夏帆寧（來(lái)迪派韋索磷布韋片） (90mg:400mg)*28片

本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含 90 mg 來(lái)迪派韋和 400 mg 索磷布韋。
索磷布韋
化學(xué)名稱：L-丙氨酸，N-[[P(S),2’R]-2’-脫氧-2’-氟-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷酰]-，1-甲基乙基酯
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C22H29FN3O9P
分子量：529.45
來(lái)迪派韋
化學(xué)名稱：氨基甲酸，N-[(1 S)-1-[[(6 S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1R,3 S,4 S)-2-[(2 S)-2-[(甲酯基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-基]-1 H-苯并咪唑-6-基]-9 H-芴-2-基]-1 H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]羰基]-2-甲基丙基]-, 甲酯與 2-丙酮 (1:1) 的復(fù)合物（LDV-AS）
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C52H60F2N8O7
分子量：947.08（LDV:889、丙酮:58.08）

本品的治療應(yīng)由在慢性 HCV 感染患者治療方面有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生發(fā)起并監(jiān)測(cè)。
劑量
成人和 12 至 < 18 歲的青少年
本品推薦劑量為每次一片，每日一次，隨食物或不隨食物服用（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
在利巴韋林因?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)異?；蚺R床表現(xiàn)異常而被停用后，可以嘗試以每天 600 mg 的劑量重新開始給予利巴韋林，并進(jìn)一步增加劑量至每天 800 mg。但是并不建議將利巴韋林增加到最初分配劑量（每天 1,000 mg 至 1,200 mg）。
年齡 < 12 歲的兒童人群
尚未確定來(lái)迪派韋索磷布韋片在 < 12 歲的兒童患者中的安全性和有效性。
漏服劑量
應(yīng)對(duì)患者作出如下指示: 如果在服藥后 5 小時(shí)內(nèi)嘔吐，則應(yīng)補(bǔ)服一粒藥片。
如果在給藥超過(guò) 5 小時(shí)之后出現(xiàn)嘔吐，則無(wú)需補(bǔ)服（參見[藥理毒理]）。
如漏服一劑藥物但仍在正常服藥時(shí)間后 18 小時(shí)內(nèi)，則應(yīng)指示患者盡快服用該片劑，之后患者應(yīng)在平常用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。若已超過(guò) 18 小時(shí)，則應(yīng)指示患者等至平常用藥時(shí)間時(shí)進(jìn)行下一次服藥。應(yīng)指示患者不得服用兩倍劑量。
老年人
對(duì)于老年患者，無(wú)需調(diào)整劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
腎功能損害
對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，無(wú)需調(diào)整來(lái)迪派韋索磷布韋片劑量。對(duì)于重度腎功能損害患者（腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2）或需要血液透析的終末期腎病 (ESRD) 患者，尚未評(píng)估來(lái)迪派韋索磷布韋片的安全性（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝功能損害
對(duì)于輕度、中度或重度肝功能損害（Child-Pugh-Turcotte [CPT] 分級(jí)為 A、B 或 C）患者，無(wú)需調(diào)整來(lái)迪派韋索磷布韋片劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
尚未確定 來(lái)迪派韋索磷布韋片在失代償性肝硬化患者中的安全性和療效（參見[藥理毒理]）。
給藥方法
供口服。
應(yīng)指示患者將片劑整粒吞下，可隨食物或不隨食物服用。鑒于味苦，所以建議不要咀嚼或碾碎薄膜衣片（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

對(duì)活性成分或以下列出的任一賦形劑出現(xiàn)超敏反應(yīng)：
片芯：共聚維酮、一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂。
薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、FD&C 黃色 #6/日落黃 FCF 鋁色淀。
合用瑞舒伐他?。▍⒁奫藥物相互作用]）。
與強(qiáng)效 P-gp 誘導(dǎo)劑合用
腸內(nèi)強(qiáng)效 P-糖蛋白 (P-gp) 誘導(dǎo)劑類藥品（利福平、利福布丁、圣約翰草[Hypericum perforatum]、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）。聯(lián)合用藥會(huì)顯著降低來(lái)迪派韋和索磷布韋血漿濃度，并可能導(dǎo)致來(lái)迪派韋索磷布韋片失去療效（參見[藥物相互作用]）。

本品不得與含有索磷布韋的其他藥品合用。
基因型特異性活性
關(guān)于不同 HCV 基因型的推薦治療方案, 參見用法用量。關(guān)于基因型特異性病毒學(xué)和臨床活性, 參見[藥理毒理]。
支持在感染基因型 3 HCV 的成人中使用來(lái)迪派韋索磷布韋片的臨床數(shù)據(jù)十分有限。尚未研究含來(lái)迪派韋索磷布韋片 利巴韋林的 12 周給藥方案相比索磷布韋 利巴韋林的 24 周給藥方案的相對(duì)療效。對(duì)于所有接受過(guò)治療的基因型 3 患者以及未接受過(guò)治療的基因型 3 肝硬化患者, 建議進(jìn)行 24 周的保守治療。在基因型 3 感染患者中，僅應(yīng)考慮在以下患者中使用來(lái)迪派韋索磷布韋片（總是與利巴韋林聯(lián)用）：被認(rèn)為有較高臨床疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)以及尚無(wú)替代治療選擇的患者。 支持在感染 HCV 基因型 6 的成人中使用來(lái)迪派韋索磷布韋片的臨床數(shù)據(jù)十分有限（參見[藥理毒理]）。
重度心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯
曾觀察到來(lái)迪派韋索磷布韋片與胺碘酮合用（加或者不加其他降低心率的藥物）出現(xiàn)重度心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的病例。尚未確定機(jī)制。
在索磷布韋加直接作用抗病毒 (DAA) 藥物的整個(gè)臨床開發(fā)過(guò)程中，限制胺碘酮的合用。因?yàn)榭赡芪＜吧虼藘H在不耐受或者禁忌使用其他替代性抗心律失常治療的情況下，才可對(duì)接受來(lái)迪派韋索磷布韋片治療的患者使用胺碘酮。
對(duì)于還在服用 β 受體阻滯劑的患者或有潛在心臟病和/或晚期肝病的患者，在與胺碘酮聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生癥狀性心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。
如果認(rèn)為有必要合用胺碘酮，建議在開始來(lái)迪派韋索磷布韋片治療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中對(duì)確定存在較高緩慢性心律失常風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行 48 小時(shí)的持續(xù)監(jiān)測(cè)，之后至少在治療期的最初 2 周內(nèi)應(yīng)每天在門診或自行進(jìn)行心率監(jiān)測(cè)。
由于胺碘酮的半衰期長(zhǎng)，因此對(duì)于在過(guò)去幾個(gè)月內(nèi)停用胺碘酮并且即將開始來(lái)迪派韋索磷布韋片治療的患者，也要進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。
另外，還應(yīng)提醒所有接受來(lái)迪派韋索磷布韋片與胺碘酮聯(lián)合給藥（加或者不加其他降低心率的藥物）的患者，注意有無(wú)心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的癥狀，并應(yīng)建議他們?nèi)绻霈F(xiàn)此類癥狀馬上就醫(yī)。
對(duì)先前暴露于 HCV 直接作用抗病毒藥物的患者的治療
在來(lái)迪派韋索磷布韋片治療失敗的患者中，大多數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)了大幅降低對(duì)來(lái)迪派韋敏感性的 NS5A 耐藥性突變選擇（參見藥理學(xué)）。有限的數(shù)據(jù)表明，此類 NS5A 突變?cè)陂L(zhǎng)期隨訪期間不會(huì)恢復(fù)。目前尚無(wú)數(shù)據(jù)支持對(duì)來(lái)迪派韋/索磷布韋治療失敗的患者使用含 NS5A 抑制劑的后續(xù)治療方案進(jìn)行再治療的療效。
同樣目前尚無(wú)數(shù)據(jù)支持 NS3/4A 蛋白酶抑制劑對(duì)接受過(guò)含 NS3/4A 蛋白酶抑制劑的既往治療失敗的患者的有效性。這些患者可能因此依賴于其他類型藥物來(lái)清除 HCV 感染。因此，對(duì)于后續(xù)再治療選擇不確定的患者應(yīng)考慮更長(zhǎng)期的治療。
腎功能損害
對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，無(wú)需調(diào)整來(lái)迪派韋索磷布韋片劑量。對(duì)于重度腎功能損害患者（腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2）或需要血液透析的終末期腎病 (ESRD) 患者，尚未評(píng)估來(lái)迪派韋索磷布韋片的安全性。對(duì)于肌酐清除率 (CrCl) < 50 mL/min 的患者，當(dāng)來(lái)迪派韋索磷布韋片與利巴韋林聯(lián)用時(shí)，另請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝臟移植后的成人尚未研究來(lái)迪派韋索磷布韋片在失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝移植后的基因型 5 和基因型 6 HCV 感染患者中的療效。應(yīng)通過(guò)個(gè)體患者潛在效益和
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指導(dǎo)來(lái)迪派韋索磷布韋片治療。
與中度 P-gp 誘導(dǎo)劑合用
腸內(nèi)中度 P-gp 誘導(dǎo)劑類藥品（如奧卡西平）可能會(huì)降低來(lái)迪派韋和索磷布韋血漿濃度，導(dǎo)致來(lái)迪派韋索磷布韋片療效降低。使用來(lái)迪派韋索磷布韋片時(shí)不推薦合用此類藥品（參見[藥物相互作用]）。
與特定的 HIV 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案聯(lián)用
已證明來(lái)迪派韋索磷布韋片可增加替諾福韋暴露量，尤其是在與含富馬酸替諾福韋酯和藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑（利托那韋或考比司他）的 HIV 治療方案聯(lián)用時(shí)。
尚未確定富馬酸替諾福韋酯在使用來(lái)迪派韋索磷布韋片與藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑背景下的安全性。應(yīng)考慮來(lái)迪派韋索磷布韋片與含艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量復(fù)合片劑或富馬酸替諾福韋酯與增強(qiáng)型 HIV 蛋白酶抑制劑（例如阿扎那韋或地瑞那韋）聯(lián)用時(shí)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和效益，尤其是對(duì)于腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。應(yīng)對(duì)接受來(lái)迪派韋索磷布韋片與艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或與富馬酸替諾福韋酯和增強(qiáng)型 HIV 蛋白酶抑制劑聯(lián)合給藥的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以確定是否出現(xiàn)與替諾福韋相關(guān)的不良反應(yīng)。請(qǐng)參閱富馬酸替諾福韋酯、恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯處方信息，了解關(guān)于腎臟監(jiān)測(cè)的建議。
與 HMG-CoA 還原酶抑制劑合用
來(lái)迪派韋索磷布韋片與 HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類藥物）合用可顯著增加他汀類藥物的濃度，從而增加肌病和橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)（參見[藥物相互作用]）。
HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染
在直接作用抗病毒藥治療期間或之后已報(bào)告乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活的病例，其中包括一些致命病例。在開始治療之前，應(yīng)首先對(duì)所有患者進(jìn)行 HBV 篩選。HBV/HCV 合并感染患者存在 HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)按照現(xiàn)行臨床指南進(jìn)行監(jiān)測(cè)和管理。
兒童人群
不建議年齡< 12 歲的兒童患者使用來(lái)迪派韋索磷布韋片，原因是尚未確定該藥物在這一人群中的安全性和療效。
賦形劑
來(lái)迪派韋索磷布韋片含有氮著色劑日落黃 FCF 鋁色淀 (E110)，這可能引起過(guò)敏反應(yīng)。其亦含乳糖。因此，患有半乳糖不耐癥、Lapp 乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不得服用此藥品。

育齡女性/男性和女性避孕
當(dāng)來(lái)迪派韋索磷布韋片與利巴韋林聯(lián)用時(shí)，必須極其謹(jǐn)慎，以避免女性患者和男性患者的女性伴侶懷孕。已在所有暴露于利巴韋林的動(dòng)物種屬中證實(shí)了顯著的致畸和/或胚胎影響。育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時(shí)間內(nèi)必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關(guān)其他信息，請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息。
妊娠
尚無(wú)孕婦使用來(lái)迪派韋、索磷布韋或者來(lái)迪派韋索磷布韋片的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限（不足 300 例妊娠結(jié)局）。
動(dòng)物研究并未表明生殖毒性方面的直接有害作用。在大鼠和兔中使用來(lái)迪派韋或索磷布韋時(shí)，未觀察到對(duì)胎仔發(fā)育的顯著影響。不過(guò)，相對(duì)于推薦臨床劑量下的人體暴露量，尚無(wú)法充分估計(jì)大鼠中所達(dá)到的索磷布韋暴露邊界比（參見[藥理毒理]）。
作為一種預(yù)防措施，懷孕期間最好不要使用來(lái)迪派韋索磷布韋片。
哺乳
尚不清楚來(lái)迪派韋或索磷布韋及其代謝產(chǎn)物是否會(huì)排泄到人乳汁中。不能排除對(duì)于新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，母乳喂養(yǎng)期間不得使用來(lái)迪派韋/索磷布韋。
動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示來(lái)迪派韋和索磷布韋代謝產(chǎn)物分泌到乳汁中（參見[藥理毒理]）。
生育力
尚無(wú)來(lái)迪派韋索磷布韋片影響人類生育力的相關(guān)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究并未表明來(lái)迪派韋或索磷布韋對(duì)生育力的有害作用。
如果利巴韋林與來(lái)迪派韋索磷布韋片合用，則關(guān)于妊娠期間和母乳喂養(yǎng)期間利巴韋林用藥的禁忌癥同樣適用（另請(qǐng)參見利巴韋林處方信息）。

由于來(lái)迪派韋索磷布韋片含來(lái)迪派韋和索磷布韋，單獨(dú)使用這些活性成分時(shí)發(fā)現(xiàn)的任何相互作用均可能在使用來(lái)迪派韋索磷布韋片時(shí)發(fā)生。
來(lái)迪派韋索磷布韋片影響其他藥品的可能性
來(lái)迪派韋是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp 和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP) 的一種體外抑制劑，可能增加這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的合用底物的腸吸收。
其他藥品影響來(lái)迪派韋索磷布韋片的可能性
來(lái)迪派韋和索磷布韋是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp和BCRP的底物，而GS-331007不是。
強(qiáng)效P-gp誘導(dǎo)劑類藥品(利福平、利福布丁、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英)可能會(huì)顯著降低來(lái)迪派韋和索磷布韋的血漿濃度，導(dǎo)致來(lái)迪派韋索磷布韋片療效降低，因此在使用來(lái)迪派韋索磷布韋片時(shí)應(yīng)禁用此類藥品(參見[禁忌])。腸內(nèi)中度P-gp誘導(dǎo)劑類藥品(如奧卡西平)可能會(huì)降低來(lái)迪派韋和索磷布韋片血漿濃度，導(dǎo)致來(lái)迪派韋索磷布韋片療效降低。使用來(lái)迪派韋索磷布韋片時(shí)不推薦合用此類藥品(參見[注意事項(xiàng))，與能夠抑制PEP和感BCr63-3107的血漿濃度:來(lái)迪派韋索磷布韋片可以與PgP和威BCRP抑制劑合用。預(yù)計(jì)不會(huì)與來(lái)迪派韋索磷布韋片發(fā)生由CYP450或UGTIAI 酶介導(dǎo)的具有臨床意義的藥品相互作用。
接受維生素K拮抗劑治療的患者
由于在來(lái)迪派韋索磷布韋片治療期間肝功能可能會(huì)有變化，因此建議對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
來(lái)迪派韋索磷布韋片與其他藥品之間的相互作用
表6提供了已經(jīng)確定的或者可能具有臨床意義的藥品相互作用列表(其中最小二乘方幾何平均值[GLSM] 比的90％置信區(qū)間[CI] 標(biāo)示如下:在預(yù)先確定的等效性界限范圍之內(nèi)“→”，高于此范圍“↑”或低于此范圍“↓”)。所述藥品相互作用基于使用來(lái)迪派韋索磷布韋片或來(lái)迪派韋和索磷布韋作為單獨(dú)藥物開展的研究而確定，或是使用來(lái)迪派韋索磷布韋片時(shí)預(yù)測(cè)的可能發(fā)生的藥品相互作用。此表并未包含全部?jī)?nèi)容。

慢性基因型 1HCV 感染中國(guó)成人患者中的臨床療效（研究 0131） 在一項(xiàng)包含中國(guó)的國(guó)際多中心開放標(biāo)簽臨床研究中研究了來(lái)迪派韋/索磷布韋的療效，該研究在未接受過(guò)治療或接受過(guò)治療的基因型 1 慢性 HCV 感染受試者中評(píng)估了 12 周來(lái)迪派韋/索磷布韋治療的安全性和療效。 接受治療的受試者(n = 206)的平均年齡為 47 歲（范圍：21 至 72）；50.0％ 的受試者為男性且所有受試者(100％)均為中國(guó)受試者；平均身體質(zhì)量指數(shù)為 23.4 kg/m2（范圍：14.4 至 33.5 kg/m2），27.7％ 的受試者的 BMI ≥ 25 kg/m2。
總計(jì) 32/206 名受試者(15.5％)在基線時(shí)患有代償性肝硬化，100/206 名受試者(48.5％)有既往 HCV 治療經(jīng)歷。在 100 名有既往 HCV 治療經(jīng)歷的受試者中，既往治療失敗的原因?yàn)閺?fù)發(fā)/突破（47％；47 名受試者）、無(wú)應(yīng)答（25％；25 名受試者）和干擾素不耐受（28％；28 名受試者）。大多數(shù)受試者攜帶 IL28BCC 等位基因(76.2％)。基線 HCVRNA 總體平均值(SD)為 6.3(0.63)log10IU/mL，82.5％ 的受試者的基線 HCVRNA 值?800,000IU/mL。 所有 206 名受試者(100.0％)均實(shí)現(xiàn)了 SVR12（95％CI：98.2％ 至 100.0％）。未接受過(guò)治療的受試者的 SVR12 率（100％；95％CI：96.6％ 至 100.0％）顯著大于歷史 SVR 率 57.0％(p<0.001)，符合預(yù)先規(guī)定的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。 海外研究中的臨床療效和安全性 已在三項(xiàng)海外開放標(biāo)簽 3 期研究中評(píng)估了來(lái)迪派韋/索磷布韋的療效，并獲得了共 1,950 名接受來(lái)迪派韋/索磷布韋治療的基因型 1 慢性 HCV 感染患者的數(shù)據(jù)。這三項(xiàng) 3 期研究包括在無(wú)肝硬化的未接受過(guò)治療的患者中實(shí)施的一項(xiàng)研究(ION-3)；在肝硬化及無(wú)肝硬化的未接受過(guò)治療的患者中實(shí)施的一項(xiàng)研究(ION-1)；在接受基于干擾素治療方案（包括含 HCV 蛋白酶抑制劑的治療方案）的既往治療失敗的肝硬化及無(wú)肝硬化的患者中實(shí)施的一項(xiàng)研究(ION-2)。這些研究中的患者患有代償性肝病。所有這三項(xiàng) 3 期研究評(píng)估了聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林時(shí)來(lái)迪派韋/索磷布韋的療效。 此外，在以下研究中評(píng)估了來(lái)迪派韋/索磷布韋的療效：針對(duì)先前接受過(guò)索磷布韋 利巴韋林±聚乙二醇干擾素治療的患者進(jìn)行的一項(xiàng) 2 期和一項(xiàng) 3 期研究（研究 1118 和 ION-4）；針對(duì)基因型 2HCV 感染患者進(jìn)行的一項(xiàng) 3 期研究（研究 1903）；針對(duì)基因型 3HCV 感染患者進(jìn)行的一項(xiàng) 2 期研究（研究 1701）；針對(duì)基因型 4、5、6HCV 感染患者進(jìn)行的兩項(xiàng) 2 期研究（研究 1119 和 ELECTRON-2）；以及針對(duì)特殊人群進(jìn)行的一項(xiàng) 3 期和三項(xiàng) 2 期研究（ION-4[HIV 合并感染]、SOLAR-1 和 SOLAR-2[移植后和失代償性肝硬化]以及研究 1116[12 至<18 歲的青少年]）。 每項(xiàng)研究的治療持續(xù)時(shí)間固定。臨床研究期間使用 COBASTaqManHCV 檢測(cè)（2.0 版）（與 HighPureSystem 結(jié)合使用）測(cè)定了血清 HCVRNA 值。 此檢測(cè)法的定量下限(LLOQ)為 25IU/mL。SVR12 為判定 HCV 治愈率的主要終點(diǎn)，治愈率定義為在治療結(jié)束之后 12 周時(shí) HCVRNA 小于 LLOQ。 在未患肝硬化且未接受過(guò)治療的成人中進(jìn)行的海外研究：ION-3（研究 0108）-基因型 1ION-3 在患有基因型 1CHC 未接受過(guò)治療的非肝硬化患者中評(píng)估了聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林的 8 周來(lái)迪派韋/索磷布韋治療以及 12 周來(lái)迪派韋/索磷布韋治療?；颊甙凑?1:1:1 的比例隨機(jī)分入三個(gè)治療組中的一個(gè)，并按 HCV 基因型分層（1a 與 1b）。
SOLAR-1 和 SOLAR-2 研究納入了 40 名基因型 4 慢性 HCV 感染受試者，經(jīng) 12 或 24 周治療，未患失代償性肝硬化的移植后受試者的 SVR12 分別為 92％(11/12)和 100％(10/10)；失代償性肝硬化受試者（肝移植前和肝移植后）的 SVR12 分別為 60％(6/10)和 75％(6/8)。在 7 名未實(shí)現(xiàn) SVR12 的受試者中，3 名復(fù)發(fā)，這 3 名受試者全部患有失代償性肝硬化且接受 12 周來(lái)迪派韋/索磷布韋 利巴韋林治療。
針對(duì)所有實(shí)現(xiàn) SVR12 且數(shù)據(jù)可用(n = 123)的失代償性肝硬化患者（移植前或移植后）分析了 MELD 和 CPT 評(píng)分自基線至治療后第 12 周的變化，以評(píng)估 SVR12 對(duì)肝功能的影響。
MELD 評(píng)分變化：在接受 12 周來(lái)迪派韋/索磷布韋 利巴韋林治療并實(shí)現(xiàn) SVR12 的受試者中，自基線至治療后第 12 周時(shí) MELD 評(píng)分有所改善或無(wú)變化的受試者比例分別為 57％(70/123)和 19％(23/123)；在基線時(shí) MELD 評(píng)分 ≥ 15 的 32 名受試者中，59％(19/32)在治療后第 12 周的 MELD 評(píng)分<15。
觀察到的 MELD 評(píng)分改善的主要原因是總膽紅素有所改善。
CPT 評(píng)分和分級(jí)變化：在接受 12 周來(lái)迪派韋/索磷布韋 利巴韋林治療并實(shí)現(xiàn) SVR12 的受試者中，自基線至治療后第 12 周時(shí) CPT 評(píng)分有所改善或無(wú)變化的受試者比例分別為 60％(74/123)和 34％(42/123)；在基線時(shí)患有 CPTC 肝硬化的 32 名受試者中，53％(17/32)在治療后第 12 周患有 CPTB 肝硬化；在基線時(shí)患有 CPTB 肝硬化的 88 名受試者中，25％(22/88)在治療后第 12 周患有 CPTA 肝硬化。觀察到的 CPT 評(píng)分改善的主要原因是總膽紅素和白蛋白有所改善。
在未接受過(guò)治療和接受過(guò)治療的 12 至<18 歲青少年患者中進(jìn)行的海外研究：
（研究 1116）
一項(xiàng) 2 期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（研究 1116）在 100 名基因型 1 慢性 HCV 感染患者中對(duì)來(lái)迪派韋/索磷布韋進(jìn)行了評(píng)估，在此研究中評(píng)估了來(lái)迪派韋/索磷布韋在年齡為 12 至<18 歲的 HCV 感染青少年中的療效。共計(jì) 80 名患者(80％)未接受過(guò)治療，20 名患者(20％)接受過(guò)治療。試驗(yàn)中的所有患者均接受了 12 周來(lái)迪派韋/索磷布韋治療。
在未接受過(guò)治療和接受過(guò)治療的患者中，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和基線特征較為均衡。在這 100 名接受治療的患者中，中位年齡為 15 歲（范圍：12 至 17）；63％ 的患者為女性；90％ 為白人；7％ 為黑人；2％ 為亞裔；13％ 為西班牙裔/拉丁裔；平均體重為 61.3 kg（范圍：33.0 至 126.0 kg）；55％ 的患者基線 HCVRNA 水平大于或等于 800,000IU/mL；81％ 存在基因型 1aHCV 感染；76％ 具有非 CCIL28B 等位基因（CT 或 TT），1％ 患有已知肝硬化。大多數(shù)患者(84％)通過(guò)垂直傳播受到感染。
總體 SVR12 率為 98％（未接受過(guò)治療患者為 98％[78/80]，接受過(guò)治療的患者為 100％[20/20]）。共計(jì) 2/100 名患者（2％，兩名患者均未接受過(guò)治療）未實(shí)現(xiàn) SVR12（原因?yàn)槭гL）。無(wú)患者出現(xiàn)病毒學(xué)失敗。

藥理作用
來(lái)迪派韋是 HCVNS5A 蛋白（為 HCV 病/毒體 RNA 復(fù)制和組裝必需）抑制劑。目前尚無(wú)法通過(guò)生物化學(xué)方法證實(shí)來(lái)迪派韋對(duì) NS5A 的抑制作用，因?yàn)?NS5A 不`具有酶功能。體外耐藥性選擇和交叉耐藥性研究表明，來(lái)迪派韋的作用機(jī)制是以 NS5A 為靶標(biāo)。 索磷布韋是 HCVNS5BRNA 依賴性 RNA 聚合酶（為病毒復(fù)制所必需）抑制劑。索磷布韋是一種核苷酸前體藥物，在細(xì)胞內(nèi)代謝為具有藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽(GS461203)，可被 NS5B 聚合酶嵌入 HCVRNA 中而終止復(fù)制。一項(xiàng)生化分析結(jié)果顯示，GS-461203 對(duì)基^因型 1b、2a、3a 和 4aHCV 的重組 NS5B 的聚合酶活性具有抑制作用，50％ 抑制濃度(IC50)為 0.7～2.6μM。GS-461203 既不是人類 DNA 和 RNA 聚合酶抑制劑，也不是線粒體 RNA 聚合酶抑制劑。
抗病毒活性
來(lái)迪派韋和索磷布韋抗臨床分離病毒株中編碼 NS5A 和 NS5B 序列的全長(zhǎng)或嵌合復(fù)制子的 EC50 值詳細(xì)列于下表 21 中。40％ 的人血清對(duì)索磷布韋的抗 HCV 活性沒有影響，但可使來(lái)迪派韋對(duì)基因型 1a 復(fù)制子的抗 HCV 活性下降 12 倍。
表 21：來(lái)迪派韋和索磷布韋對(duì)嵌合復(fù)制子的活性
耐藥性
在基因型 1a 和 1b 的細(xì)胞培養(yǎng)物中，已篩選出對(duì)來(lái)迪派韋敏感性降低的 HCV 復(fù)制子。在基因型 1a 和 1b 中，對(duì)來(lái)迪派韋的敏感性降低與主要 NS5A 的 Y93 H 取代有關(guān)。此外，在基因型 1a 復(fù)制子中還可見 Q30E 取代。NS5ARAV 的定點(diǎn)誘變表明，引起來(lái)迪派韋敏感性變化倍數(shù)在 > 100 且 ≤ 1,000 的取代，包括基因型 1a 中的 Q30 H/R、L31I/M/V、P32L 和 Y93T，以及基因型 1b 中的 P58 D 和 Y93 S；引起變化倍數(shù) > 1,000 的取代，包括基因型 1a 中的 M28A/G、Q30E/G/K、H58 D 和 Y93C/H/N/S，以及基因型 1b 中的 A92K 和 Y93 H。
在包括 1b、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 等多種基因型的細(xì)胞培養(yǎng)物中，已選出對(duì)索磷布韋敏感性降低的 HCV 復(fù)制子。在檢查的所有復(fù)制子基因型中，對(duì)索磷布韋的敏感性降低均與原發(fā)性 NS5B 取代 S282T 有關(guān)。與相應(yīng)的野生型相比，在 8 種基因型的復(fù)制子中，S282T 取代的定點(diǎn)誘變致使對(duì)索磷布韋的敏感性降低 2 至 18 倍，并使病毒復(fù)制能力降低 89％ 至 99％。在生化分析中，與相應(yīng)的野生型相比，來(lái)自表達(dá) S282T 取代的基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重組 NS5B 聚合酶顯示對(duì) GS-461203 的敏感性降低。
交叉耐藥性
來(lái)迪派韋對(duì) NS5B 中索磷布韋耐藥性相關(guān)的取代 S282T 具有完全活性，而 NS5A 中的所有來(lái)迪派韋耐藥性相關(guān)取代對(duì)索磷布韋具有完全敏感性。對(duì)于具有不同作用機(jī)制的其他類型直接作用抗病毒藥物（如 NS5B 非核苷抑制劑和 NS3 蛋白酶抑制劑）耐藥性相關(guān)的取代，索磷布韋和來(lái)迪派韋均具有完全活性。對(duì)來(lái)迪派韋產(chǎn)生耐藥性的 NS5A 取代可能會(huì)降低其他 NS5A 抑制劑的抗病毒活性。
毒理研究
遺傳毒性
來(lái)迪派韋/或索磷布韋 Ames 試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
來(lái)迪派韋在劑量為 10、30、100 mg/kg/日時(shí)，對(duì)大鼠交配和生育力未見不良影響。僅雌性大鼠在 100 mg/kg/日（約為人臨床劑量暴露量的 3 倍）下可見黃體、著床數(shù)目及胚胎存活數(shù)目輕微減少，這與短暫的母體體重降低和食量減少有關(guān)。
在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠和兔給藥劑量分別達(dá) 100 mg/kg/日和 180 mg/kg/日（分別約為人臨床劑量暴露量 ≥ 4 倍和 2 倍）未^見致畸作用。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)，劑量達(dá) 100 mg/kg/日未見明顯母體毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性。來(lái)迪派韋可通過(guò)乳汁分泌。
索磷布韋在劑量為 20、100、500 mg/kg/日時(shí)，對(duì)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育或生育力未見影響，500 mg/kg/日劑量下主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）的暴露量約為人臨床劑量下暴露量的 8 倍。在最高劑量下，索磷布韋對(duì)大鼠（500 mg/kg/日）和兔（300 mg/kg/日）未見致畸作用。GS-331007 在妊娠大鼠和妊娠兔體內(nèi)的暴露量隨給藥時(shí)間的增加而增加，分別相當(dāng)于人臨床劑量暴露的 5～10 倍和 12～28 倍。GS-331007 可通過(guò)乳汁分泌，對(duì)胎仔未見影響。
致癌性
來(lái)迪派韋
來(lái)迪派韋開展了轉(zhuǎn)基因小鼠 6 個(gè)月的致癌性試驗(yàn)，未見致癌性。來(lái)迪派韋 2 年大鼠致癌性試驗(yàn)，雌雄大鼠給藥劑量分別達(dá) 100 mg/kg/日和 30 mg/kg/日，均未見藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率明顯增加，大鼠高劑量下的暴露量分別相當(dāng)于人日給藥劑 量暴露量的 10 倍（雄）和 4 倍（雌）。索磷布韋在小鼠和大鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，雌雄小鼠給藥劑量分別達(dá) 600 mg/kg/日和 200 mg/kg/日，雌雄大鼠的給藥劑量達(dá) 750 mg/kg/日，未見致癌性。GS-331007 在小鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人臨床劑量暴露的 7 倍（雄）和 30 倍（雌），在大鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人日給藥劑量暴露量的 13 倍（雄）和 17 倍（雌）。

吸收
向 HCV 感染患者進(jìn)/行來(lái)迪派韋/索磷布韋口服給藥之后，于給藥后 4 小時(shí)時(shí)觀察到來(lái)迪派韋的中位峰值血漿濃度。索磷`布韋迅速吸收，并在給藥后約 1 小時(shí)觀察到中位峰值血漿濃度。在給藥后 4 小時(shí)時(shí)觀察到 GS-331007 的中位峰值血漿濃度。
基于對(duì) HCV 感染患者進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，來(lái)迪派韋(n = 2,113)、索磷布韋(n = 1,542)和 GS-331007(n = 2,113)的幾何平均值穩(wěn)態(tài) AUC0-24 分別為 8,530、1,380 和 12,500 ng?h/mL。索磷布韋和 GS-331007 的 AUC0-24 和 Cmax 在健康成年受試者中與在 HCV 感染患者中相似。HCV 感染患者的來(lái)迪派韋 AUC0-24 比健^康受試者(n = 191)低 24％。
基于中國(guó)受試者(N = 206)中的群體 PK 分析，來(lái)迪派韋(n = 206)、索磷布韋(n = 56)和 GS-331007(n = 206)的穩(wěn)態(tài) AUC0-24 分別為 11,400、1,590 和 14,200 ng?h/mL。
食物影響
相對(duì)于空腹，隨中度脂肪餐或高脂肪餐進(jìn)行來(lái)迪派韋/索磷布韋單次給藥時(shí)，索磷布韋 AUC0-inf 約升高 2 倍，但未顯著影響索磷布韋 Cmax。兩種用餐類型均未改變 GS-331007 和來(lái)迪派韋的暴露量。因此可在不考慮食物的情況下給予 Harvoni。
分布
來(lái)迪派韋和索磷布韋均不是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)1、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1 或 OATP1B3）的底物。GS-331007 不是包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)1 或 OAT3 或 OCT2 在內(nèi)的腎轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。在臨床研究中達(dá)到的濃度下，來(lái)迪派韋不是包括 OATP1B1 或 1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多藥物和毒性化合物排出(MATE)1 轉(zhuǎn)運(yùn)體、多藥耐藥蛋白(MRP)2 或 MRP4 在內(nèi)的肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。索磷布韋和 GS-331007 不是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1 的抑制劑，GS-331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制劑。
來(lái)迪派韋與人血漿蛋白的結(jié)合率 > 99.8％。向健康受試者單次給予 90 mg[14C]-來(lái)迪派韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比范圍為 0.51 至 0.66。索磷布韋與人血漿蛋白的結(jié)合率約為 61-65％，在 1 μg/mL 至 20 μg/mL 的范圍內(nèi)，結(jié)合率與藥物濃度無(wú)關(guān)。在人血漿中，GS-331007 的蛋白結(jié)合率極低。向健康受試者單次給予 400 mg[14C]-索磷布韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比約為 0.7。
生物轉(zhuǎn)化
在體外，未檢測(cè)到人 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 對(duì)來(lái)迪派韋的代謝作用。已觀察到通過(guò)未知機(jī)制進(jìn)行緩慢氧化代謝的跡象。在 90 mg[14C]-來(lái)迪派韋單次給藥后，系統(tǒng)暴露量幾乎完全源于母體藥物(>98％)。無(wú)變化來(lái)迪派韋也是糞便中的主要類型。
索磷布韋在肝臟中被廣泛代謝，形成具有藥理學(xué)活性的核苷類似物三磷酸 GS-461203。未觀察到活性代謝產(chǎn)物。代謝活化途徑包括經(jīng)人組織蛋白酶 A 或羧酸酯酶 1 催化的羰酸酯部分的連續(xù)水解以及經(jīng)組氨酸三聚體核苷結(jié)合蛋白 1 進(jìn)行的磷酰胺酯裂解，之后通過(guò)嘧啶核苷酸生物合成途徑進(jìn)行磷酸化。脫磷酸作用形成核苷酸代謝產(chǎn)物 GS-331007，此物質(zhì)不能被有效地再磷酸化，且缺乏體外抗 HCV 活性。在來(lái)迪派韋/索磷布韋內(nèi)，GS-331007 占總系統(tǒng)暴露量的約 85％。索磷布韋和 GS-331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制劑。 消除 90 mg[14C]-來(lái)迪派韋單次經(jīng)口給藥后，糞便和尿液中[14C]-放射性的平均總回收率為 87％，從糞便中回收到大部分放射性劑量(86％)。排泄到糞便中的無(wú)變化來(lái)迪派韋平均占給藥劑量的 70％，氧化代謝產(chǎn)物 M19 占劑量的 2.2％。這些數(shù)據(jù)表明，無(wú)變化來(lái)迪派韋的膽汁排泄為藥物消除的主要途徑，而腎排泄是次要的消除途徑（約 1％）。健康志愿者空腹服用來(lái)迪派韋/索磷布韋后，來(lái)迪派韋的中位終末半衰期為 47 小時(shí)。
經(jīng)口給予單劑量 400 mg[14C]-索磷布韋后，劑量的平均總回收率大于 92％，其中尿、糞便與呼氣中分別回收了約 80％、14％ 與 2.5％。尿中回收的索磷布韋劑量大部分是 GS-331007(78％)，另有 3.5％ 以索磷布韋的形式回收。此項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示 GS-331007 的主要消除途徑是腎清除，其中大部分可被主動(dòng)分泌。來(lái)迪派韋/索磷布韋給藥后，索磷布韋和 GS-331007 的中位終末半衰期分別為 0.5 和 27 小時(shí)。 來(lái)迪派韋和索磷布韋均不是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)
1、有-機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1 或 OATP1B3）的底物。GS-331007 不是腎轉(zhuǎn)運(yùn)體（包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)1 或 OAT3）或 OCT2 的底物。
來(lái)迪派韋/索磷布韋在體外影響其他藥品的可能性
在臨床研究中達(dá)到的濃度下，來(lái)迪派韋并不是包括 OATP1B1 或 1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多藥物和毒性化合物排出(MATE)1 轉(zhuǎn)運(yùn)體、多藥耐藥蛋白(MRP)2 或 MRP4 在內(nèi)的肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。索磷布韋和 GS-331007 不是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1 的抑制劑，GS-331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制劑。
索磷布韋和 GS-331007 不是 CYP 或尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1 酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑。
特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)
種族和性別
對(duì)于來(lái)迪派韋、索磷布韋或 GS-331007，未發(fā)現(xiàn)由種族引起的臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)差異。對(duì)于索磷布韋或 GS-331007，未發(fā)現(xiàn)由性別引起的臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)差異。相較于男性，在女性中來(lái)迪派韋的 AUC 和 Cmax 分別高 77％ 和 58％；然而，性別與來(lái)迪派韋暴露量的關(guān)系被認(rèn)為并不具有臨床相關(guān)性。
老年人
在 HCV 感染患者中進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，在所分析的年齡范圍內(nèi)（18 至 80 歲），年齡對(duì)來(lái)迪派韋、索磷布韋或 GS-331007 的暴露量沒有臨床相關(guān)影響。來(lái)迪派韋/索磷布韋的臨床研究納入 235 名（占患者總數(shù)的 8.6％）65 歲及以上的患者。
腎功能損害
在 HCV 陰性的重度腎功能損害（Cockcroft-Gault 法得出 eGFR<30 mL/min，CrCl 中位值[范圍]為 22[17-29]mL/min）患者中研究了 90 mg 來(lái)迪派韋單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。在健康受試者和重度腎功能損害患者中未觀察到來(lái)迪派韋藥代動(dòng)力學(xué)的臨床相關(guān)差異。 在輕度（eGFR ≥ 50 且<80 mL/min/1.73m2）、中度（eGFR ≥ 30 且<50 mL/min/1.73m2）、重度腎功能損害（eGFR<30 mL/min/1.73m2）以及患有 ESRD 且需要血液透析的 HCV 陰性患者中研究了 400 mg 索磷布韋單次給藥后的索磷布韋藥代動(dòng)力學(xué)。與腎功能正常(eGFR>80 mL/min/1.73m2)的患者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中，索磷布韋 AUC0-inf 分別高出 61％、107％ 和 171％，GS-331007AUC0-inf 則分別高出 55％、88％ 和 451％。與腎功能正常的患者相比，對(duì)于 ESRD 患者，當(dāng)在血液透析前 1 小時(shí)給予索磷布韋時(shí)索磷布韋 AUC0-inf 高出 28％，而血液透析后 1 小時(shí)給予索磷布韋則高出 60％。 ESRD 患者在血液透析前 1 小時(shí)或透析后 1 小時(shí)接受索磷布韋給藥時(shí)，GS-331007 的 AUC0-inf 分別至少高出 10 倍和 20 倍。GS-331007 可通過(guò)血液透析有效去除，提取系數(shù)約為 53％。索磷布韋 400 mg 單次給藥后，4 小時(shí)血液透析可清除 18％ 的索磷布韋給藥劑量。尚未在重度腎功能損害或 ESRD 患者中確定索磷布韋的安全性和療效。
肝功能損害
在重度肝功能損害（CPT 分級(jí) C 級(jí)）的 HCV 陰性患者中研究了 90 mg 來(lái)迪派韋單次給藥的來(lái)迪派韋藥代動(dòng)力學(xué)。重度肝功能損害患者與肝功能正常的對(duì)照組患者來(lái)迪派韋血漿暴露量(AUCinf)接近。HCV 感染患者的群體藥代動(dòng)
力學(xué)分析表明，肝硬化（包括失代償性肝硬化）對(duì)來(lái)迪派韋暴露量無(wú)臨床相關(guān)影響。
在中度和重度肝功能損害（CPT 分級(jí) B 和 C 級(jí)）的 HCV 感染患者中進(jìn)行 7 天 400 mg 索磷布韋給藥后，研究了索磷布韋的藥代動(dòng)力學(xué)。與肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能損害患者的索磷布韋 AUC0-24 分別高出 126％ 和 143％，而 GS-331007AUC0-24 則分別高出 18％ 和 9％。HCV 感染患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，肝硬化（包括失代償性肝硬化）對(duì)索磷布韋和 GS-331007 暴露量無(wú)臨床相關(guān)影響。
兒童人群
來(lái)迪派韋/索磷布韋(90 mg/400 mg)給藥后，在年齡為 12 至<18 歲的青少年中，來(lái)迪派韋、索磷布韋和 GS-331007 的暴露量與 2/3 期研究中成人的相應(yīng)值類似。
尚未確定來(lái)迪派韋、索磷布韋和 GS-331007 在年齡<12 歲的兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)（參見用法用量）。