)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的糠酸氟替卡松全身暴露量相似。
本品7天重復(fù)給藥后，輕度、中度或重度肝功能不全(Child-Pugh A, B或 C)受試者中維蘭
特羅 (Cmax和AUC)全身暴露量沒(méi)有明顯增加。
與健康受試者相比，輕度或中度肝功能不全(維蘭特羅, 25 μg)或重度肝功能不全(維蘭
特羅, 12.5 μg)受試者中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅 聯(lián)合應(yīng)用對(duì)b腎上腺素能藥全身效應(yīng)
沒(méi)有產(chǎn)生臨床意義的影響。
種族
在哮喘受試者中，東亞(主要包括日本)和東南亞受試者(占總?cè)巳?2-13％)的糠酸氟替卡松
AUC(0-24) 估計(jì)值平均高于其他人種組33％至53％。但是，沒(méi)有證據(jù)表明這些人群中較高全
身暴露量伴有較大的24小時(shí)尿液皮質(zhì)醇排泄效應(yīng)。對(duì)于維蘭特羅而言，亞州受試者與其他
人種受試者相比， 估計(jì) Cmax 高出220 至287％，而AUC(0-24)相似。但是，沒(méi)有證據(jù)表明
較高的維蘭特羅 Cmax對(duì)心率產(chǎn)生具臨床意義的影響。
在COPD受試者中，估計(jì)東亞(主要包含日本)和東南亞受試者(占總?cè)巳?3-14％)的糠酸氟替
卡松 AUC(0-24)估計(jì)值平均高于高加索人受試者23％至30％。但是，沒(méi)有證據(jù)表明本人群中
較高全身暴露量伴有較大24小時(shí)尿液皮質(zhì)醇排泄效應(yīng)。沒(méi)有證據(jù)表明種族影響COPD受試者
的維蘭特羅的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì)值。
性別、體重和BMI
III期研究的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析 [根據(jù)1213名哮喘受試者(712名女性)，1225名COPD受試
者(392名女性)的數(shù)據(jù)] 顯示，沒(méi)有證據(jù)表明性別、體重或BMI(體重指數(shù))對(duì)糠酸氟替卡松
藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示 [根據(jù)856名哮喘受試者(500名女性)，1091名COPD受試者(340名
女性)的數(shù)據(jù)]，沒(méi)有證據(jù)表明性別、體重或BMI對(duì)維蘭特羅藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。
不需要根據(jù)性別、體重或BMI進(jìn)行劑量調(diào)整。