弘明瑞（噻托溴銨吸入粉霧劑） 18μg*30粒

本品的推薦劑量為每日一次，每次應(yīng)用 Helioeast 粉霧吸入器吸入給藥裝置吸入一粒膠囊。本品只能用 Helioeast 粉霧吸入器吸入給藥裝置吸入。不應(yīng)超過(guò)推薦劑量使用。噻托溴銨膠囊不得吞服。
特殊人群
老年患者可以按推薦劑量使用本品。
腎功能不全患者可以按推薦劑量使用本品。然而，對(duì)于中到重度腎功能不全患者(肌酐清除率 ≤ 50 ml/分鐘)，與其他主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，應(yīng)對(duì)本品的使用予以密切觀察(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
肝功能不全患者可以按推薦劑量使用本品(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
兒科患者: 尚沒(méi)有兒科患者應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)，所以年齡小于 18 歲的患者不推薦使用本品。

a)在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)為口干。大約14％的患者發(fā)生口干?？诟煞磻?yīng)通常較輕微且隨著持續(xù)治療該反應(yīng)會(huì)消失。 b)下表所列的是該種不良反應(yīng)的報(bào)告率，這些資料來(lái)自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗(yàn)（根據(jù)WHO器官系統(tǒng)分級(jí)）： 不良反應(yīng) 頻率 全身過(guò)敏反應(yīng)： 少見(jiàn)（即＞0.1％，＜1％） 胃腸道系統(tǒng)失常： 口干 非常常見(jiàn)（即＞10％） 便秘 常見(jiàn)（即＞1％，＜10％） 心率和節(jié)律失常： 心動(dòng)過(guò)速 少見(jiàn)（即＞0.1％，＜＝1％ 心悸 少見(jiàn)（即＞0.1％，＜1％） 抵抗力系統(tǒng)失常： 念珠菌感染 常見(jiàn)（即＞1％，＜10％） 呼吸系統(tǒng)失常： 鼻竇炎 常見(jiàn)（即＞1％，＜10％） 咽炎 常見(jiàn)（即＞1％，＜10％） 泌尿系統(tǒng)失常： 排尿困難 少見(jiàn)（即＞0.1％，＜1％） 尿潴留 少見(jiàn)（即＞0.1％，＜1％＝ 所有列為常見(jiàn)的不良事件均指與安慰劑組相比報(bào)導(dǎo)發(fā)生頻率超過(guò)1％至2％。 上市后經(jīng)驗(yàn)：已收到關(guān)于關(guān)于惡心，聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告。 c)關(guān)于個(gè)別嚴(yán)重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng) COPD患者抗膽堿能治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng) COPD患者抗膽堿能治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為口干。大部分病例口干癥狀較輕微?？偟膩?lái)說(shuō)，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周。口干癥狀通常在患者持續(xù)治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗(yàn)中，因口干不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的有3名患者（占總治療患者數(shù)的0.3％）。 在用藥1年的臨床試驗(yàn)中，個(gè)別病例所報(bào)告的嚴(yán)重且持續(xù)的不良反應(yīng)為便秘和尿潴留。尿潴留只見(jiàn)于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。 應(yīng)用噻托溴銨后有個(gè)別例發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速和房顫，通常見(jiàn)于易感病人。 和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導(dǎo)致的支氣管痙攣。 自發(fā)性不良反應(yīng)報(bào)告的過(guò)敏反應(yīng)包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。 d）不良反應(yīng)的藥理學(xué)分類 有許多器官系統(tǒng)和功能是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的，因此易受抗膽堿能制劑的影響。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應(yīng)包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可發(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加。

1、本品作為每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張藥, 不應(yīng)用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療, 即搶救治療藥物。
2、在吸入本品粉末后有可能馬上發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。
3、與其它抗膽堿藥物一樣, 對(duì)于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。
4、吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。
5、與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，本品對(duì)于中、重度腎功能不全(肌酐清除率 ≤ 50 ml/min)的患者，只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時(shí)，才能使用本品。尚無(wú)嚴(yán)重腎功能不全患者長(zhǎng)期使用本品的經(jīng)驗(yàn)(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
6、患者須注意避免將藥物粉末誤入眼內(nèi)。必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺(jué)暈輪或彩色影象并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用本品并立即咨詢醫(yī)生。
7、口干是由抗膽堿治療引起的，長(zhǎng)期可引起齲齒。
8、本品的使用不得超過(guò)一天一次。
9、膠囊應(yīng)該密封于囊泡中保存，僅在用藥時(shí)取出，取出后應(yīng)盡快使用，否則藥效會(huì)降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應(yīng)丟棄。
10、本膠囊僅供吸入，不能口服。

藥理作用
噻托溴銨為長(zhǎng)效的抗膽堿藥物，它對(duì)五種膽堿受體(M1～M5)具有相似的的親和性。通過(guò)和平滑肌上的 M3受體結(jié)合產(chǎn)生對(duì)支氣管平滑肌的擴(kuò)張作用。這種作用具有競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性。體內(nèi)、體外研究顯示本品具有劑量依賴性的，可持續(xù) 24 小時(shí)的抑制乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮作用。本品對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用具有-突出的定位選擇性。
毒理研究
生殖毒性：大鼠吸入劑量達(dá) 1.689 mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的 760 倍)，對(duì)生育力未見(jiàn)影響。大鼠吸入劑量達(dá) 0.078 mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的 35 倍)，有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達(dá) 0.4 mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的 360 倍)，增加植入后的丟失。但-在大鼠和兔吸入劑量分別為 0.009 和 0.088 mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的 4 倍和 80 倍),未見(jiàn)這種作用。
遺傳毒性：本品細(xì)菌基因突變?cè)囼?yàn)、V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微·核試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外 DNA 合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
致癌性：大鼠吸入本品劑量達(dá) 0.059 mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的 25 倍)104 周，雌性小鼠吸入本品劑量達(dá) 0.145 mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的 35 倍)83 周，雄性小鼠吸入本品劑量達(dá) 0.002 mg/kg/d(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦日劑量的 0.5 倍)101 周，未觀察到致癌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)研究/文獻(xiàn)資料
1.概述
噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量獲得。
2.活性成份的特性
吸收：給年輕的健康志愿者吸-入干粉后，測(cè)得的絕對(duì)生物利用度為 19.5％，提示到達(dá)肺的部分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)(四價(jià)銨化合物)和體外試驗(yàn)結(jié)果可以推測(cè)，噻托溴銨在胃腸道吸收差(10％～15％)。噻托溴銨的口服溶液的絕對(duì)生物利用度·只有 2％～3％。噻托溴銨在吸入 5 分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。
分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá) 72％，分布容積為 32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，COPD 患者吸入 18 微克的干粉后 5 分鐘測(cè)得的血藥峰濃度為 17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為 3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對(duì)大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨不能通過(guò)血腦屏障。
生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有 74％ 的劑量以原型從腎臟排泄。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。
在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，一些藥物(小于靜注劑量的 20％)經(jīng)依賴于細(xì)胞色素 P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗(yàn)表明，這一酶解通路可被 CYP 2D6(和 3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此 CYP 2D6 和 3A4 包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素 CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1 或 3A。
消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后 5 和 6 天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為 880 ml/min，個(gè)體之間變異性為 22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄(74％)。吸入干粉后有 14％ 的劑量經(jīng)尿排出，其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過(guò)了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD 患者連續(xù)每日一次吸入，2～3 周后達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無(wú)進(jìn)一步的藥物累積。
線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)證明為線性藥代動(dòng)力學(xué)。
3.患者特異性
老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小于 58 歲的 COPD 患者，清除率為 326 ml/min；年齡大于 70 歲的 COPD 患者，清除率為 163 ml/min)。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由 14％(年輕健康志愿者)下降至約 7％(COPD 患者)，然而，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)變異性(干粉吸入后 AUC0-4增加了 43％)相比，COPD 患者的血藥濃度并沒(méi)有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。
腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜注或干粉吸入的血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見(jiàn)的輕度腎功能不全(CLCR50～80 ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注后 AUC0-4增加 39％)。在中、重度腎功能不全的 COPD 患者(CLCR＜50 ml/min)，靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍(AUCO-4增加 82％),干粉吸入后的血藥濃度亦增加。
肝功能不全患者：肝功能不全對(duì)噻托溴銨的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為 74％)，少量以非酶酯分解成無(wú)藥理活性的產(chǎn)物。
兒科患者：參見(jiàn)[用法用量]。
4.藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性之間的相關(guān)性
藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性之間無(wú)直接相關(guān)性。