長秀霖（甘精胰島素注射液） (3ml:300單位(筆芯))*1支

活性成份：甘精胰島素
化學(xué)名稱：21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-人胰島素
化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C267H404N72O78S6
分子量：6063
本品以間甲酚作為抑菌劑，每100ml本品中加入間甲酚0.27g
其他輔料：氯化鋅，甘油，氫氧化鈉，鹽酸，注射用水。

本品是胰島素類似物。具有長效作用，應(yīng)該每天一次在同一時間皮下注射給藥。必須對預(yù)期的血糖水平、本品的劑量及給藥時間進(jìn)行個體化的確定及調(diào)整。
當(dāng)患者體重或生活方式變化、胰島素給藥時間改變或出現(xiàn)容易發(fā)生低血糖或高血糖的情況時（參見[注意事項]），可能需要調(diào)節(jié)劑量。應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行任何胰島素劑量的改變并遵醫(yī)囑。
甘精胰島素的用藥劑量應(yīng)因人而異。2 型糖尿病患者也可聯(lián)合使用口服降糖藥物治療。
從其他胰島素治療改為甘精胰島素治療
從其他中效或長效胰島素的治療方案改為甘精胰島素的治療方案時，可能需改變基礎(chǔ)胰島素的劑量并調(diào)整其他同時使用的治療糖尿病的藥物（如常規(guī)胰島素或速效胰島素類似物的注射劑量和時間或口服降糖藥物的劑量）。
為了減少夜間和清晨發(fā)生低血糖的危險性，將原來采用每天注射兩次中性低精蛋白鋅人胰島素（NPH）的患者，改為每日注射一次甘精胰島素的治療方案時，在變更治療的第一周，其每天基礎(chǔ)胰島素的用量應(yīng)減少 20％～30％（與 NPH 胰島素的每日總量相比）。
在第一周減少基礎(chǔ)胰島素用量期間，有些患者可能需在進(jìn)食時代償性地加用胰島素，此后的治療方案應(yīng)因人而異。
因有抗人胰島素抗體而用大劑量胰島素的患者，和其他胰島素類似物一樣，改用甘精胰島素后可能對胰島素反應(yīng)會增加。
換用及開始用甘精胰島素的最初幾周，應(yīng)密切監(jiān)測代謝改變。
隨著代謝控制的改善以及胰島素敏感性的增加，可能需進(jìn)一步調(diào)整劑量方案。如果患者的體重或生活方式有改變，或出現(xiàn)容易發(fā)生低血糖或高血糖的情況，也需調(diào)整劑量及時間(參見[注意事項])。
用法:
甘精胰島素應(yīng)皮下注射給藥。
切勿靜脈注射甘精胰島素。甘精胰島素的長效作用與其在皮下組織內(nèi)注射有關(guān)。如將平常皮下注射的藥物劑量注入靜脈內(nèi)，可發(fā)生嚴(yán)重低血糖。
腹部、三角肌或大腿皮下注射后，血清胰島素或葡萄糖水平未見臨床差異。在某一注射區(qū)內(nèi)，每次注射的部位必須輪換。
甘精胰島素注射液不能同任何別的胰島素或稀釋液混合?；旌匣蛳♂寱淖兤鋾r間/作用特性，混合后會造成沉淀。
使用濕潤酒精的醫(yī)用棉簽給橡皮膜消毒，待消毒表面干燥后根據(jù)操作指南安裝針頭。
其他使用細(xì)節(jié)請參閱注射裝置的使用和操作指南。
因為經(jīng)驗有限，尚未證實兒童用藥的有效性和安全性。
由于經(jīng)驗有限，以下患者群使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評估:
肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者(參見[注意事項])。

根據(jù)國外文獻(xiàn)報道:
低血糖反應(yīng)
一般而言，低血糖是胰島素治療最常見的不良反應(yīng)。如果注射胰島素的劑量高于患者對胰島素的需求量，就可能發(fā)生低血糖反應(yīng)。
來自臨床研究的下列相關(guān)不良反應(yīng)，按系統(tǒng)及器官分類，并以發(fā)生率遞減的形式排列(十分常見(≥10％)，常見(1％ ~ 10％，含1％)，偶見(0.1％~ 1％，含0.1％),罕見(0.01％ ~ 0.1％,含0.01％)，十分罕見( < 0.01％))。在發(fā)生頻率組中，按嚴(yán)重程度遞減的形式排列。
代謝及營養(yǎng)異常
嚴(yán)重的低血糖，特別是復(fù)發(fā)的，可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害。持續(xù)或嚴(yán)重的低血糖發(fā)作有可能危及生命。
許多患者腎上腺素能反向調(diào)節(jié)的體征早于低血糖神經(jīng)癥狀和體征的出現(xiàn)。一般而言，血糖下降幅度越大和速度越快，腎.上腺素能反向調(diào)節(jié)的征兆和癥狀就越明顯。
免疫系統(tǒng)異常
對胰島素的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是罕見的。對胰島素(包括甘精胰島素)或輔料的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)包括全身性的皮膚反應(yīng)、血管性水腫、支氣管痙攣、低血壓和休克，有可能危及生命。胰島素治療可能誘發(fā)胰島素抗體的產(chǎn)生。根據(jù)國外文獻(xiàn)報道，在臨床研究中，對人胰島素及甘精胰島素有交叉反應(yīng)的抗體出現(xiàn)頻率與出現(xiàn)在NPH胰島素和甘精胰島素治療組相同。在極少數(shù)病例中，由于上述胰島素抗體的存在，應(yīng)調(diào)整胰島素的劑量以糾正高或低血糖的趨勢。
眼部異常
血糖控制明顯改變時，由于晶體腫脹及折射系數(shù)的暫時性改變，可能發(fā)生--過性視力障礙。
長期改善血糖控制，降低了糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的危險。然而因強(qiáng)化胰島素治療而使血糖控制迅速改善，糖尿病視網(wǎng)膜病變有可能暫時性惡化。增殖性視網(wǎng)膜病變的患者，特別是尚未用激光凝固治療者，嚴(yán)重的低血糖發(fā)作時可能發(fā)生-過性黑朦。
皮膚及皮下組織異常
與其他胰島素治療一樣，在注射部位可能發(fā)生脂肪營養(yǎng)不良，而延緩局部胰島素的吸收。在某-注射區(qū)內(nèi)經(jīng)常輪換注射部位可能有助于減少或預(yù)防發(fā)生上述改變。
全身及注射部位異常
注射部位反應(yīng)包括發(fā)紅、疼痛、瘙癢、蕁麻疹，腫脹或炎癥。多數(shù)胰島素注射部位的輕微反應(yīng)，通常在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)恢復(fù)。
胰島素可能導(dǎo)致鈉潴留和水腫，尤其是既往代謝控制不佳而通過胰島素強(qiáng)化治療改善時，但此反應(yīng)罕見。
心血管風(fēng)險
根據(jù)國外文獻(xiàn)報道，甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究(ORIGIN)是一項開放、隨機(jī)、2*2析因設(shè)計研究。ORIGIN中的一項干預(yù)研究用于比較甘精胰島素與標(biāo)準(zhǔn)治療對主要心血管不良事件的影響。此項研究共有12537名受試者(均≥50歲)參加，這些受試者均伴有血糖異常[空腹血糖受損(IFG)和/或糖耐量受損(IGT)],或患有早期2型糖尿病并在基線時就已確證合并心血管(CV)疾病或存在CV風(fēng)險因素。
本研究的目的是想證明與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，甘精胰島素能夠明顯地降低主要心血管事件的風(fēng)險。ORIGIN研究有兩個復(fù)合主要心血管終點。第一個為至首次出現(xiàn)主要心血管不良事件(CV死亡、非致死性心肌梗死(MI)或非致死性卒中)的時間，第二個為至首次出現(xiàn)CV死亡或非致死性心肌梗死(MI)或非致死性卒中或血管重建術(shù)或因心衰住院的時間。
受試者被隨機(jī)分至甘精胰島素治療組(n=6264)或者標(biāo)準(zhǔn)治療組(n=6273)，其中接受甘精胰島素治療的受試者逐漸滴定至空腹血糖(FPG)≤95mg/dL(5.3mM)?；€時，兩組的人口學(xué)和疾病特征匹配。受試者的平均年齡為64歲，其中8％大于75歲。受試者主要為男性(65％)，59％為高加索人，25％為拉丁人，10％亞洲人，3％為黑人。基線體重指數(shù)(BMI)的中位值為29kg/m2。將近12％的受試者基線時血糖異常(IFG和/或IGT)，88％的受試者患有2型糖尿病。患有2型糖尿病的受試者中，59％正在接受單個口服降糖藥的治療，23％已知患有糖尿病但尚未進(jìn)行降糖治療，6％是在篩選過程中才被診斷為糖尿病患者?；€時受試者的HbA1c均值(標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為6.5％ (1.0) 。59％的受試者曾經(jīng)發(fā)生過心血管事件，39％已知有冠狀動脈疾病或者具有其他心血管風(fēng)險因素。
研究結(jié)束時，甘精胰島素組中99.9％的受試者和標(biāo)準(zhǔn)治療組中99.8％的受試者獲得了重要特征結(jié)果。中位隨訪持續(xù)時間為6.2年(范圍為8天至7.9年)”。研究結(jié)束時，甘精胰島素組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的HbA1c均值(SD)分別為6.5％(1.1)和6.8％(1.2)。甘精胰島素的劑量中位數(shù)為0.45U/kg。甘精胰島素組中，81％的受試者接受甘精胰島索的治療直至研究結(jié)束。到末次治療期間訪視時，甘精胰島素組相對基線的體重變化中位數(shù)比標(biāo)準(zhǔn)治療組高2.2kg。就重度低血糖發(fā)生率而言，甘精胰島素組為1.05/100患者年，標(biāo)準(zhǔn)治療組為0.3/100患者年:就確定的非重度低血糖發(fā)生率而言，甘精胰島素組為7.71/100患者年，標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.44/100患者年。在這項為期6年的研究過程中，42％的甘精胰島素組受試者沒有發(fā)生低血糖。.
總體上，兩個治療組的主要心血管不良事件的發(fā)生情況相似。兩個治療組的全因死亡率也沒有差別。“
ORIGIN研究中的心血管事件一到第 -次事件分析的時間

有患者報告, 偶爾將甘精胰島素與其它胰島素, 尤其是短效胰島素混淆了。為了避免甘精胰島素與其它胰島素可能發(fā)生的上述使用錯誤, 患者應(yīng)注意在每次注射前都仔細(xì)核對該胰島素的標(biāo)簽。
糖尿病酮癥酸中毒的治療，不能選用甘精胰島素，推薦靜脈使用常規(guī)胰島素。
由于經(jīng)驗有限，兒童、肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評估（參見[用法用量]）。
腎功能損害患者由于胰島素的代謝減慢，對胰島素的需要量可能減少。老年人及進(jìn)行性腎功能衰退患者，對胰島素的需要量可能逐漸減少。
嚴(yán)重肝損害患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝降低，對胰島素的需要量可能減少。
對血糖控制不好，或有高血糖癥或低血糖發(fā)作傾向的患者，在考慮調(diào)整劑量之前，應(yīng)全面考慮患者是否按預(yù)期的方案治療、注射部位、正確的注射技術(shù)以及所有其他的相關(guān)因素。
低血糖反應(yīng)
低血糖的發(fā)生時間取決于所用胰島素的作用特性，所以可能隨著治療方案的改變而改變。由于甘精胰島素提供了更持久的基礎(chǔ)胰島素，可以預(yù)測，夜間低血糖較少見，而清晨低血糖較之常見。
發(fā)生低血糖癥對于下列患者在臨床上可能發(fā)生危險性：冠狀動脈或供應(yīng)腦部的血管狹窄（低血糖癥可能造成心臟或腦部并發(fā)癥），以及增生性視網(wǎng)膜病變患者，尤其是未用光凝固治療的患者（低血糖可能引發(fā)暫時性黑朦癥的危險）。應(yīng)特別注意上述患者的反應(yīng)，并加強(qiáng)血糖監(jiān)測。
患者應(yīng)被告知在什么情況下低血糖的警告癥狀會不明顯。低血糖的警告癥狀可能改變、不明顯或不出現(xiàn)的患者如下：
血糖控制明顯改善的患者
低血糖緩慢發(fā)生的患者
老年患者
從動物胰島素轉(zhuǎn)用人胰島素
自主神經(jīng)病變的患者
糖尿病病程長的患者
精神病患者
同時用某些其他藥物治療的患者參見[藥物相互作用]。
上述患者可能在不知不覺中發(fā)生嚴(yán)重的低血糖甚至喪失意識。
皮下注射甘精胰島素的長效作用可能延緩低血糖的恢復(fù)。
如果發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白水平正常或降低，應(yīng)該考慮到低血糖反復(fù)發(fā)生以及未察覺低血糖發(fā)作（特別是夜間發(fā)作）的可能性。
患者堅持用藥劑量和飲食療法、正確使用胰島素以及了解低血糖的先兆癥狀是減少低血糖危險性所必須的。如下的因素使低血糖更易于發(fā)生，必須特別密切監(jiān)測并在必要時調(diào)整胰島素注射劑量：
改變注射區(qū)
胰島素的敏感性改善（例如去除應(yīng)激因素）
異常的、增加或延長體力活動
并發(fā)癥（如嘔吐、腹瀉）
進(jìn)食不當(dāng)
錯過進(jìn)餐
飲酒
某些失代償性的內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p退癥、垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能減退）
同時使用某些其他藥品參見[藥物相互作用]
伴發(fā)其他疾病
當(dāng)伴發(fā)其他疾病時需加強(qiáng)代謝監(jiān)測。許多情況下，尿液中檢出酮體往往表明需要調(diào)整胰島素劑量。此時常常需要增加胰島素劑量。1 型糖尿病患者，即使只能少量進(jìn)食或無法進(jìn)食、或在嘔吐時等，也必須堅持規(guī)律地攝取少量碳水化合物，切勿完全停用胰島素。
甘精胰島素注射液與吡格列酮的聯(lián)合用藥
吡格列酮與胰島素聯(lián)合使用時有心衰的病例報告，特別是對于有心衰風(fēng)險因素的患者。如果考慮吡格列酮與甘精胰島素注射液聯(lián)合治療，則應(yīng)牢記此點。
若使用吡格列酮與甘精胰島素注射液的聯(lián)合用藥，應(yīng)觀察患者心衰的癥狀和體征，如體重增加和水腫。若發(fā)生任何心臟癥狀的惡化，則應(yīng)停用吡格列酮。
對駕車和操作機(jī)械能力的影響
由于低血糖或高血糖或由此而造成的視力障礙可導(dǎo)致注意力和反應(yīng)能力可能降低。在駕車或操作機(jī)械等特別需要有高度的注意力和反應(yīng)能力時，可能出現(xiàn)危險。
應(yīng)該告知患者在駕車時要特別注意避免發(fā)生低血糖。尤其是對低血糖警告癥狀覺察力降低或不能覺察以及低血糖發(fā)作頻繁的患者，更要加倍小心。有上述問題的患者，應(yīng)該慎重考慮駕車或操作機(jī)械是否可取。
運動員慎用。

據(jù)國外文獻(xiàn)報道，對照的臨床試驗中尚無妊娠期間使用甘精胰島素的資料。上市后監(jiān)測獲得的有限的妊娠期間使用數(shù)據(jù)顯示甘精胰島素對妊娠或?qū)μ杭靶律鷥旱慕】禌]有不良影響。至今尚未有其他相關(guān)流行病學(xué)資料。
動物研究未見甘精胰島素對妊娠、胚胎和胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接的損害作用（參見臨床前安全性資料）。
當(dāng)給孕婦開藥時，應(yīng)特別注意。
妊娠前原有糖尿病或妊娠糖尿病患者在整個妊娠期間維持良好代謝控制是至關(guān)重要的。對胰島素的需要量，前 3 個月可能減少，而第二和第三個 3 個月通常是增加的。
分娩后對胰島素的需要量快速減少（有增加低血糖發(fā)作的危險）。必需仔細(xì)監(jiān)測葡萄糖的控制情況。
患者若懷孕或準(zhǔn)備懷孕時，應(yīng)告知其醫(yī)生。
哺乳婦女可能需要調(diào)整胰島素劑量和飲食。

許多物質(zhì)影響葡萄糖代謝，可能需酌情調(diào)整甘精胰島素用量?？赡艽偈寡墙档?、增加低血糖發(fā)作的物質(zhì)有:口服降糖藥、ACE抑制劑、丙吡胺、貝特類、氟西汀、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、已酮可可堿、丙氧芬、水楊酸以及磺胺類抗生素。
可能減弱降糖作用的物質(zhì)有:皮質(zhì)類固醇、丹那唑、二氮嗪、利尿劑、擬交感藥(如腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林)、胰高血糖素、異煙肼、酚噻嗪衍生物、生長激素、甲狀腺激素、雌激素和孕激素(口服避孕藥)，蛋白酶抑制劑和非典型抗精神病藥,( 如奧氮平和氯氮平)。
β受體阻滯劑、可樂定、鋰鹽或酒精可能加強(qiáng)或減弱胰島素的降血糖作用。噴他脒可能引起低血糖，有時伴繼發(fā)高血糖。此外，用β受體阻滯劑、可樂定、胍乙啶和利血平等影響交感神經(jīng)的藥物后，腎上腺素能反向調(diào)節(jié)作用的征兆可能減弱或消失。
配伍禁忌:
甘精胰島素注射液切勿同任何其他產(chǎn)品相混合。確保注射器不含任何其他物質(zhì)。

藥理作用
胰島素，包括甘精胰島素，其主要作用是調(diào)節(jié)糖代謝。胰島素及其類似物通過促進(jìn)骨骼肌和脂肪等外周組織攝取葡萄，糖、抑制肝葡萄糖產(chǎn)生而降低血糖。胰島素抑制脂肪分解和蛋白水解，促進(jìn)蛋白合成。
毒理研究
遺傳毒性
甘精胰島素細(xì)菌和哺乳動物細(xì)胞基因突變檢測試驗(Ames試驗、HGPRT試驗)、染色體畸變試驗(V79細(xì)胞體外試驗和中國倉鼠細(xì)胞體內(nèi)試驗)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠于交配前至妊娠期間皮下注射甘精胰島素，劑量達(dá)0.36mg/kg/d,妊娠兔于器官形成期皮下注射0.072mg/kg/d,按mg/m2計算，分別約為人體推薦皮下注射起始劑量10U/d (0.008mg/kg/d)的7倍、2倍，甘精胰島素對大鼠及兔的作用與人胰島素?zé)o明顯差異。兔在高劑量組2窩幼仔中有5只出現(xiàn)腦室擴(kuò)張。生育力和早期胚胎發(fā)育未見異常。
在大鼠生育力和產(chǎn)前產(chǎn)后聯(lián)合試驗中，大鼠皮下注射甘精胰島素0.36mg/kg/d，按mg/m2計算，約為人體推薦皮下注射起始劑量10U/d(0.008mg/kg/d)的7倍，可見由低血糖引起的劑量相關(guān)性的母體毒性，包括死亡，因此僅在高劑量組發(fā)生哺乳存活率降低。中效胰島素可見類似作用。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，皮下注射甘精胰島素劑量達(dá)0.455mg/kg/d，按mg/m2計算，小鼠、大鼠中的劑量分別約為人體推薦皮下注射起始劑量10U/d(0.008mg/kg/d)的5倍、10倍。由于試驗過程中所有劑量組動物死亡率過高，在雌性動物的發(fā)現(xiàn)不具有確定性。在含酸性賦形劑組的雄性大鼠(具有統(tǒng)計學(xué)差異)和雄性小鼠(不具有統(tǒng)計學(xué)差異)的注射部位可見組織細(xì)胞瘤，在雌性動物、生理鹽水對照、或用不同賦形劑的胰島素組動物中，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)與人體的相關(guān)性尚不明確。

根據(jù)國外文獻(xiàn)報道:
健康人及糖尿病患者的血清胰島素濃度均表明，皮下注射甘精胰島素后，其吸收遠(yuǎn)比人NPH胰島素慢而長，而且無峰值。因此，血清胰島素濃度是同甘精胰島素的藥效學(xué)作用時間特性一致的。圖1是甘精胰島素和NPH胰島素的作用一時間特性。
每日1次皮下注射甘精胰島素，在第1次注射后2-4天血清胰島素濃度可達(dá)到穩(wěn)態(tài)6。1當(dāng)靜脈注射時，甘精胰島素的半衰
健康受試者和糖尿病患者經(jīng)皮下注射甘精胰島素注射液后，甘精胰島素迅速在β鏈的羧基端被降解，形成2種活性代謝物M1 (21A-甘氨酸胰島素)和M2(21A-甘氨酸-脫-30B-蘇氨酸-胰島素)。血漿中主要循環(huán)化合物為代謝物M1。.M1暴露量隨著甘精胰島素注射液給藥劑量的增加而增加。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的發(fā)現(xiàn)表明皮下注射甘精胰島素的效應(yīng)主要基于M1的暴露。絕大多數(shù)受試者中沒有檢測到甘精胰島素和代謝物M2，且當(dāng)它們能被檢測到時，其濃度獨立于甘精胰島素注射液給藥劑量。
在臨床研究中，按年齡和性別分類的亞組分析結(jié)果表明，用甘精胰島素治療的患者在安全性和有效性方面與總研究人群沒有任何差異。