法布贊（注射用阿加糖酶β） 5mg*1瓶

應(yīng)在對法布雷病患者或?qū)ζ渌z傳代謝疾病患者有管理經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下使用本品治療。
劑量
本品的推薦劑量為1mg/kg,每2周一次靜脈輸注給藥。
初始輸注速率不應(yīng)超過0.25mg/min(15mg/hr)，以最大限度地減少發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)的可能性。在確定患者能夠耐受后，可在后續(xù)輸注中逐漸提高輸注速率。
臨床研究中也探索了較低劑量方案。在這些研究中，有一項在成年男性患者中進行，在以每2周1次1.0mg/kg的初始劑量給藥6個月后，每2周1次0.3mg/kg的維持劑量在部分患者中可維持某些類型細胞中的球形三酰神經(jīng)酰胺( globotriaosylceramide,dL-3)清除狀態(tài)；然而尚未確定這些發(fā)現(xiàn)的長期臨床意義(見[臨床試驗])。
再用藥：注射用阿加糖酶β皮膚測試陽性或抗注射用阿加糖酶β免疫球蛋白E(lgE)檢測陽性的患者可能成功的再次使用注射用阿加糖酶β治療。初始再用藥應(yīng)在較低輸注速率下以低劑量給藥，例如在初始標(biāo)準推薦速率的1/25(0.01 mg/min)下給予治療劑量的1/2(0.5mg/kg)。一旦患者耐受輸液，則可增加劑量至獲批劑量1mg/kg,并且可在能耐受的情況下，緩慢增加輸注速率(毎30分鐘翻倍直至達到最大速率0.25mg/min ）。
特殊人群
腎功能損害
腎功能損害患者無需調(diào)整劑量。
肝功能損害
尚未對肝功能損害患者進行研究。
配制和其它處理的特殊注意事項
須用注射用水復(fù)溶凍干粉劑，0.9％氯化鈉靜脈注射液稀釋，然后經(jīng)靜脈輸注給藥。操作須采用無菌技術(shù)。
根據(jù)患者的體重確定需要復(fù)溶的瓶數(shù)，并從冰箱中取出所需數(shù)量本品，使其恢復(fù)至室溫(約30分鐘)。每瓶本品僅供一次性使用。
復(fù)溶
35mg規(guī)格：用72m注射用水復(fù)溶每瓶本品(35mg)。避免將注射用水強力沖擊在粉劑上，避免起泡。沿著小瓶內(nèi)側(cè)面緩慢逐滴添加注射用水，不得直接添加在凍干塊狀物上。輕輕轉(zhuǎn)動并傾斜小瓶。不得倒置、旋轉(zhuǎn)或者振搖小瓶
5mg規(guī)格：用11mL注射用水復(fù)溶每瓶本品(5mg)。避免將注射用水強力沖擊在粉劑上，避免起泡。沿著小瓶內(nèi)側(cè)面緩慢逐滴添加注射用水，不得直接添加在凍干塊狀物上。輕輕轉(zhuǎn)動并傾斜小瓶。不得倒置、旋轉(zhuǎn)或者振搖小瓶
每毫升復(fù)溶溶液含5mg阿加糖酶β呈澄清無色溶液。復(fù)溶溶液的pH值約為7.0。進步稀釋前，目檢每支小瓶的復(fù)溶溶液是否有顆粒物及變色。如果觀察到異物或發(fā)現(xiàn)溶液變色，則不可使用。
復(fù)溶后，建議立即稀釋小瓶，以最大程度地減少因時間的推移而形成的蛋白質(zhì)顆粒物。
應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筇幹梦词褂玫乃幤坊驈U料。
稀釋
35mg規(guī)格
在輸注袋中加入患者所需劑量的注射用阿加糖酶β復(fù)溶溶液之前，建議先從輸注袋中去掉等量的09％氯化鈉靜脈注射溶液。
去除輸注袋中的空氣以最大限度地減少氣)液相界面。
從每個小瓶中緩慢抽取70mL(相當(dāng)于35mg)復(fù)溶溶液，直到總體積達到患者所需劑量為止。不要使用過濾針頭并避免產(chǎn)生泡沫。
之后將復(fù)溶溶液直接緩慢注入0.9％氯化鈉靜脈注射溶液(不要注入到任何剩余的氣相空間),獲得最終濃度0.05mg/mL-0.7mg/mL。根據(jù)個體劑量確定用于輸注的0.9％氯化鈉溶液的總體積(50-500ml)。當(dāng)劑量低于35mg時，最少使用50ml;當(dāng)劑量為35至70mg時，最少使用100mL;當(dāng)劑量為70至100mg時，最少使用250ml;當(dāng)劑量大于100mg 時，僅使用5mL。緩慢倒置或輕輕揉捏輸注袋，混合稀釋的溶液。不得振搖或過度攪動輸注袋。
5mg規(guī)格：
在輸注袋中加入患者所需劑量的注射用阿加糖酶β復(fù)溶溶液之前，建議先從輸注袋中去掉等量的0.9％氯化鈉靜脈注射溶液。
去除輸注袋中的空氣以最大限度地減少氣/液相界面。
從每個小瓶中緩慢取出10mL(相當(dāng)于5mg)復(fù)溶溶液，直到總體積達到患者所需劑量為止。不要使用過濾針頭并避免產(chǎn)生泡沫。
之后將復(fù)溶溶液直接緩慢注入0.9％氯化鈉靜脈注射溶液(不要注入到任何剩余的氣相空間),獲得最終濃度0.05mg/mL~0.7mg/mL。根據(jù)個體劑量確定用于輸注的0.9％氯化鈉溶液的總體積(50-500mL)。當(dāng)劑量低于35mg時，最少使用50mL;當(dāng)劑量為35至70mg時，最少使用100ml;當(dāng)劑量為70至100mg時，最少使用250mL;當(dāng)劑量大于100mg時，僅使用500mL。緩慢倒置或輕輕揉捏輸注袋，混合稀釋的溶液。不得振搖或過度攪動輸注袋。
給藥
建議使用內(nèi)置有低蛋白結(jié)合過濾器(0.2μm)的輸液管過濾已稀釋的溶液后輸注，以去除任何蛋白顆粒，而不會使阿加糖酶β活性有任何丟失。初始輸注速率不應(yīng)超過0.25 mg/min(15mg小時),以最大限度地減少發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)的可能性。在確定患者能夠耐受后，可在后續(xù)輸注中逐漸提高輸注速率。

安全性特征總結(jié)
由于阿加糖酶β( r-haGAL)是一種重組蛋白，因此預(yù)計在殘余酶活性較低或無活性的患者中會出現(xiàn)lgG抗體。對 r-haGAL產(chǎn)生抗體的患者更有可能出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)。已報道在少數(shù)患者中出現(xiàn)了速發(fā)型(型)超敏反應(yīng)(見[注意事項])。
非常常見的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、寒冷感、惡心、嘔吐、頭痛和感覺異常。67％的患者發(fā)生至少一次輸液相關(guān)反應(yīng)。已有上市后類速發(fā)過敏反應(yīng)的報告。
不良反應(yīng)列表
下表中按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率(非常常見≥1/10;常見≥1/100且<1/10和不常見≥1/1000且<1/100)列出了臨床試驗中共168例患者(154例男性和14例女性)報告的不良反應(yīng)，這些患者接受每2周1次1mg/kg注射用阿加糖酶β治療，最少接受過1次輸注最多接受過5年輸注?？紤]到接受治療的患者人數(shù)較少，因此在單個患者中發(fā)生的不良反應(yīng)定義為不常見。下表中亦納入了僅在上市后期間報告的不良反應(yīng)，其發(fā)生頻率類別為“不詳”(無法根據(jù)已有數(shù)據(jù)進行估計)。大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴重程度為輕度至中度。
注射用阿加糖酶β治療的不良反應(yīng)發(fā)生率
選定的不良反應(yīng)描述
輸液相關(guān)反應(yīng)
液相關(guān)反應(yīng)(定義為在輸液當(dāng)天出現(xiàn)的藥品相關(guān)不良事件)包括最為常見的發(fā)熱和寒戰(zhàn)。其他癥狀包括輕度或中度呼吸困難、缺氧(氧飽和度降低)、喉嚨緊縮感、胸部不適、面紅、瘙癢、蕁麻疹、面部水腫、血管神經(jīng)性水腫、鼻炎、支氣管痙攣、呼吸急促、哮鳴、高血壓、低血壓、心動過速、心悸、腹痛、惡心、嘔吐、輸液相關(guān)疼痛包括四肢疼痛、肌痛和頭痛。
通過減緩輸注速率以及給予非甾體抗炎藥、抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇對輸液相關(guān)反應(yīng)進行管理。67％的患者發(fā)生至少一次輸液相關(guān)反應(yīng)。輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生頻率隨時間推移而降低。這些反應(yīng)大多數(shù)可歸因于gG抗體形成和或補體激活。在一定數(shù)量患者中觀察到lgE抗體的產(chǎn)生(見[注意事項])。
兒童患者的不良反應(yīng)
在8至16歲法布雷病兒科患者中觀察到的注射用阿加糖酶β的安全性特征與在成人中觀察到的一致(見[兒童用藥]和[臨床試驗])。尚未評估注射用阿加糖酶β在8歲以下患者中的安全性
上市后經(jīng)驗
在注射用阿加糖酶β獲批后使用過程中報告了下列不良反應(yīng)。由于自發(fā)報告這些不良反應(yīng)的人群規(guī)模尚未確定，因此難以可靠地估計這些不良反應(yīng)的發(fā)生率以及與藥物暴露之間的因果關(guān)系
●心血管：心跳呼吸驟停、心力衰竭、心肌梗死、心悸
●感染：敗血癥和肺炎
●輸液相關(guān)反應(yīng)：速發(fā)過敏反應(yīng)(見[注意事項]:超敏反應(yīng))、局部血管性水腫(包括耳腫脹、眼睛腫脹、吞咽困難、唇腫、水腫、咽部水腫、面部腫脹和舌腫脹)和支氣管痙攣。
●全身：多汗、乏力、輸液部位反應(yīng)
●淋巴：淋巴結(jié)病
●肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛
●鼻咽：鼻溢
●神經(jīng)學(xué)：腦血管意外、感覺減退、口腔感覺減退
●眼科：流淚增多
●肺：呼吸衰竭、缺氧
●腎：腎衰竭
●皮膚：紅斑
●血管：白細胞破碎性血管炎

免疫原性
由于阿加糖酶β( r-hagal)是一種重組蛋白，因此預(yù)計在殘留酶活性較低或無活性的患者中會出現(xiàn)lgG抗體。大部分患者一般在注射用阿加糖酶β首次輸注后3個月內(nèi)產(chǎn)生r-haGAL的gG抗體。隨著時間的推移，臨床試驗中大多數(shù)血清反應(yīng)陽性患者會呈現(xiàn)抗體滴度下降趨勢(基于最后一次抗體滴度測量結(jié)果較測量峰值降低≥4倍)(40％患者)、 或產(chǎn)生耐受(連續(xù)2次放射免疫沉淀分析均未檢測到抗體)(14％患者)或達到平臺期(35％患者)。
輸液相關(guān)反應(yīng)
對r- haGAL產(chǎn)生抗體的患者更有可能出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，輸液相關(guān)反應(yīng)定義為在輸注當(dāng)天發(fā)生的任何相關(guān)不良事件。再次給予阿加糖酶β時，應(yīng)謹慎治療這些患者(見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期監(jiān)測抗體狀態(tài)。
在臨床試驗中，67％的患者出現(xiàn)至少次輸液相關(guān)反應(yīng)(見[不良反應(yīng)])。輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生頻率隨時間推移而降低。在臨床試驗中，接受阿加糖酶β治療出現(xiàn)輕度或中度輸液相關(guān)反應(yīng)的患者在減慢輸注速率之后(約0.15mg/min;10mg/hr)和/或接受抗組胺劑、對乙酰氨基酚、布洛芬和/或皮質(zhì)類固醇預(yù)處理之后可繼續(xù)接受治療。
超敏反應(yīng)
與其他注射用蛋白類藥物一樣，也可能引起過敏性超敏反應(yīng)。
少數(shù)患者出現(xiàn)了速發(fā)(型)超敏反應(yīng)。如果出現(xiàn)了嚴重過敏或過敏性反應(yīng)，應(yīng)考慮立即停止注射用阿加糖酶β給藥井啟動合適的治療。緊急治療的現(xiàn)行醫(yī)療標(biāo)準仍有待觀察。一項臨床試驗中的全部6例g抗體呈陽性或注射用阿加糖酶β皮試陽性的患者在經(jīng)謹慎再用藥后重新接受了注射用阿加糖酶β。在該試驗中，以低劑量和較慢輸注速率進行了初步再給藥(1/2治療劑量與1/25初始標(biāo)準推薦輸注速率)。一旦患者能夠耐受輸注，則可增加劑量以達到1mg/kg的治療劑量并可緩慢加快輸注速率，只要患者能夠耐受。
晚期腎病患者
在晚期腎病患者中，注射用阿加糖酶β治療對腎臟的作用可能有限。
心臟功能受損
晚期法布雷病患者的心臟功能可能受損，這可能導(dǎo)致患者因輸液相關(guān)反應(yīng)而產(chǎn)生重度并發(fā)癥的風(fēng)險增加(見[注意事項]:輸液相關(guān)反應(yīng)、超敏反應(yīng))。如果心臟功能受損患者決定接受注射用阿加糖酶β輸注，應(yīng)對其進行密切監(jiān)測。
對駕駛和操作機器能力的影響
鑒于可能發(fā)生頭暈、嗜睡、眩暈和暈厥，使用注射用阿加糖酶β當(dāng)天可能會對駕駛或操作機器的能力有輕微影響(見[不良反應(yīng)])。

妊娠
目前尚無阿加糖酶β用于妊娠女性的充足數(shù)據(jù)妊娠期不應(yīng)使用注射用阿加糖酶β，除非明確需要。
哺乳
阿加糖酶β可能分泌到乳汁中。由于沒有關(guān)于新生兒經(jīng)乳汁暴露于阿加糖酶β所產(chǎn)生影響的可用數(shù)據(jù)，建議使用注射用阿加糖酶β治療時，應(yīng)停止哺乳。
生育力
尚未進行評估注射用阿加糖酶β對生育力損害潛在影響的研究。

臨床有效性和安全性
注射用阿加糖酶β的有效性及安全性已經(jīng)在一項兒童研究、兩項雙盲安慰劑對照研究、一項維持劑量研究和一項再用藥研究中得到了評估。
在第一項安慰劑對照臨床試驗中，注射用阿加糖酶β治療20周之后可有效清除腎臟血管內(nèi)皮中的GL-3。在注射用阿加糖酶β治療患者中這一清除率達到69％(20/29),但在安慰劑治療患者中無此表現(xiàn)(P<0.001)。這一發(fā)現(xiàn)得到了以下結(jié)果的進一步支持：阿加糖酶β治療患者的腎臟、心臟及皮膚中總的G-3以及各器官中的GL-3均較安慰劑治療患者出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著性減少(P<0.001)。此試驗的開放性擴展階段進一步證實阿加糖酶β治療可將GL-3從腎臟血管內(nèi)皮中持續(xù)清除。據(jù)可獲得數(shù)據(jù)，第6個月時49例患者中有47例(96％)達成這一點，而在研究結(jié)束時(治療共長達5年)8例患者全部(100％)達成這點。腎臟中數(shù)種其他類型細胞也達到了GL-3清除。血漿GL-3水平在治療后迅速恢復(fù)正常并在5年期間保持正常。
通過腎小球濾過率、血清肌酐以及蛋白尿評估的腎功能在大多數(shù)患者中保持穩(wěn)定然而在部分晚期腎病患者中，注射用阿加糖酶β治療對腎功能的影響較為有限。
雖然未進行專門研究以評估對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征的影響，但結(jié)果表明患者在接受酶替代療法之后可獲得疼痛緩解和生活質(zhì)量提高。
另一項雙盲、安慰劑對照研究包含82例患者，以確定注射用阿加糖酶β能否降低腎臟、心臟或腦血管疾病或死亡的發(fā)生率。注射用阿加糖酶β治療患者中的臨床事件發(fā)生率大幅低于安慰劑治療患者(在意向治療人群風(fēng)險降低=53％(P=0.0577);在符合方案集人群風(fēng)險降低=61％(P=0.0341))。這一結(jié)果在腎臟、心臟和腦血管事件方面均一致。
這些研究的結(jié)果表明每2周1次1mg/kg注射用阿加糖酶β治療在早期及晚期法布雷病患者中可在關(guān)鍵臨床結(jié)局方面提供臨床獲益。由于這一疾病有緩慢的進展，因此早期檢測及治療對于達成最佳結(jié)局至關(guān)重要。
在另一項研究中，21例男性患者入選研究并在接受另一種給藥方案后接受腎臟、皮膚GL-3清除情況隨訪。以每2周1次1mg/kg治療24周之后，每2周1次0.3mg/kg治療18個月的方案在大多數(shù)患者中能夠保持腎臟毛細血管內(nèi)皮、腎臟其他類型細胞及皮膚(淺表皮膚毛細血管內(nèi)皮)中的GL-3清除狀況。然而，在較低劑量下，lgG抗體在部分患者的GL-3清除方面可產(chǎn)生一定影響。由于研究存在設(shè)計方面的局限(患者人數(shù)較少),因此無法得出維持劑量方案方面的確切結(jié)論，但這些發(fā)現(xiàn)提示在開始時給予每2周1次10mg/kg的減低(GL-3)負荷劑量之后，每2周1次0.3mg/kg的劑量在部分患者中可能足以維持GL-3的清除。
另有一項開放標(biāo)簽、再用藥研究，目的是評估注射用阿加糖酶β治療在注射用阿加糖酶β皮膚測試陽性或注射用阿加糖酶β特異性lgE抗體陽性患者中的安全性。在該研究中，6例在既往注射用阿加糖酶β治療的臨床試驗期間曾發(fā)生過多次或反復(fù)輸液反應(yīng)的男性成人患者，以分級輸注形式使用注射用阿加糖酶β，持續(xù)52周(見[用法用量]再用藥)。注射用阿加糖酶β再用藥初始給藥劑量為0.5mg/kg,每周1次，并在前30分鐘以0.01mg/min的初始輸注速率(為一般推薦最大輸注速率的1/25)給藥。如可耐受，輸注速率毎30分鐘翻倍，直至達到最大速率0.25mg/min。如果患者耐受輸注，則劑量增至1mg/kg,每2周1次(一般推薦劑量),并緩慢增加輸注速率(見[用法用量]:再用藥)。該研究中4例患者接受了至少26周研究藥物治療，2例患者因反復(fù)輸液反應(yīng)而提前停上市后，在最初接受每2周次1mgkg劑量治療并隨后在較長時期內(nèi)減量的患者中獲得了一定的經(jīng)驗。部分患者中下列癥狀的自發(fā)報告率有所升高：疼痛、感覺異常和腹瀉，以及心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟臨床表現(xiàn)。這些報告的癥狀與法布雷病的自然進程類似。
兒童
兒科研究是一項在首次接受治療時年齡介于8~16歲的16例法布雷病兒科患者(14例男性，2例女性)中評價注射用阿加糖酶β治療的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的開放標(biāo)簽、非對照、多國、多中心研究。所有患者接受1mg/kg注射用阿加糖酶β治療，每2周1次，持續(xù)48周?；€時，所有14例男性患者血漿GL-3水平升高(即>7.03ug/mL),而2例女性患者血漿GL-3水平正常。在12例男性患者的基線皮膚活檢組織中觀察到毛細血管內(nèi)皮中的GL-3內(nèi)含物(女性患者無)。在治療的第24周和第48周，所有14例男性患者的血漿GL-3均在正常范圍內(nèi)?；€時，毛細血管內(nèi)皮中有GL-3內(nèi)含物的12例男性患者，在治療第24周和第48周時GL-3內(nèi)含物評分為0。整個48周研究期間，2例女性患者的血漿GL-3水平均保持正常。
在本研究的兒科患者中未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，并發(fā)現(xiàn)注射用阿加糖酶β治療在兒科患者中的總體安全性和療效特征與在成人中觀察到的結(jié)果一致。兒科患者的免疫應(yīng)答可能與成人不同，因為兒科患者的lgG血清轉(zhuǎn)換與注射用阿加糖酶β半衰期延長以及濃度相關(guān)，這在成人患者中比較罕見(見[藥代動力學(xué)]、[注意事項]:免疫原性和[兒童用藥])。

藥理作用
法布雷病是一種X染色體相關(guān)的鞘糖脂代謝紊亂遺傳病，其特征為α-半乳糖苷酶缺乏，導(dǎo)致鞘糖脂主要為神經(jīng)酰胺三己糖苷GL-3在身體組織中的持續(xù)蓄積，GL-3在腎內(nèi)皮細胞中的蓄積可能與腎衰竭相關(guān)。法布雷病的臨床表現(xiàn)包括腎衰竭、心肌病變及腦血管病。注射用阿加糖酶可為法布雷病患者提供外源性α-半乳糖苷酶。非臨床和臨床研究評估在有限的細胞系中注射用阿加糖酶β可以催化鞘糖脂包括GL-3水解。
毒理研究
未在動物和人體試驗中評估注射用阿加糖酶β的致癌性和遺傳毒性，未進行對人體生育能力潛在影響的研究。
藥代動力學(xué)：
成人靜脈給予0.3mg、1mg和3mg/kg體重的阿加糖酶β后，由于清除率減少而導(dǎo)致AUC數(shù)值增大比例高于劑量增加比例，提示存在清除飽和。消除半衰期為非劑量依賴性，范圍為45~100分鐘。
成人靜脈給予劑量為每2周1次1mg/kg體重的阿加糖酶β(輸注時間約為300分鐘)時，平均Cmax血漿濃度為2000-3500ng/mL,而AUCinf為370~780 ug min/mL。Vss范圍為8.3-40.8L,血漿清除率為119-345mL/min,平均消除半衰期為80-120分鐘。
阿加糖酶β是一種蛋白質(zhì)，預(yù)期可通過肽水解代謝降解。因此，預(yù)期肝功能受損不會以有臨床意義的方式影響阿加糖酶β的藥代動力學(xué)。阿加糖酶β的腎臟消除被認為是清除的次要途徑。
兒童
在一項兒童研究中對注射用阿加糖酶β的藥代動力學(xué)進行了評價。在此項研究中獲得了15例兒童患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，年齡為85至16歲，體重為27.1至64.9kg,接受每2周1次1.0mg/kg治療。在該人群中，阿加糖酶β的清除未受到體重的影響?；€為77mL/min,Vss為2.6L,半衰期為55分鐘。在產(chǎn)生lgG血清轉(zhuǎn)化之后，CL降低至35 mL/min,Vss升高至5.4L,半衰期升高至240分鐘。在發(fā)生血清轉(zhuǎn)化之后，這些變化所產(chǎn)生的凈效應(yīng)是暴露量增大2~3倍(基于AUC和Cmax)。在發(fā)生血清轉(zhuǎn)化之后暴露量有所升高的患者中未遇到非預(yù)期安全性問題。