愛(ài)瑞卓（羅沙司他膠囊） 20mg*3粒

本品的起始治療需在專(zhuān)業(yè)醫(yī)療人員監(jiān)督下進(jìn)行。
推薦劑量
根據(jù)體重選擇起始劑量:透析患者為每次100mg (45 .60kg)或120mg (≥60kg)，口服給藥,每周三次(TIW)。研究顯示進(jìn)食不會(huì)顯著影響羅沙司他的暴露量，因此可空腹服用或與食物同服。對(duì)于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治療前后的任何時(shí)間服用羅沙司他。
如漏服藥物，勿需補(bǔ)服，繼續(xù)按原計(jì)劃服用下次藥物。
劑量調(diào)整
貧血的癥狀和結(jié)局會(huì)因年齡、性別和疾病的總體負(fù)擔(dān)不同而表現(xiàn)不同，醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的具體臨床情況進(jìn)行評(píng)估。在起始治療階段，建議每2周監(jiān)測(cè)1次血紅蛋白(Hb)水平，直至其達(dá)到穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測(cè)1次Hb。應(yīng)根據(jù)Hb水平對(duì)羅沙司他的劑量進(jìn)行調(diào)整，以使Hb水平達(dá)到并維持在100-120g/L之間，并最大限度地降低對(duì)輸血的需求。建議根據(jù)患者當(dāng)前的Hb水平及過(guò)去4周內(nèi)Hb的變化，每4周進(jìn)行一次劑量調(diào)整。推薦的羅沙司他劑量調(diào)整方法見(jiàn)表1。
特殊人群
老年患者：65歲以上患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。
兒童患者:18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確立。
肝功能損害患者:輕度或中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。目前尚未在嚴(yán)重肝功能損害的患者中研究羅沙司他的安全性與有效性。

臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)
本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的可能由羅沙司他引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
安全性數(shù)據(jù)概述
截至2018年7月，羅沙司他在全球(包括中國(guó))已完成41項(xiàng)臨床試驗(yàn)(包括I期、期和II期)，研究中共2333名受試者接受了羅沙司他治療，其中803名為健康受試者，518名為非透析CKD受試者，1012 名為透析CKD受試者。共893名受試者用藥>6個(gè)月，213名受試者用藥≥1年。
在中國(guó)，安全性數(shù)據(jù)來(lái)自2項(xiàng)I1期臨床試驗(yàn)和2項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)在CKD非透析受試者中進(jìn)行的II期研究FGCL.4592-047 (N=91)、一項(xiàng)在CKD透析受試者中進(jìn)行的II期研究FGCL-4592-048(N=96)、一項(xiàng)在CKD非透析受試者中進(jìn)行的II期研究FGCL-4592-808(N=154)和“項(xiàng)在CKD透析受試者中進(jìn)行的II期研究FGCL-4592-806 (N=305) 。在這些臨床試驗(yàn)中，共554名受試者接受了羅沙司他治療，其中229名受試者用藥>6個(gè)月，102 名受試者用藥21年。II 期研究中,受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5 mg/kg (50-180mg) TIW; II 期研究中，受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5 mg/kg (20-200mg) TIW。
中國(guó)已完成的臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)
FGCL-4592-806是一項(xiàng)關(guān)于羅沙司他治療接受透析的CKD受試者貧血的有效性和安全性的隨機(jī)、 開(kāi)放、陽(yáng)性對(duì)照(阿法依泊汀)的班期研究。受試者以2:1的比例隨機(jī)接受口服羅沙司他或阿法依泊汀治療。包括26周的初始治療期和26周治療擴(kuò)展期(僅納入隨機(jī)分配接受羅沙司他的受試者)。表2列出了FGCL-452-806究中26周初始治療期內(nèi)報(bào)告的發(fā)生率≥1％及嚴(yán)重程度≥3級(jí)的的不良反應(yīng)(使用19.1版MedDRA詞典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類(lèi)和首選術(shù)語(yǔ)列出)。報(bào)告與羅沙司他治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率較低（<5％），且多數(shù)為1-2級(jí)。這些不良事件與CKD患者已知的并發(fā)癥一致。
在參加FGCL-4592-806研究擴(kuò)展治療期(1周-52周)的111名受試者中，報(bào)告發(fā)生率21％的不良反應(yīng)包括5 (4.5％) 例高血壓、4 (3.6％) 例高鉀血癥、3（2.7％）ALT升高、2 (1.8％) 例腹部不適、2 (1.8％) 例乏力、2例(1.8％)AST次升高和2(1.8％)例血糖升高，與26周初始治療期相似。
FGCL-4592- 808是在未接受透析的CKD受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、 雙盲、安慰劑對(duì)照研究。受試者以2:1的比例隨機(jī)接受羅沙司他或安慰劑治療。同樣包括26周初始治療期和26周的治療擴(kuò)展期。初始治療期分為8周的雙盲治療期和18周的開(kāi)”放治療期。表3列出了FGCL-4592-808 研究中8周雙盲安慰劑對(duì)照治療期內(nèi)報(bào)告的發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)（使用19.1版MedDRA詞典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類(lèi)和首選術(shù)語(yǔ)列出）。
131例受試者(羅沙司他組87例，安慰劑組44例)進(jìn)入開(kāi)放初始治療期接受易沙司他治療。在FGCL-4592-808研究的26周初始治療期內(nèi)，報(bào)告發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)包括4 (3.1％) 例高血壓、2(1.6％)例失眠、5例(3.9％) 高鉀血癥、4例ALT升高、2例AST升高。在研究的S2周擴(kuò)展治療期內(nèi)報(bào)告的不良反應(yīng)與初始治療期相似。
1517-CL-0307是一項(xiàng)在日本接受過(guò)ESAs治療的血透CKD患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究中對(duì)照組為達(dá)依泊汀。表5列出了1517-CL 0307研究中報(bào)告的發(fā)生率≥1％及嚴(yán)重程度≥3級(jí)的不良反應(yīng)(使用19.1版MedDRA詞典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類(lèi)和首選術(shù)語(yǔ)列出)
在1517-CL-0302、1517-CL-0308 和1517-CL-0312三項(xiàng)單劈試驗(yàn)中共納入294名受試者。研究者判定為與研究藥物相關(guān)或可能相關(guān)且報(bào)告發(fā)生率21％的不良事件有嘔吐(6例，2.04％)、腹瀉(6例，2.04％) 、便秘(6例，2.04％) 、血管通路部位閉塞(6例，2.04％) 、腹部不適(5例，1.70％) 、脂肪酶升高(5例，1.70％) 、惡心(4例，1.36％) 、瘙癢(4例，1.36％) 和高血壓(3例，1.02％)。
特別關(guān)注的不良事件：心血管事件
已經(jīng)有報(bào)道紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。本節(jié)對(duì)羅沙司他臨床試驗(yàn)中的心血管不良事件進(jìn)行了描述。心血管事件包括了研究中報(bào)告術(shù)語(yǔ)為心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、血栓形成和嚴(yán)重高血壓的不良事件。
中國(guó)已完成的臨床試驗(yàn)中的心血管不良事件
在透析受試者中共進(jìn)行了2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在II期試驗(yàn)FGCL-4592-048 中，74名受試者接受了羅沙司他治療;在11期試驗(yàn)FGCL-4592806的為期6個(gè)月的初始治療期中，有204名受試者接受了羅沙司他治療，其中的111名受試者又繼續(xù)接受羅沙司他治療至一年。在非透析受試者中共進(jìn)行了2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在II期試驗(yàn)FGCL-4592-047中，61名受試者接受了羅沙司他治療;在II期試驗(yàn)FGCL-4592-808中，128名受試者接受了羅沙司他治療6個(gè)月。與文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率比較，羅沙司他臨床試驗(yàn)中
報(bào)告的心血管事件發(fā)生率并未高于ESAs類(lèi)藥物。這些臨床試驗(yàn)中的心血管事件發(fā)生率列于表6。
國(guó)外已完成的臨床試驗(yàn)中的心血管不良事件
在日本透析患者中己完成的4項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中(1517-CL-0302、 1517-CL-0307、1517-CL-0308試驗(yàn)治療期為6個(gè)月，1517-CL-0312 試驗(yàn)治療期為1年，接受羅沙司他治療的受試者444例），報(bào)告了2 (0.5％)例心肌梗死、5 (1.1％）例心力衰竭、6(1.4％) 例腦血管意外、6 (1.4％) 例血栓形成，無(wú)嚴(yán)重高血壓報(bào)告，所有事件的發(fā)生率均<5％。

血紅蛋白水平監(jiān)測(cè)：在CKD患者中，血紅蛋白水平不應(yīng)超過(guò)用法用量建議的目標(biāo)值上限。過(guò)高血紅蛋白水平可能增加靜脈血栓栓塞、血管通路血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
服用本品治療期間，應(yīng)根據(jù)Hb水平對(duì)羅沙同他的劑量進(jìn)行調(diào)整，使Hb水平維持在100-120g/L范圍。在開(kāi)始本品治療或調(diào)整劑量后，應(yīng)每2周檢測(cè)一次Hb水平，直至其達(dá)到并穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)，隨后可每4周一次進(jìn)行監(jiān)測(cè)。若Hb在4周內(nèi)升高幅度超過(guò)20g/L,應(yīng)采取必要的措施，例如降低劑量或暫停治療(詳見(jiàn)[用法用量]“劑量調(diào)整”部分)。
血壓監(jiān)測(cè):在臨床試驗(yàn)中觀察到高血壓不良事件，但這可能受到基礎(chǔ)疾病、透析等因素的影響，藥物相關(guān)性尚不明確。尚不能排除使用羅沙司他治療貧血期間血壓升高的可能。因此在使用羅沙司他治療前、治療開(kāi)始和治療期間應(yīng)對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)。臨床試驗(yàn)中排除了高d壓控制不佳的患者，故高血壓控制不佳的患者應(yīng)慎用本品。
嚴(yán)重肝損害的患者:本品在重度肝功能受損的患者(Child PughC級(jí))中的有效性和安全性尚未確立。對(duì)于重度肝功能受損的患者，治療需在仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益后進(jìn)行。在劑量調(diào)整期間應(yīng)對(duì)患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
羅沙司他不應(yīng)與ESAS同時(shí)使用。
運(yùn)動(dòng)員慎用。

CKD患者通常有多種合并用藥。下述為與羅沙司他合用時(shí)需予以注意的藥物:
磷結(jié)合劑、口服鐵
羅沙司他(200mg) 與碳酸司維拉姆(2400mg)或醋酸鈣(1900mg)合并用藥可導(dǎo)致血漿羅沙司他曲線下面積(AUC)分別下降67％和46％，最大血藥濃度(Cmax) 分別下降66％和52％。應(yīng)在磷結(jié)合劑、口服鐵、含鎂/鋁抗酸劑或其他含多價(jià)陽(yáng)離子藥物和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑使用前后至少間隔1小時(shí)服用羅沙司他。該限制不適用于碳酸锎，因羅沙司他與碳酸鑭合并用藥對(duì)羅沙司他AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。
活性吸附炭
與口服活性吸附炭(Kremezin\")合并用藥對(duì)羅沙司他AUC或Cnmax未顯示有臨床意義的影響。
丙磺舒(UGT和OATI/OAT3抑制劑)
羅沙司他(100mg)與丙磺舒(500mg，一天2次)合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應(yīng)謹(jǐn)慎開(kāi)始或結(jié)束羅沙司他與丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制劑(如特立氟胺）、 UGT抑制劑（如丙戊酸)以及UGT誘導(dǎo)劑(如利福平)的合并用藥，必要時(shí)可考忠調(diào)整羅沙司他用藥劑址。
他汀類(lèi)藥物
羅沙司他(200mg.與辛伐他汀(40mg)合并用藥可導(dǎo)致辛伐他汀的AUC和Cmax分別增加1.8和1.9倍，而辛伐他汀酸(辛伐他汀活性代謝物)的AUC和Cmax分別增加1.9和2.8倍。兩者問(wèn)隔2、4和10小時(shí)用藥并不能減少相互作用。
羅沙司他(200mg)與瑞舒伐他汀( 10mg)合并用藥導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別增加2.9和4.5倍。
羅沙司他(200mg) 與阿托伐他汀(40mg) 合并用藥導(dǎo)致阿托伐他污的AUC和Cmax分別增加2.0和1.3倍。
與其它他汀類(lèi)藥物(或OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)底物，如格列苯脲)合用，預(yù)期也會(huì)有相互作用。
為了避免他汀類(lèi)藥物過(guò)量和他汀類(lèi)藥物對(duì)骨骼肌的可能影響(如肌痛、肌病以及。罕見(jiàn)的橫紋肌溶解癥)，建議與羅沙司他合并用藥時(shí)應(yīng)考慮減少他汀類(lèi)藥物劑量并監(jiān)測(cè)他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)。
吉非羅齊(CYP2C8和OATP1B1抑制劑)
羅沙司他(100mg) 與吉非羅齊(600mg， 一天2次)合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應(yīng)謹(jǐn)慎開(kāi)始或結(jié)束羅沙司他與吉非羅齊、其他OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢素)、CYP2C8 抑制劑( 如氯吡格雷)以及CYP2C8誘導(dǎo)劑(如利福平)的合并用藥，必要時(shí)可考慮調(diào)整羅沙司他用藥劑量。
羅沙司他與吉非羅齊或丙磺舒合并用藥時(shí)會(huì)增加羅沙司他血漿暴露量，有導(dǎo)致Hb水平上升過(guò)快的潛在風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)定期監(jiān)測(cè)Hb水平及相應(yīng)調(diào)整劑量可減少該風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于丙磺舒和吉非羅齊在CKD患者人群中的使用，請(qǐng)參閱其說(shuō)明書(shū)。奧美拉唑(胃酸抑制劑)
羅沙司他與奧美拉唑合并用藥對(duì)羅沙司他的AUC和Cmax朱顯示有臨床意義的影響，預(yù)期羅沙司他與其他質(zhì)子泵抑制劑無(wú)相互作用。
CYP450的抑制誘導(dǎo)作用
與羅沙司他合并用藥對(duì)經(jīng)CYP2B6 (安非他酮)、CYP2C8 (羅格列酮)或CYP2C9 (S-華法林)酶代謝的藥物的AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。當(dāng)羅沙司他和通過(guò)CYP酶代謝的藥物合并使用時(shí)預(yù)期無(wú)明顯臨床相互作用(CYP 代謝抑制)。
體外實(shí)驗(yàn)顯示臨床相關(guān)濃度下，羅沙司他無(wú)CYP酶誘導(dǎo)作用。
在CYP450酶體外抑制實(shí)驗(yàn)中，評(píng)估了羅沙司他對(duì)多種CYP酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C8、 2C9v 2C19、2D6、2E1 和3A4/3A5)的作用。結(jié)果顯示羅沙司他是CYP2B6、2C8和2C9的混合抑制劑，K;值分別為110、16 和140yumol/L。羅沙司他能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2A6和3A4/3A5，K;值分別為340和460umol/L。羅沙司他對(duì)OLCYP1A2、2D6 和2E1幾乎無(wú)直接抑制作用(IC50 > 500 umol/L)。雖然未在人體中評(píng)估羅沙司他對(duì)CYP1A2、2A6、2C19、 2D6、2E1 和3A4/3A5底物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，但因未觀察到羅沙司他與CYP2C8、2C9 和2B6的探針底物發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用，因而羅沙司他更不太可能抑制其他CYP酶的底物。

III期透析研究FGCL-4592-806
806研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放性、陽(yáng)性對(duì)照研究，證明了羅沙司他在既往接受過(guò)阿法依泊汀治療且正在接受透析(血液透析或腹膜透析)的CKD惠者中糾正和1維持Hb水平的有效性和安全性。共入組305例CKD患者，基線H6水來(lái)為90~120g/L.(平均約為104g/L)，以2:1的比例隨機(jī)分配接受口服羅沙司他膠囊(204例患者)或注射用阿法依泊汀(101 例患者)治療。羅沙司他膠囊起始劑量按公斤體重給藥，起始劑量為100mg (45 .60kg)或120mg (2 60kg)，每周3次。接受阿法依泊汀的受試者繼續(xù)按隨機(jī)分組前的阿法依泊汀劑量治療，治療期為26周。羅沙司他膠囊組的受試者還包括26周的擴(kuò)展期治療，共52周。
兩組患者的基線特征無(wú)明顯差異?；€Hb水平相似(羅沙司他組為104.2g/L，阿法依泊汀組為104.7g/L) ,基線H <100 g兒的思者比例亦相似。兩組患者的CKD病史平均為9.3年，接受透析的時(shí)長(zhǎng)為A.4-4.5年。入組前兩組息者的每周阿法依泊汀劑量相似，約為7600 IU。89％惠 者接受血透，其余為股透。入組忠者的年齡范圍為18-74歲。在性別、身高、體重和體質(zhì)指數(shù)方面，兩組均無(wú)明顯差別。
主要終點(diǎn)是第23周至第27周血紅蛋白平均值相對(duì)基線的平均改變。該分析使用從中心實(shí)驗(yàn)室獲得的血紅蛋白值?；€血紅蛋白為研究藥物首次給藥前評(píng)估的最后3次中心實(shí)驗(yàn)室血紅蛋白值平均值。
共304例患者納入全分析集(FAS) 人群( 羅沙司他組204例，阿法依泊汀組100例)，294例患者納入符合方案集(PPS) 人群(羅沙司他組196例，阿法依泊汀9組8例).
在FAS人群中，羅沙司他達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)，但未達(dá)到優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)-0018)?；€Hb值相似(約104g/L)的情況下，羅沙司他組患者的Hb升高幅度在第2周即顯著優(yōu)于阿法依泊汀組(利血寶)，并持續(xù)至研究結(jié)束(見(jiàn)表8和圖1)。
在PPS人群中，羅沙司他同時(shí)達(dá)到非劣效和優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)，羅沙司他組Hb水平的改善顯著優(yōu)于阿法依泊汀組（p=0.037)
羅沙司他組接受26周治療的患者中，將近90％在最后4周的平均Hb維持在≥100g/L水平。26 周時(shí)羅沙司他平均劑量為73mg TIW。約96％完成52周護(hù)展期治療的羅沙司他組患者在治療結(jié)束時(shí)維持Hb≥100g/L。52周時(shí)羅沙司他平均劑量53mgTIW。
在隨機(jī)前接受穩(wěn)定劑量ESA治療但基線Hb<100g/L的ESA低反應(yīng)患者中，在羅沙司他治療26周后，94.4％ 患者的Hb≥100g/L，83.3％ 患者的Hb≥110g/L。
按基線C-反應(yīng)蛋白(CRP, 一種炎癥標(biāo)志物)進(jìn)行的亞組分析顯示，任何CRP水平下羅沙司他均能有效升高和維持Hb水平，且所用的劑量沒(méi)有明顯差異。而阿法依泊汀對(duì)于炎癥患者效果較差(盡管接受了更高劑量的阿法依泊汀，CRP水平較高患者的Hb水平仍較低;見(jiàn)圖2)。羅沙司他和阿法依泊汀的療效差異在炎癥患者(CRP升高亞組)中更顯著，p=0.0047。
鐵水平:接受羅沙司他治療的患者鐵利用改善，表現(xiàn)為平均血清鐵水平、平均轉(zhuǎn)鐵蛋白和總鐵結(jié)合力(TIBC)水平高于阿法依泊汀組。盡管羅沙司他組Hb水平升高優(yōu)于阿法依泊汀組，但其乎均轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)和鐵蛋白水平下降幅度卻較小。不管基線鐵狀態(tài)如何，羅沙司他均可達(dá)到治療目標(biāo)。接受羅沙司他治療時(shí)無(wú)需常規(guī)使用靜脈鐵劑。
膽固醇水平:與阿法依泊汀組比較，羅沙司他組平均總膽固醇水平在早期出現(xiàn)下降，且持續(xù)至治療結(jié)束(p<0.0001)。羅沙司他降低膽固醇的作用不依賴(lài)于降脂藥物。(他汀類(lèi)藥物)且與其有疊加作用(圖3)。羅沙司他可使兩個(gè)亞組（合并/不合并使用他汀類(lèi)藥物)的平均總膽固醇水平都下降，而阿法依泊汀組在福并使用他可類(lèi)藥物治療患者中平均總膽固醇水平無(wú)下降。

1.藥理作用
羅沙司他為低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑。羅沙司他體外可抑制脯氨酰羥化酶PHD1、PHD2、PHD3， 在Hep3B細(xì)胞系衍生株1G6細(xì)胞中可導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-a (HIF-a )的快速且可逆的活化，可誘導(dǎo)Hep3B細(xì)胞促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平升高。羅沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或腎切除誘導(dǎo)貧血模型大鼠的血u紅蛋白和紅細(xì)胞壓積。
2.毒理研究
遺傳毒性:
羅沙司他Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性:
大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中,大鼠經(jīng)口給予羅沙司他5、15、30 mg/kg,雄鼠于交配前14天至試驗(yàn)結(jié)束每周給藥三次，雌鼠于交配前14天至交配期間每周給藥三次、妊娠第0天至第7天每天給藥一次。 30mg/kg劑量時(shí)雄性大鼠附睪和精囊重量降低，但生育力未受影響;雌性大鼠的生育力未受影響，但30mg/kg劑量時(shí)死胎數(shù)、著床后丟失率升高; 30、 15mg/kg 時(shí)親代雌雄性大鼠附睪和精囊重量降低但生育力未受影響; 雌性大鼠的生育 力米受影響，但30mg/kg劑量時(shí)死胎數(shù)、著床后丟失率升高; 30、 15mg/kg 時(shí)親代雌雄大鼠可見(jiàn)脾臟增大、脾臟重量和系數(shù)升高，雌鼠還可見(jiàn)肝臟重量升高。
大鼠胚胎胎仔毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第7天至第17天經(jīng)口給予羅沙司他5、15、30mg/kg/天， 30 mg/kg劑量組孕鼠給藥前期體重降低、給藥期間攝食量下降，I同時(shí)胎仔體重下降、雄性胎仔胎盤(pán)平均重量升高、頸肋變異發(fā)生率升高。兔胚胎胎仔毒性試驗(yàn)中，兔于妊娠第7天至第17天經(jīng)口給予羅沙司他15、35、100 mg/kg/天，35、 100 mgkg劑量時(shí)流產(chǎn)率升高，胎仔未見(jiàn)明顯異常。
大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經(jīng)口給予羅沙司他5、10、20 mgkg/天，20mg/kg 劑量引起母體(F0代)哺乳期攝食量和體重降低、紅細(xì)胞壓積明顯升高、脾臟重量和系數(shù)升高; 10 mg/kg及以上劑量時(shí)F1代幼仔出現(xiàn)劑量依賴(lài)性死亡率升高，并見(jiàn)明顯異常臨床體征，20mg/kg 因死亡率高而終止了FI代的離乳后評(píng)價(jià)，s mg/kg及以上劑量時(shí)FI代幼仔攝食量和體重增重降低、反射發(fā)育延遲(翻正反射、聽(tīng)覺(jué)驚愕反射)、性成熟延遲、被動(dòng)避險(xiǎn)能力降低、舉九重量和系數(shù)升高、脾臟重量和系數(shù)降低，10mg/kg 劑量時(shí)F1代妊娠期體重和攝食量降低: 5、10 mg/kg劑量時(shí)F2代部分胎仔可見(jiàn)外觀異常，該發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)性尚不明確。羅沙司他可以通過(guò)胎盤(pán)屏障，并可經(jīng)乳汁排出，乳汁中濃度明顯高于同期母體血藥濃度。
致癌性
小鼠經(jīng)口給予羅沙司他15、30、60 mg/kg,大鼠經(jīng)口給予羅沙司他2.5、s、10 mg/kg，每周給藥三次，連續(xù)2年，未見(jiàn)致癌性。

羅沙司他藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)來(lái)自在中國(guó)健康受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)單劑量遞增研究和一項(xiàng)多劑量遞增研究(劑量范圍40-200mg)、一項(xiàng)中國(guó)II期研究(血透患者)中的藥代動(dòng)力學(xué)亞組研究、2項(xiàng)中國(guó)II期研究(分別為非透析CKD患者和腹透CKD患者)中的藥代動(dòng)力學(xué)亞組研究、一項(xiàng)中國(guó)生物等效性研究和一項(xiàng)在新加坡華人受試者中進(jìn)行的生物等效性研究。其他關(guān)于劑量遞增、藥物相互作用、人體物料平衡、飲食影響、生物等效性和體外藥代動(dòng)力學(xué)等數(shù)據(jù)來(lái)自于在美國(guó)、歐洲和日本進(jìn)行的多項(xiàng)研究。
吸收
羅沙司他口服給藥后被快速吸收，空腹時(shí)中位血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)。治療劑量范圍內(nèi)，羅沙司他暴露量(Cmx和AUC)會(huì)隨劑量增加而相應(yīng)增加。健康受試者中平均消除半衰期約為8-11小時(shí)，CKD非透析患者中約為12小時(shí)，透析患者中約為10-12小時(shí)。在推薦劑量每周3次給藥情況下，未見(jiàn)明顯藥物蓄積。
攝入高熱量、高脂肪包括乳制品的早餐后，羅沙司他AUC未出現(xiàn)變化，Cmax降低25％。羅沙司他可與或不與食物同服。
分布
羅沙司他與人血漿蛋白高度結(jié)合(> 98％)，主要與白蛋白結(jié)合。血液透析或腹膜透析對(duì)羅沙司他無(wú)明顯消除作用。
代謝
羅沙司他在體內(nèi)主要通過(guò)UGT1A9和CYP2C8被廣泛代謝，代謝產(chǎn)物主要有羅沙司他-O-葡糖苷酸和羥化-羅沙司他。
體外CYP450代謝酶表型確定研究對(duì)一系列常見(jiàn)的CYP酶(CYP1A1、1A2、2A6、1B1、 2B6、 2C8、 2C9、 2C19、 2D6、2E1、3A4和3A5)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，在人類(lèi)肝臟中，CYP2C8是負(fù)貴將羅沙司他轉(zhuǎn)化為羥化羅沙司他的主要CYP酶。
體外UGT代謝酶表型確定研究對(duì)一系列常見(jiàn)的UGT酶(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、 2B4、 2B7、2B10、2B15和2B17)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，在人類(lèi)肝臟中，UGT1A9是將 羅沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。體外研究還表明在人肝及腎微粒體中可檢測(cè)到羅沙司他的O葡萄糖苷酸活性。盡管在體外研究提示rUGT1A7和rUGT1A8在羅沙司他代謝中起作用，但考慮到兩者通常位于肝外，且對(duì)人肝微粒體進(jìn)行的關(guān)聯(lián)分析未能驗(yàn)證兩者的作用，因而認(rèn)為兩者可能對(duì)羅沙司他在腎臟的葡萄糖苷酸化發(fā)揮作用。
消除
給健康受試者服用放射性標(biāo)記的羅沙司他，平均放射性回收率約為96％(50％來(lái)自糞便，46％來(lái)自尿液) h血漿中的放射性(≥83％)大部分來(lái)自于原型羅沙司他，血漿中未發(fā)現(xiàn)主要代謝物。
特殊人群
老年人:與年輕受試者(18-45歲)相比，羅沙司他在老年受試者(≥65 歲)體內(nèi)的Cma和AUCint分別升高了15％和23％，這種差異不具有臨床意義。在中國(guó)的II期臨床試驗(yàn)中，65歲以上受試者的平均Hb相對(duì)基線的改變、不良事件和羅沙司他平均劑量均與65歲以下受試者相似。
肝功能損害患者:與健康受試者相比，中度肝功能損害受試者的羅視網(wǎng)他OGyCm降低了16％，而AUCmt升高了23％，這種差異不具有臨床意義。
一項(xiàng)在健康受試者中開(kāi)展的全面QT間期研究中，羅沙司他以2.75mg/kg和5.0mg/kg (最高達(dá)510mg)的劑量給藥，結(jié)果顯示心率校正后QT間期未延長(zhǎng)。