波立達（阿利西尤單抗注射液） (1.0mL:75mg)*1支 預填充式注射筆

心血管事件預防
在確診為動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中、
需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛的風險。通過：
-與最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合用藥，伴隨或不伴隨其他降脂療法， 或者
-在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法 聯(lián)合用藥。
原發(fā)性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性和非家族性)和混合型血脂異常 可作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥(雜合子型家族性和
非家族性)或混合型血脂異?；颊叩闹委?，以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平：
-在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達到 LDL-C 目標的患者 中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，或者
-在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。

用量
開始本品治療前，應排除高脂血癥或混合性血脂異常（例如腎病綜合征、 甲狀腺功能減退癥）的繼發(fā)性病因。
本品的常規(guī)起始劑量為75mg，皮下注射，每 2 周一次（Q2W）。若患者需 要更大幅度降低 LDL-C，可以150mg起始給藥，皮下注射，每2周一次。
可根據(jù)患者特點（例如基線 LDL-C 水平、治療目標和對治療的反應）個體 化調(diào)整本品的劑量。治療開始或調(diào)量后 4-8 周可評估血脂水平，并相應調(diào)整劑 量。如果患者在接受 75 mg 每 2 周一次治療后需要進一步降低 LDL-C，則可調(diào)整至最大劑量，即150mg每2周一次。
如果漏給劑量，患者應盡快注射，然后按照原計劃重新開始治療。
特殊人群
兒童患者
尚未確定兒童患者用藥的安全性和療效。
老年患者
老年患者無需調(diào)整劑量。
肝臟損害
輕度或中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量。無重度肝功能損害患者中的相 關數(shù)據(jù)。
腎臟損害
輕度或中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害患者的可用數(shù) 據(jù)有限。
體重
無需根據(jù)患者體重調(diào)整劑量。
用法
采用一次性預充式注射筆，在大腿、腹部或上臂進行皮下注射。 建議輪換注射部位。
不應在活動性皮膚疾病或損傷（例如曬傷、皮疹、發(fā)炎或皮膚感染）部位注射本品。
不得在同一注射部位同時注射本品與其他注射用藥物。 未進行相容性研究，因此勿將本品與其他藥品混合。 醫(yī)護專業(yè)人員提供適當?shù)钠は伦⑸浼夹g指導后，患者可自行注射或由護理人員注射本品。
給藥前，應目檢是否存在顆粒物或變色情況。如果溶液變色或出現(xiàn)可見顆 粒物，不得使用。
使用前，應將預充式注射筆（PFP）放至室溫。 預充式注射筆為一次性。 使用后，將預充式注射筆放入防刺穿容器內(nèi)，并按照當?shù)兀▏遥┓ㄒ?guī)丟棄。切勿回收容器。將容器置于兒童無法觸及之處。
患者和護理人員應接受適當?shù)钠は伦⑸浼夹g指導，包括無菌技術以及如何 正確使用預充式注射筆。
應提醒患者和護理人員在使用本品前仔細閱讀患者須知和使用說明書。
應告知患者和護理人員不得重復使用預充式注射筆，并就使用后的安全丟棄方式提供指導。

采用以下 CIOMS 頻率分級標準（若適用）：
非常常見≥10％；常見≥1 且<10％；偶見≥0.1 且<1％；罕見≥0.01 且<0.1％； 非常罕見≥0.01％；未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計頻率）。
下文描述的安全性數(shù)據(jù)反映了 3340 例患者（3451 患者-年暴露）的阿利西 尤單抗暴露量，多數(shù)為心血管高?；驑O高?；颊?，患者接受 75 和/或 150 mg 阿 利西尤單抗皮下注射給藥，每 2 周一次（Q2W），治療持續(xù)時間最長為 18 個月
（包括 2408 例使用阿利西尤單抗至少 52 周的患者以及 639 例使用阿利西尤單 抗至少 76 周的患者）。安全性數(shù)據(jù)是基于 9 項安慰劑對照研究（4 項 2 期研究
和 5 項 3 期研究，所有患者均接受他汀類藥物背景治療）和 5 項依折麥布對照3 期研究（3 項研究中的患者接受了他汀類藥物背景治療）的匯總結果。
在10項涉及原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性異常血脂患者的3期對照研究中，最常見的不良反應（有≥1％ 阿利西尤單抗治療組患者）為局部注射部位各種反應、上呼吸道癥狀和體征、以及瘙癢。
在接受阿利西尤單抗治療的患者中，最常見的導致治療中止的不良反應為局部注射部位反應。
ODYSSEY OUTCOMES（心血管結局研究）中的安全性特征與 3 期對照研究中描述的總體安全性特征一致。
在 3 期項目所用的 2 種劑量（75 mg Q2W 和 150 mg Q2W）間未觀察到安全性特征差異。
在原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異常的 3 期對照研究中，1158 例（34.7％）阿利西尤單抗治療組患者的年齡≥65 歲，241 例（7.2％）≥75 歲。在心血管結局研究中，2505 例阿利西尤單抗治療組患者的年齡≥65 歲，493 例≥75歲。隨著年齡的增長，在安全性和療效方面未觀察到顯著差異。
在最近完成的包含阿利西尤單抗實際暴露患者 406 例亞洲患者（其中中國患者 302 例）的 EAST 研究中，阿利西尤單抗耐受良好，安全特征與在此前的3 期研究中觀察到的一致。未觀察到暴露于阿利西尤單抗的患者有新的安全性信號。阿利西尤單抗組在治療期間發(fā)生的不良事件（TEAE）的患者比例略高于依折麥布對照組。值得注意的是，治療期間發(fā)生的嚴重不良事件和不良事件導致的停藥情況，在兩個治療組間是均衡的。
不良反應列表
表1列出了在臨床研究中報告的不良反應?；诤喜?3 期臨床研究中的不良事件發(fā)生率，計算所有事件的頻率。ODYSSEY OUTCOMES 研究僅注射部位反應被確認為不良反應，其發(fā)生頻率與 3 期臨床研究的相似。
選定不良反應描述
局部注射部位反應
阿利西尤單抗治療組和對照組分別有 6.1％和 4.1％的患者報告了局部注射部位反應，包括紅斑/發(fā)紅、瘙癢、腫脹和疼痛/觸痛。多數(shù)注射部位反應為一過性，且強度為輕度。兩組由局部注射部位反應所致的停藥率相當（阿利西尤單抗組和對照組分別為0.2％和0.3％）。 在 心 血 管 結 局 研 究 （ ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤單抗治療組患者發(fā)生注射部位反應的頻率高于安慰劑治療組患者（分別為 3.8％和 2.1％）。
一般過敏反應
阿利西尤單抗組報告一般過敏反應的頻率高于對照組，這主要是由瘙癢發(fā)生率的差異所致。觀察到的瘙癢病例通常為一過性且強度為輕度。此外，對照臨床研究中罕見和偶爾報告了嚴重過敏反應，如超敏反應、錢幣狀濕疹、蕁麻疹和過敏性血管炎。在心血管結局研究（ODYSSEY OUTCOMES）中，阿利西尤單抗治療組和安慰劑治療患者報告一般過敏反應的頻率相似（分別為 7.9％和7.8％）。在瘙癢發(fā)生率方面未見差異。
低LDL-C值
盡管在阿利西尤單抗研究中未發(fā)現(xiàn)極低 LDL-C 的不良結果，但尚不清楚極低 LDL-C 水平的長期影響。在已發(fā)表的遺傳學研究以及降脂療效的隨機對照臨床和觀察性研究中，新發(fā)糖尿病風險的增加與 LDL-C 水平較低相關。
心血管（CV）事件
在預定的 3 期研究匯總分析中，阿利西尤單抗組和對照（安慰劑或活性對照）組分別有 110 例（3.5％）和 53 例（3.0％）患者報告了經(jīng)判定證實的治療期間出現(xiàn)的 CV 事件，包括冠心?。–HD）死亡、心肌梗死、缺血性卒中、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心力衰竭住院和血運重建，風險比（HR）=1.08（95％ CI，0.78-1.50）。阿利西尤單抗組和對照（安慰劑或活性對照）組分別有52/3182 例（1.6％）和 33/1792 例（1.8％）患者報告了經(jīng)判定證實的主要不良心血管事件（MACE）；HR=0.81（95％ CI，0.52-1.25）。
在 LONG TERM 研究的預設最終分析中，阿利西尤單抗組和安慰劑組分別 有 72/1550 例（4.6％）和 40/788 例（5.1％）患者發(fā)生了經(jīng)判定證實的治療期間 出現(xiàn)的 CV 事件；兩組分別有 27/1550 例（1.7％）和 26/788 例（3.3％）患者報 告了經(jīng)判定證實的 MACE。事后分析了風險比；所有 CV 事件和 MACE 的 HR 分別為 0.91（95％ CI，0.62-1.34）和 0.52（95％ CI，0.31-0.90）。
全因死亡
在 3 期研究中， 阿利西尤單抗 組 和 對 照 組的 全 因 死 亡 率 分 別 為 0.6％（20/3182 例患者）和 0.9％（17/1792 例患者）。多數(shù)患者的主要死因為 CV 事件。
免疫原性/抗藥抗體（ADA） 與所有治療性蛋白一樣，阿利西尤單抗可能具有免疫原性。在 ODYSSEY OUTCOMES 研究中，阿利西尤單抗 75 mg 和/或 150 mg 每 2 周一次（Q2W） 治療組以及安慰劑治療組分別有 5.5％和 1.6％的患者在開始治療后檢出抗藥抗 體（ADA），其中多數(shù)為一過性應答。阿利西尤單抗治療組和安慰劑治療組分別 有 0.7％和 0.4％的患者出現(xiàn)持續(xù)性 ADA 應答。在 0.5％的阿利西尤單抗治療組 患者和<0.1％的安慰劑治療組患者中觀察到中和抗體（NAb）應答。
抗藥抗體應答（包括 NAb）的滴度較低，不會對阿利西尤單抗的療效或安 全性產(chǎn)生具有臨床意義的影響，但在治療期間出現(xiàn) ADA 的患者中，注射部位反 應的發(fā)生率高于 ADA 陰性患者（7.5％ 比 3.6％）。在存在 ADA 的條件下，尚不清楚繼續(xù)長期接受阿利西尤單抗治療的結局。
在匯總 10 項安慰劑對照和活性對照研究（患者接受阿利西尤單抗 75 mg 和/或 150 mg Q2W 治療）以及一項單獨的臨床研究（患者接受阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或 300 mg Q4W，包括劑量調(diào)整至 150 mg Q2W 的部分患者）中，檢出 ADA 和 NAb 的發(fā)生率與上述 ODYSSEY OUTCOMES 研究的結果相似。
免疫原性數(shù)據(jù)高度依賴于研究方法的靈敏度和特異性以及其他因素。此外，在研究中觀察到的抗體陽性發(fā)生率可能受到多種因素的影響，包括樣本處理、采樣時間、合并用藥和基礎疾病。因此，將阿利西尤單抗的抗體發(fā)生率與其他藥品的抗體發(fā)生率進行比較可能具有誤導性。
上市后經(jīng)驗
在本品上市后使用期間曾報告了以下不良反應。不良反應來自自發(fā)報告，故頻率為“未知”（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算）。
全身性疾病及給藥部位各種反應
- 流感樣疾病
- 過敏反應
血管性水腫

妊娠婦女
尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。阿利西尤單抗是一種重組 IgG1 抗體，因此 預期可透過胎盤屏障。動物研究未顯示對維持妊娠或胚胎-胎仔發(fā)育有直接或間 接有害影響；在大鼠中發(fā)現(xiàn)了母體毒性，但在給藥劑量超過人用劑量的猴中未 觀察到，在猴后代中觀察到對抗原攻擊的較弱再次免疫應答。不建議在妊娠期 間使用本品，除非婦女的臨床狀況需要使用阿利西尤單抗進行治療。
與他汀類藥物聯(lián)合治療
他汀類藥物禁用于妊娠婦女。請參見各自的現(xiàn)行處方信息。
哺乳
尚不清楚阿利西尤單抗是否經(jīng)人乳分泌。人免疫球蛋白 G（IgG）經(jīng)人乳分泌，特別是初乳；不建議哺乳期婦女在此期間使用本品。在哺乳的其余期間， 預計暴露量較低。由于阿利西尤單抗對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響未知，因此在此期 間，應決定停止哺乳還是停用本品。
與他汀類藥物聯(lián)合治療： 他汀類藥物禁用于哺乳期婦女。請參見各自的現(xiàn)行處方信息。 生殖功能在動物研究中，對生殖功能的替代標志物無不良影響。
尚未表明
對人類生殖功能有不良影響。

阿利西尤單抗對其他藥品的影響
由于阿利西尤單抗是一種生物藥品，預期對其他藥品無藥代動力學影響， 對細胞色素 P450 酶也無影響。
在阿利西尤單抗與阿托伐他汀或瑞舒伐他汀聯(lián)合給藥的臨床研究中，阿利西尤單抗重復給藥后未觀察到他汀類藥物濃度的相關變化，表明細胞色素 P450酶（主要是 CYP3A4 和 CYP2C9）和轉(zhuǎn)運蛋白（如 P-gp 和 OATP）不受阿利西 尤單抗的影響。
其他藥品對阿利西尤單抗的影響
已知他汀類和其他調(diào)脂治療可增加 PCSK9 蛋白（即阿利西尤單抗的靶點） 的產(chǎn)生。這導致靶點介導的清除率增加以及阿利西尤單抗的全身暴露量減少。 與阿利西尤單抗單藥治療相比，與他汀類、依折麥布和非諾貝特聯(lián)合用藥時， 阿利西尤單抗的暴露量分別降低 40％、15％和 35％左右。然而，如果阿利西尤 單抗以每兩周一次給藥，那么在給藥間隔期間 LDL-C 降低情況可維持。

原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常
3 期臨床研究項目總結 -75mg 和/或150mg 每2周一次（Q2W）給藥方案在 10 項 3 期研究（5 項安慰劑對照研究和 5 項依折麥布對照研究）中評價 了阿利西尤單抗的療效，共納入 5296 例接受隨機分配的高膽固醇血癥（雜合子 型家族性和非家族性）或混合性血脂異常患者，其中 3188 例患者被隨機分配至 阿利西尤單抗組。3 期項目中，31％的患者患有 2 型糖尿病，64％的患者有冠心 病病史。在 10 項研究中，開展了 3 項專門針對雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者的研究。3 期項目中的大多數(shù)患者為心血管（CV）高危或極高危 患者，接受了背景調(diào)脂治療（LMT），包括最大耐受劑量他汀類藥物伴或不伴其他調(diào)脂治療。在未伴隨他汀類藥物的患者中開展了 2 項研究，其中 1 項研究中患者有他汀類藥物不耐受記錄。
2 項研究（LONG TERM 和 HIGH FH）共納入 2416 例患者，僅采用了150mg Q2W 給藥方案。8 項研究實施了75mgQ2W 方案，第 8 周未達到預設 LDL- C 目標（基于患者的 CV 風險水平），第12周時將該患者的劑量（基于標準） 上調(diào)至 150 mg Q2W。
阿利西尤單抗和對照組之間的基線人口統(tǒng)計學特征基本匹配。各研究的患 者年齡范圍為 18-89 歲（平均年齡 60 歲）；女性占 38％；多數(shù)患者為高加索人（90％），5％為黑種人，2％為亞洲人；體重指數(shù)（BMI）平均為 30 kg/m2。在 3期研究中，31％的患者患有 2 型糖尿病，64％的患者有冠心病病史。
所有 3 期研究的主要療效終點為，與安慰劑或依折麥布相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化的平均百分比降低。所有研究均達到其主要終點。
總體而言，無論患者是否伴隨他汀類藥物，與安慰劑/依折麥布相比，阿利 西尤單抗還使總膽固醇、非 HDL-C、Apo B 和 Lp(a)的自基線變化百分比大幅度 降低（具有統(tǒng)計學顯著性）。與安慰劑相比，阿利西尤單抗還降低甘油三酯，并升高HDL-C 和 Apo A-1 水平。詳細結果見下表。
在不同年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、人種、基線 LDL-C 水平、HeFH 和 非 HeFH 患者、混合性血脂異?；颊吆吞悄虿』颊咧杏^察到 LDL-C 降低。在 75 歲以上患者中觀察到相似的療效，但該年齡組的數(shù)據(jù)有限。無論是否聯(lián)用他汀 類藥物以及劑量水平如何，LDL-C 均一致降低。
與安慰劑或依折麥布相比，阿利西尤單抗組第 12 周和第 24 周達到 LDL- C<70 mg/dL 的患者比例顯著升高。
在使用基于標準的劑量上調(diào)方案的研究中，多數(shù)患者在 75 mg Q2W 劑量達 到了預設的 LDL-C 目標（基于其 CV 風險水平），且其中大部分患者維持了該 劑量治療。在首次給藥后 15 天內(nèi)觀察到阿利西尤單抗的降脂作用，約 4周時達到最大效應。在研究治療期間（最長達 2 年）療效持續(xù)維持。
阿利西尤單抗停藥后，未見 LDL-C 反彈，LDL-C 水平逐漸恢復至基線水平。
下表總結了基于 3 期研究匯總分析，阿利西尤單抗組第 12 周（劑量上調(diào)前）和第 24 周（主要終點）時 LDL-C 較基線變化百分比均值。
在有背景他汀類藥物的研究（COMBO II、OPTIONS I 和 II）匯總分析中，阿利 西尤單抗組和依折麥布組基線 LDL-C 分別為 109.3 mg/dL 和 105.0 mg/dL。 每項研究的單個結果如下所示。
在允許劑量上調(diào)的 3 期研究匯總分析中，劑量上調(diào)患者亞組在第 12 周將劑 量從 75 mg Q2W 上調(diào)至 150 mg Q2W，在接受他汀類藥物背景治療的患者中， 使 LDL-C 額外平均降低 14％；在未接受背景他汀類藥物的患者中，阿利西尤單 抗劑量上調(diào)可使 LDL-C 額外平均降低 3％，其中大多數(shù)作用見于劑量上調(diào)后 LDL-C 額外降低至少 10％的約 25％的患者中。劑量上調(diào)至 150 mg Q2W 的患者 的基線平均 LDL-C 更高。
下圖總結了 3 期研究中阿利西尤單抗組第 12 周時（劑量上調(diào)前）LDL-C 較 基線的平均降低。該圖顯示了 75 mg Q2W 和 150 mg Q2W 劑量的療效。在個體 研究描述中提供了第 24 周的結果。
與他汀類藥物聯(lián)合治療
在原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異?；颊咧虚_展的安慰劑對照 3 期研究（有他汀類藥物背景治療）
LONG TERM 研究
該多中心、雙盲、安慰劑對照、18 個月的研究入組 2310 例（阿利西尤單抗 組和安慰劑組各 1530 例和 780 例患者）接受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不 伴其他調(diào)脂治療）的原發(fā)性高膽固醇血癥的 CV 高?；驑O高?；颊摺３爽F(xiàn)有 的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 150 mg Q2W 或安慰劑。LONG TERM 研究包括 17.7％的 HeFH 患者、34.6％的 2 型糖尿病患者和 68.6％的有冠 心病病史的患者。平均治療持續(xù)時間為 64.6 周，大多數(shù)患者接受了至少 52 周 的治療，對有 18 個月數(shù)據(jù)的 607 例患者進行了分析。與安慰劑組相比，第 24 周時 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-61.9％（95％ CI：-64.3％，-
59.4％；p<0.0001）。詳細結果見表 4 和圖 3。第 12 周時，阿利西尤單抗組和安 慰劑組分別有 82.1％和 7.2％的患者達到 LDL-C<70 mg/dL。在不同年齡、性別、 體重指數(shù)（BMI）、人種和基線 LDL-C 水平之間均觀察到 LDL-C 降低。HeFH 和非 HeFH 患者、混合性血脂異常患者和糖尿病患者的療效結果一致。無論是 否聯(lián)用他汀類藥物以及劑量水平如何，LDL-C 均一致下降。
COMBO I 研究
該多中心、雙盲、安慰劑對照、52 周研究入組 311 例（阿利西尤單抗組和 安慰劑組各 205 例和 106 例患者）接受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其 他調(diào)脂治療）后未達到其預設 LDL-C 目標的 CV 極高?；颊摺３爽F(xiàn)有的調(diào)脂 治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或安慰劑。在第 12 周，對于 LDL-C≥70 mg/dL 的患者，將其劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。阿利西尤單抗組和安 慰劑組基線 LDL-C 平均值分別為 100.2 mg/dL 和 106.0 mg/dL。阿利西尤單抗組 第 12 周和第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比均值（ITT 分析）分別為-46.3％和-48.2％，安慰劑組分別為 1.1％和-2.3％。這相當于第 24 周較基線變化的絕對值 均值為-50.3 mg/dL。與安慰劑組相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-45.9％（95％ CI：-52.5％，-39.3％；p<0.0001）。第 12 周時（劑量 上調(diào)前），阿利西尤單抗組和安慰劑組分別有 76.0％和 11.3％的患者達到 LDL- C<70 mg/dL。治療時間超過 12 周的 32 例（16.8％）患者劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。在第 12 周上調(diào)劑量的患者亞組中，第 24 周 LDL-C 額外平均降低 22.8％。
第 24 周所有血脂/脂蛋白相對于安慰劑的差異均具有統(tǒng)計學顯著性，除 TG 和Apo A-1 外。
在雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中開展的安慰劑對照 3 期研究（有他汀類藥物背景治療）
FH I 和 FH II 研究
兩項多中心、安慰劑對照、雙盲、18 個月研究入組 732 例（阿利西尤單抗 組和安慰劑組各 488 例和 244 例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少 52 周）接 受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他調(diào)脂治療）的 HeFH 患者。除了現(xiàn) 有的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或安慰劑。在第 12 周時，對于 LDL-C≥70 mg/dL 的患者，將劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。與安慰劑組相比，第 24 周時 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-55.8％（95％ CI：-60.0％，-51.6％；p<0.0001）。詳細結果見表 5 和圖 4。第 12 周時（劑量上調(diào)前）， 阿利西尤單抗組和安慰劑組分別有 50.2％和 0.6％的患者達到 LDL-C<70 mg/dL。 在第 12 周上調(diào)劑量的患者亞組中，第 24 周時 LDL-C 額外平均降低 15.7％ 。
HIGH FH 研究
第 3 項多中心、雙盲、安慰劑對照、18 個月研究入組 106 例（阿利西尤單 抗組和安慰劑組各 71 例和 35 例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少 52 周）接 受最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他調(diào)脂治療）且基線 LDL-C≥160 mg/dL 的 HeFH 患者。除了現(xiàn)有的調(diào)脂治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 150 mg Q2W 或安慰劑。阿利西尤單抗組和安慰劑組基線平均 LDL-C 分別為 196.3 mg/dL 和 201.0 mg/dL。阿利西尤單抗組第 12 周和第 24 周 LDL-C 較基線變化 百分比均值（ITT 分析）分別為-46.9％和-45.7％，安慰劑組分別為-6.6％和-6.6％。 這相當于第 24 周較基線變化的絕對值均值為-90.8 mg/dL。與安慰劑組相比，第24 周 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-39.1％（95％ CI：-51.1％，-27.1％；p<0.0001）。所有其他血脂/脂蛋白的平均變化與 FH I 和 FH II 研究相似， 但 TG、HDL-C 和 Apo A-1 未達到統(tǒng)計學顯著性。
在原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異?；颊咧虚_展的依折麥布對照 3 期研究（有他汀類藥物背景治療）
COMBO II 研究
該多中心、雙盲、依折麥布對照、2 年研究入組 707 例（阿利西尤單抗組和 依折麥布組各 467 例和 240 例患者，大多數(shù)患者的治療時間為至少 52 周）接受 最大耐受劑量的他汀類藥物后未達到其預設 LDL-C 目標的 CV 極高?；颊摺３?了現(xiàn)有的他汀類藥物治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或依折麥布 10 mg 每日一次。第 12 周時，對于 LDL-C≥70 mg/dL 的患者，阿利西尤單抗劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。與依折麥布組相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分 比的平均治療差異為-29.8％（95％ CI：-34.4％，-25.3％；p<0.0001）。詳細結果見表 6 和圖 5。第 12 周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和依折麥布組分別 有 77.2％和 46.2％的患者達到 LDL-C<70 mg/dL。在第 12 周上調(diào)劑量的患者亞 組中，第 24 周 LDL-C 額外平均降低 10.5％。
EAST 研究
該多中心、雙盲、依折麥布對照、24 周研究入組 615 例亞洲患者（阿利西 尤單抗組和依折麥布組各 407 例和 208 例患者。其中 456 例患者來自中國，112 例來自印度，47 例來自泰國）接受最大耐受劑量他汀類藥物后未達到其預設LDL-C 目標的 CV 極高危患者。除了現(xiàn)有的他汀類藥物治療外，患者還接受了阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或依折麥布 10 mg 每日一次。第 12 周時，對于 LDL- C≥1.81 mmol/L （70 mg/dL）的患者，阿利西尤單抗劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。
與依折麥布組相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-35.6％（95％ CI：-40.6％至-30.7％；p<0.0001）。第 24 周，阿利西尤單抗組達到目標 LDL-C<1.81 mmol/L(<70mg/dL)的患者比例更高（85.1％），依折麥布組為 40.5％。 詳細結果見表 7 和圖 6。另外，中國亞組數(shù)據(jù)與研究的主要結果一致。
單藥治療或與非他汀類調(diào)脂藥物的聯(lián)合治療
在原發(fā)性高膽固醇血癥患者中實施的依折麥布對照 3 期研究（無他汀類藥物背景治療）
ALTERNATIVE 研究
該多中心、雙盲、依折麥布對照、24 周研究入組 248 例（阿利西尤單抗組 和依折麥布組各 126 例和 122 例患者）有骨骼肌肉相關癥狀導致的他汀類藥物 不耐受記錄的患者。患者接受阿利西尤單抗 75 mg Q2W 或依折麥布 10 mg 每日 一次，或阿托伐他汀 20 mg 每日一次（作為再激發(fā)組）。
第 12 周時，將 LDL-C≥70 mg/dL 或 LDL-C≥100 mg/dL（基于其 CV 風險水 平）患者的阿利西尤單抗劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。與依折麥布組相比，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-30.4％（95％ CI：-36.6％，-24.2％； p<0.0001）。詳細結果見表 8 和圖 7。第 12 周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗 組和依折麥布組分別有 34.9％和 0％的患者達到 LDL-C<70 mg/dL。在第 12 周 上調(diào)劑量的患者亞組中，第 24 周時 LDL-C 額外平均降低 3.6％。
該研究對至少 2 種他汀類藥物不耐受的患者（至少接受 1 種最低獲批劑量 治療）進行了評價，且僅入組了愿意使用他汀類藥物進行再激發(fā)的患者。包含 他汀類藥物再激發(fā)組，是為了以盲態(tài)方式進一步驗證他汀類藥物不耐受的診斷。 在有他汀類藥物不耐受病史的患者中，阿利西尤單抗組肌肉骨骼不良事件的發(fā) 生率（32.5％）低于阿托伐他汀組（46.0％）（HR=0.61[95％ CI：0.38，0.99]）， 阿利西尤單抗組因肌肉骨骼不良事件而中止研究治療的患者比例（15.9％）亦低 于阿托伐他汀組（22.2％）。ALTERNATIVE 研究中因肌肉骨骼不良事件所致的 停藥率高于其他 3 期研究。在接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的患者的 5 項 安慰劑對照研究（n=3752）中，阿利西尤單抗組和安慰劑組由肌肉骨骼不良事 件所致的停藥率分別為 0.4％和 0.5％。
MONO 研究
該多中心、雙盲、依折麥布對照、24 周研究入組 103 例（阿利西尤單抗組 和依折麥布組各 52 例和 51 例患者）未使用他汀類藥物或其他調(diào)脂治療且基線 LDL-C 介于 100-190 mg/dL 之間的 CV 中危患者?；颊呓邮芰税⒗饔葐慰?75 mg Q2W 或依折麥布 10 mg 每日一次治療。在第 12 周時，對于 LDL-C≥70 mg/dL 的患者，將阿利西尤單抗劑量上調(diào)至 150 mg Q2W。阿利西尤單抗組和依折麥布 組的基線平均 LDL-C 分別為 141.1 mg/dL 和 138.3 mg/dL。阿利西尤單抗組第
12 周和第 24 周時 LDL-C 較基線變化百分比均值（ITT 分析）分別為-48.1％和-47.2％，依折麥布組分別為-19.6％和-15.6％。這相當于第 24 周時較基線變化的 絕對值均值為-66.9 mg/dL。與依折麥布組相比，第 24 周時 LDL-C 較基線變化百分比的平均治療差異為-31.6％（95％ CI：-40.2％，-23.0％；p<0.0001）。第 12周時（劑量上調(diào)前），阿利西尤單抗組和依折麥布組分別有 57.7％和 0％的患者 達到 LDL-C<70 mg/dL。14 例（30.4％）治療時間>12 周的患者劑量上調(diào)至 150mg Q2W。在第 12 周上調(diào)劑量的患者亞組中，第 24 周時 LDL-C 額外平均降低1.4％。第 24 周時 LDL-C、總膽固醇、非 HDL-C 和 Apo B 較依折麥布的差異具 有統(tǒng)計學顯著性。
其他研究
OPTIONS I 和 OPTIONS II 研究
在 643 例中等劑量阿托伐他?。?0 mg 或 40 mg，OPTIONS I）或瑞舒伐他 ?。?0 mg 或 20 mg，OPTIONS II）未充分控制原發(fā)性高膽固醇血癥的 CV 高?；驑O高?；颊撸▍R總）中進行了 2 項額外的多中心、雙盲、活性對照、24 周研究。在第 12 周時，對于 LDL-C≥70 mg/dL 或 100 mg/dL（基于其 CV 風險水平） 的患者，將阿利西尤單抗劑量從 75 mg Q2W 上調(diào)至 150 mg Q2W?；€ LDL-C平均值范圍為 105.1 mg/dL（OPTIONS I）至 111.3 mg/dL（OPTIONS II）。在中 等劑量阿托伐他?。∣PTIONS I）或中等劑量瑞舒伐他汀（OPTIONS II）的基 礎上加用阿利西尤單抗后，第 24 周 LDL-C 較基線變化百分比均值分別為-48.5％ 和-42.7％。
心血管事件預防
ODYSSEY OUTCOMES 研究
這是一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，對 18,924 例（阿利西尤單抗組 和安慰劑組各 9462 例）成年患者隨訪長達 5 年?；颊咴陔S機前 4-52 周發(fā)生急 性冠脈綜合征（ACS）事件，并接受調(diào)脂治療（LMT）方案（即，他汀類藥物 強化治療，定義為阿托伐他汀 40 mg 或 80 mg，或瑞舒伐他汀 20 mg 或 40 mg） 或最大耐受劑量他汀類藥物（伴或不伴其他 LMT）。所有患者以 1:1 的比例隨機 接受阿利西尤單抗 75 mgQ2W 或安慰劑 Q2W。第 2 個月時，根據(jù)預設的 LDL-
C 標準（LDL-C≥50 mg/dL 或 1.29 mmol/L），若需要進一步降低 LDL-C，則將阿 利西尤單抗劑量調(diào)整至 150 mg Q2W。對于劑量已調(diào)整至 150 mg Q2W 且連續(xù) 2
次 LDL-C 值均低于 25 mg/dL（0.65 mmol/L）的患者，將其劑量從 150 mg Q2W下調(diào)至 75 mg Q2W。對于劑量在 75 mg Q2W 且連續(xù) 2 次 LDL-C 值低于 15 mg/dL（0.39 mmol/L）的患者，以盲態(tài)方式轉(zhuǎn)換為安慰劑。在 9451 例接受阿利西尤單 抗治療的患者中，約 2615 例（27.7％）需要調(diào)整劑量至 150 mg Q2W。在這 2615例患者中，805 例（30.8％）將劑量下調(diào)至 75 mg Q2W?？傮w而言，730/9451 例（7.7％）患者轉(zhuǎn)換為安慰劑治療。研究結束前，共對 99.5％的患者進行了生存 期隨訪。中位隨訪持續(xù)時間為 33 個月。
ACS 指征事件，83.2％患者為心肌梗死（34.6％ STEMI，48.6％ NSTEMI），16.8％的患者為不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作。ACS 指征事件前，19.2％的患者發(fā)生了心 肌梗死，22.7％的患者接受了冠狀動脈血運重建術（CABG/PCI）。大多數(shù)患者
（88.8％）在隨機時接受高強度他汀類藥物治療（伴或不伴其他 LMT）。基線
LDL-C 平均值為 92.4 mg/dL（2.39 mmol/L）。
阿利西尤單抗可顯著降低主要復合終點的風險，即至首次發(fā)生主要不良心 血管事件（MACE，包括冠心?。–HD）死亡、非致死性心肌梗死（MI）、致死 性和非致死性缺血性卒中或需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛（UA））的時間（HR 0.85，95％ CI：0.78，0.93；p=0.0003）。阿利西尤單抗還可顯著降低以下復合終點的風 險：CHD 事件；主要 CHD 事件；心血管事件；以及全因死亡、非致死性 MI 和非致死性缺血性卒中的復合終點。還觀察到全因死亡率降低。在基線 LDL-C≥100mg/dL（2.59 mmol/L）的高?；颊邅喗M中，阿利西尤單抗治療組的主要和所有次要終點（包括 CHD 死亡、CV 死亡和全因死亡）均得到改善。結果參見表 9 和 表 10。

藥理作用
阿利西尤單抗是一種針對人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的全人源單克隆 IgG1。阿利西尤單抗與 PCSK9 結合，抑制循環(huán)中的 PCSK9 與低密度脂 蛋白受體（LDLR）的結合，從而阻止 PCSK9 介導的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循環(huán)至肝細胞表面。阿利西尤單抗通過抑制 PCSK9 與 LDLR 結合，導致 能夠清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的數(shù)量增加，從而降低 LDL-C 水平。
毒理研究
生殖毒性
性成熟猴連續(xù) 6 個月皮下注射阿利西尤單抗 5、15、75 mg/kg/周，暴露量（基于血清 AUC）相當于臨床劑量（150mg，每兩周給藥 1 次）時的 103 倍時， 未見對生育力替代標記物（如發(fā)情周期、睪丸體積、射精量、精子活力或每次 射精的精子計數(shù)）的影響。大鼠或猴的 6 個月重復給藥毒性試驗中，系統(tǒng)暴露量分別相當于臨床（150mg，每兩周給藥 1 次）系統(tǒng)暴露量（基于血清 AUC）的 11 倍和 103 倍時，生殖系統(tǒng)未見給藥相關的解剖學或組織病理學病變。 妊娠大鼠器官形成期（妊娠第 6、12 天）皮下注射阿利西尤單抗 75mg/kg/次，暴露量（基于血清 AUC）相當于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥 1次）的 12 倍，未見對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。 妊娠食蟹猴器官形成期到分娩時皮下注射阿利西尤單抗 15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清 AUC）相當于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥 1 次） 時的 13、81 倍，4-6 月齡的新生猴可見體液免疫受到抑制。未見其它對妊娠母 體、胚胎-胎仔或新生猴發(fā)育的影響。
阿利西尤單抗可透過胎盤屏障。
致癌性
阿利西尤單抗尚未進行致癌性試驗，不認為單抗會影響 DNA 或染色體，未 評估致突變性。證據(jù)權重分析顯示，阿利西尤單抗的重復給藥毒性試驗未見腫 瘤發(fā)生或組織增生等癌前病變相關證據(jù)，對免疫細胞的活性和膽汁酸負荷相關 終點未見影響。阿利西尤單抗對 Pcsk9hum/humLdlr /-小鼠肝細胞表面 CD81 水 平未見影響，認為不會增加 CD81 依賴的 HCV 感染導致腫瘤發(fā)生的風險。
其它毒性
成年猴連續(xù) 13 周聯(lián)用阿利西尤單抗 75mg/kg（每周給藥 1 次）和阿托伐他 汀 40mg/kg（每天給藥 1 次），暴露量（基于血清 AUC）相當于人最大推薦劑量（150mg，每兩周給藥 1 次）的 100 倍時，給藥的第 1-2 個月未見阿利西尤單抗 對體液免疫的影響。

吸收
皮下（SC）注射 50 mg 至 300 mg 阿利西尤單抗后，血清濃度達峰時間（tmax） 中位值為 3-7 天。在腹部、上臂或大腿單次皮下注射 75 mg 阿利西尤單抗后，藥代動力學特 征相似。通過群體藥代動力學分析確定，皮下給藥后阿利西尤單抗的絕對生物利用 度約為 85％。觀察到略高于劑量比例性增加，劑量翻倍（從 75 mg 至 150 mg Q2W）時， 阿利西尤單抗總濃度增加至 2.1-2.7 倍。
分布
靜脈給藥后，分布容積約為 0.04 至 0.05 L/kg，表明阿利西尤單抗主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中。
代謝
未進行特異性的代謝研究，因為阿利西尤單抗是一種蛋白質(zhì)。預期阿利西尤單抗可降解為小肽和單個氨基酸。
消除
觀察到阿利西尤單抗的兩個消除相。低濃度時，主要通過與靶點（PCSK9）的可飽和結合消除；較高濃度時，主要通過非飽和的蛋白水解途徑消除。基于群體藥代動力學分析，在接受阿利西尤單抗單藥治療（75mg Q2W 或150mg Q2W，皮下給藥）的患者中，穩(wěn)態(tài)時阿利西尤單抗的中位表觀半衰期為17-20 天。當與他汀類藥物聯(lián)合使用時，阿利西尤單抗的中位表觀半衰期為12天。
特殊人群
性別
基于群體藥代動力學分析，性別對阿利西尤單抗藥代動力學沒有影響。
老年患者
基于群體藥代動力學分析，年齡與穩(wěn)態(tài)下阿利西尤單抗暴露量的微小差異 相關，對療效或安全性沒有影響。
體重
在最終群體 PK 模型中，體重被確定為影響阿利西尤單抗藥代動力學的顯著協(xié)變量。與體重在 50 kg 至 100 kg 之間的患者相比，體重大于 100 kg 的患者接受 75 和 150 mg Q2W 給藥方案后達到穩(wěn)態(tài)時，阿利西尤單抗暴露量（AUC0-14d）分別降低 29％和 36％。這并不表明 LDL-C 降低方面表現(xiàn)出具有臨床意義的 差異。
兒科患者
尚未研究兒科患者中阿利西尤單抗給藥的藥代動力學影響。
肝功能損害
在 1 期研究中，75 mg 劑量單次皮下給藥后，輕度和中度肝功能損害受試 者的阿利西尤單抗藥代動力學特征與肝功能正常受試者相似。未獲得重度肝功 能損害患者的數(shù)據(jù)。
腎功能損害
由于尚不清楚單克隆抗體是否可通過腎臟途徑消除，因此預期腎功能不會影響阿利西尤單抗的藥代動力學。群體藥代動力學分析顯示，與腎功能正常的患者相比，輕度和中度腎功能損害患者接受 75 mg 和 150 mg Q2W 給藥方案后穩(wěn)態(tài)時阿利西尤單抗的暴露量（AUC0-14d）分別增加 22％-35％和 49％-50％。體 重和年齡，影響阿利西尤單抗暴露的兩個協(xié)變量，在不同腎功能分類之間的分布情況不同，最有可能解釋了觀察到的藥代動力學差異。重度腎功能損害患者 的可用數(shù)據(jù)有限；與腎功能正常的受試者相比，這些患者中阿利西尤單抗的暴 露量約為 2 倍。
人種
基于群體藥代動力學分析，人種對阿利西尤單抗的藥代動力學沒有影響。
75 mg 至 300 mg 阿利西尤單抗單次皮下給藥后，中國和非中國健康受試者 之間的暴露量不存在有意義的差異。
PK-PD 關系
在降低 LDL-C 方面，阿利西尤單抗的藥效學效應具有間接性，并通過與 PCSK9 結合介導。觀察到游離 PCSK9 和 LDL-C 的濃度依賴性降低，直至達到 靶點飽和。PCSK9 結合飽和后，阿利西尤單抗?jié)舛鹊倪M一步升高不會導致 LDL- C 進一步降低，但是觀察到 LDL-C 降低效應的持續(xù)時間延長。