艾益安（富馬酸丙酚替諾福韋片） 25mg*10片*3板

應(yīng)當(dāng)由具備慢性乙型肝炎管理經(jīng)驗的醫(yī)生開始治療。 成人和青少年（年齡為12歲及以上且體重至少為35kg）：每日一次，一次一片?？?服。需隨食物服用。 漏服劑量 如果漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超過通常服藥時間不足18小時，則患者應(yīng)盡 快服用一劑，并恢復(fù)正常給藥時間。如果已超過通常服藥時間18小時以上，則患者不應(yīng)服 用漏服藥物，僅應(yīng)恢復(fù)正常給藥時間。 如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后1小時內(nèi)嘔吐，則該患者應(yīng)再服用一片。如果 患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后超過1小時嘔吐，則該患者無需再服用一片。 特殊人群 老年入 無需針對年齡為65歲及以上的患者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見[藥理毒理]）。 腎功能損害 對于肌酐清除率（CrCl）估計值≥15mL/min的成人或青少年（年齡至少為12歲，并且體重 至少為35kg）或CrCl＜15mL/min且正在接受血液透析的患者，無需調(diào)整富馬酸丙酚替諾福 韋片劑量。 在進(jìn)行血液透析當(dāng)天，應(yīng)在血液透析治療完成后給予富馬酸丙酚替諾福韋片（參見[藥理毒理]）。 對于CrCK15mL/min且未接受血液透析的患者，尚無給藥劑量推薦（參見[藥理毒理]）。 肝功能損害 無需針對肝功能損害患者進(jìn)行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見[注意事項]和 參見[藥理毒理]）。 兒童人群 尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效。尚 無可用數(shù)據(jù)。

海外患者的安全性特征總結(jié) 不良反應(yīng)評估基于海外2項對照3期研究中的匯總安全性數(shù)據(jù)，研究中866名HBV感染 患者以雙盲方式接受丙酚替諾福韋25mg每日一次治療至第96周（盲態(tài)研究藥物暴露的中 位持續(xù)時間為104周）。最常報告的不良反應(yīng)為頭痛（12％）、惡心（6％）和疲勞（6％）o第96周 后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開放標(biāo)簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在雙盲期 第96周至第120周，在接受開放標(biāo)簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現(xiàn)富馬 酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應(yīng)（參見[藥理毒理]）。 不良反應(yīng)總結(jié)表 在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時，已發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)（表1）。下文基 于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應(yīng)。頻率界定如下： 非常常見（＞1/10）.常見（＞1/100至＜1/10）、少見（習(xí)/1,000至＜1/100）、罕見（＞1/10,000 至＜1/1,000）或極罕見（＜1/10,000）. 表1:海外受試者使用丙酚替諾福韋時發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng) 中國大陸患者的安全性特征總結(jié) 中國大陸患者的不良反應(yīng)評估基于大陸2項3期研究（研究中227名中國大陸HBV感染 患者接受了25mg每日一次丙酚替諾福韋治療）中至第96周分析的安全性數(shù)據(jù)。中國大陸 HBV感染患者接受丙酚替諾福韋的安全性特征與在海外2項3期研究中觀察到的安全性特征 基本一致。 中國大陸患者均未因不良事件停止丙酚替諾福韋治療。 疑似不良反應(yīng)的報告 藥品批準(zhǔn)后疑似不良反應(yīng)的報告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測使用該藥品的獲益/風(fēng)險平 衡。在中國，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應(yīng)。

1、肝炎惡化 停止治療后突發(fā) 警告：已有報告指出, 停止乙型肝炎治療的患者出現(xiàn)了肝炎急性加重的情況（通常與血漿中 HBVDNA 水平升高相關(guān)）。 大部分病例屬于自限型, 但嚴(yán)重加重的情況（包括致命性結(jié)局）可能在停止乙型肝炎治療之后出現(xiàn)。應(yīng)在停止乙型肝炎治療至少 6 個月內(nèi), 通過臨床和實驗室隨訪定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測。如果合適，可能需要恢復(fù)乙型肝炎治療。 在進(jìn)展期肝病或肝硬化患者中，不建議停止治療，因為治療后肝炎加重可能導(dǎo)致肝功能失代償。在失代償期肝病患者中，肝炎突發(fā)尤其嚴(yán)重，有時甚至致命。 治療期間突發(fā) 慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對較為常見，特點是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）短暫增加。開始抗病毒治療后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代償性肝病患者中，此類血清 ALT 增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功能失代償。肝硬化患者在肝炎惡化后 出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險可能更高，所以，應(yīng)在治療期間加以嚴(yán)密監(jiān)測。 2、HBV傳播 必須告知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預(yù)防通過性接觸或血液污染的方式傳播HBV 的風(fēng)險。必須繼續(xù)釆取適當(dāng)預(yù)防措施。 3、失代償性肝病患者 對于患有失代償性肝病以及ChildPughTurcotte（CPT）評分＞9 （即C級）的HBV感染患 者，尚無富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面的數(shù)據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟或腎 臟不良反應(yīng)的風(fēng)險可能更高。因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測此患者人群的肝膽和腎臟各項指標(biāo)和參數(shù) （參見[藥理毒理]）。 4、乳酸性酸中毒/嚴(yán)重脂肪性肝腫大 單獨使用核昔類似物（包括富馬酸替諾福韋酯或其他替諾福韋前體藥物）治療或聯(lián) 用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重脂肪性肝腫大的報告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或?qū)嶒炇医Y(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性 （可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。 5、腎功能損害 肌酐清除率<30 mL/min 的患者在 CrCl>15 mL/min 但 < 30 mL/min 的患者以及 CrCl<15 mL/min 且正在接受血液透析的患者中，每日一次富馬酸丙酚替諾福韋片的使用是基于極為有限的藥代動力學(xué)數(shù) 據(jù)和建模與模擬而確定。尚無使用富馬酸丙酚替諾福韋片治療 CrCl<30 mL/min 的 HBV 感染患者的安全性數(shù)據(jù)。 不推薦富馬酸丙酚替諾福韋片用于CrCl＜15mL/min且未接受血液透析的患者（參見[用法用量]）。 6、腎毒性 無法排除丙酚替諾福韋給藥導(dǎo)致長期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風(fēng)險 （請參見[藥理毒理]）。 7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者 尚無關(guān)于富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性 和療效的數(shù)據(jù)。應(yīng)遵循關(guān)于丙型肝炎治療的聯(lián)合用藥指南（參見[藥物相互作用]）。 8、乙型肝炎和HIV合并感染 由于存在出現(xiàn)HIV耐藥性的風(fēng)險，不建議將富馬酸丙酚替諾福韋片用于HIV-1感染的治 療。尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染HIV-1和HBV的患者中的安全性和療效。在 開始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應(yīng)為所有HBV感染患者進(jìn)行HIV抗體檢測，如果為陽 性，應(yīng)使用為合并感染HIV-1的患者推薦的相應(yīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合方案。 9、與其他藥品合用 富馬酸丙酚替諾福韋片不應(yīng)與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋酯的產(chǎn) 品合用。 10、乳糖不耐受 富馬酸丙酚替諾福韋片含有a乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不應(yīng)服用此藥品。 11、對駕駛及操作機械能力的影響 富馬酸丙酚替諾福韋片對駕駛和操作機械的能力無影響或影響可忽略。應(yīng)該告知患者 在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已有頭暈報告。

僅在成人中進(jìn)行了相互作用研究。 富馬酸丙酚替諾福韋片不應(yīng)與含富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或阿德福韋酯的藥品合用。 可能影響丙酚替諾福韋的藥品 丙酚替諾福韋由 P-gp 和乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 轉(zhuǎn)運。預(yù)計 P-gp 誘導(dǎo)劑類藥品會降低丙酚替諾福韋血漿濃度，這可能導(dǎo)致富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效（見表 2）。 富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制 P-gp 和/或 BCRP 的藥品合用可能增加丙酚替諾福韋血漿濃度。 在體外，丙酚替諾福韋是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。丙酚替諾福韋的體內(nèi)分布可能會受到 OATP1B1 和/或 OATP1B3 活性的影響。 丙酚替諾福韋對其他藥品的影響 在體外，丙酚替諾福韋不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的抑制劑。在體內(nèi)，其也并非 CYP3A 的抑制劑或誘導(dǎo)劑。 在體外，丙酚替諾福韋不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT) 1A1 的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其他 UGT 酶的抑制劑。 下表2中總結(jié)了富馬酸丙酚替諾福韋片與可能合用的藥品之間的藥物相互作用信息（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“←→”表示無變化“b.i.d.”表示每日兩次，“s.d.”表示單次給藥，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示靜脈方式）。所述藥物相互作用基于采用丙酚替諾福韋開展的研究得出，或者是使用富馬酸丙酚替諾福韋片時可能出現(xiàn)的藥物相互作用。

丙酚替諾福韋是替諾福韋的一種亞磷酰胺藥物前體（21-脫氧腺苷一磷酸類似物）。丙酚替諾福韋通過被動擴散以及肝臟攝取性轉(zhuǎn)運體 0ATP1B1 和 0ATP1B3 進(jìn)入原代肝細(xì)胞。 在原代肝細(xì)胞內(nèi)丙酚替諾福韋主要通過羧酸酯酶 1 進(jìn)行水解以形成替諾福韋。細(xì)胞內(nèi)替諾福韋隨后經(jīng)過磷^酸化，形成藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助 HBV 逆轉(zhuǎn)錄酶整合嵌入病毒 DNA（這會導(dǎo)致 DNA 鏈終止），從而抑制 HBV 復(fù)制。 替諾福韋對乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒（HIV-1 和 HIV-2）有特異性活性。 基于包括線粒體 DNA 分析在內(nèi)的多項試驗，二磷酸替諾福韋是哺乳動物 DNA 聚合酶（包括線粒體 DNA 聚合酶 Y）的一種弱抑制劑，且在體分無線粒體毒性跡象。 抗病毒活性 在 HepG2 細(xì)胞中評估了丙酚替諾福韋對一組代表基因型 A-H 的 HBV 臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的 EC5Q（50％ 有效濃度）值范圍為 34.7 至 134.4nM,EC5Q 總體平均值為 86.6 nM。HepG2 細(xì)胞中的 CCso（ 50％ 細(xì)胞毒性濃度）>44400nM。 在細(xì)胞培養(yǎng)中，替諾福韋與HBV核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩替卡韋，拉米夫定及替比夫定聯(lián)合給藥，未見拮抗作用。 耐藥性 在對接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者進(jìn)行的匯總分析中，針對出現(xiàn)病毒學(xué)突破（HBV DNA <69 IU/mL 之后連續(xù) 2 次隨訪的 HBV DNA> 69IU/mL,或相對于最低值 HBV DNA 增加 1.0 log10或以上）的患者、HBV DNA>69IU/mL 的患者（僅第 96 周）或 在第 24 周或之后提前停藥時 HBVDNA269 IU/mL 的患者，執(zhí)行了配對基線和治療期 HBV 分離株的序列分析。在第 48 周 = 20）和第 96 周 = 72）的海外患者分析中，未在 這些分離株中鑒別出與富馬酸丙酚替諾福韋片耐藥性相關(guān)的氨基酸取代（基因型和表型分析）。 交叉耐藥性 在 HepG2 細(xì)胞中評估了丙酚替諾福韋對一組含核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑突變的分離株的抗病毒活性。表達(dá)與拉米夫定耐藥性相關(guān)的 rtV173L、rtL180M 和 rtM204V/I 取代的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感（EC5Q 變化倍數(shù) <2）。表達(dá)與恩替卡-韋耐藥性相 g 的 rtL180M、rtM204V rtT184 G、rtS202 G 或 rtM250V 取代的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。 表達(dá)與阿德福韋耐藥性相關(guān)的 rtA181T、rtA181V 或 rtN236T 單突變的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感；但是，表達(dá) rtA181V rtN236T 的 HBV 分離株顯示對丙酚替諾福韋的敏感性降低（ECso 變化倍數(shù)為 3.7）。尚不清楚這些取代的臨床相關(guān)性。

藥物治療組：全身用抗病毒藥物，核昔和核昔酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；ATC代碼： J05AF13o 吸收 ?向空腹?fàn)顟B(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經(jīng)口給予富馬酸丙酚替諾福韋片后，約在給藥 后0.48小時觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值?；?期海外CHB受試者群體藥代動力學(xué) 分析，丙酚替諾福韋（N=698）和替諾福韋（N=856）的平均穩(wěn)態(tài)AUC。％分別為0.22ng-hr/mL和 g-hr/mLo丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)分別為0.18和0.02ug/mL。相對于空腹 隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加65％。 基于3期中國大陸CHB受試者群體藥代動力學(xué)分析，丙酚替諾福韋（N=180）和替諾福韋 （N=225）的平均穩(wěn)態(tài)AUC曲分別為0.17|ig-hr/mL和0.26ug?br/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋 的穩(wěn)態(tài)Cm*分別為0.18和0.02ng/mLo 臨床試驗期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的結(jié)合率約為80％。替諾福 韋與人血漿蛋白的結(jié)合率低于0.7％,且在0.01-25pg/mL的范圍內(nèi)與濃度無關(guān)。 生物轉(zhuǎn)化 代謝是人徉內(nèi)丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例＞80％.刪研究已表 明，丙酚替諾福韋通過肝細(xì)胞內(nèi)的竣酸酯酶-1以及PBMC和巨噬細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶A代謝 為替諾福韋（主要代謝產(chǎn)物）。在體內(nèi)，丙酚替諾福韋在細(xì)胞內(nèi)水解形成替諾福韋（主要 代謝產(chǎn)物），后者經(jīng)磷酸化后形成活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。 在體外,丙酚替諾福韋不會由CYP1A2、CYP2C8, CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代謝。極少量的丙酚替諾福韋被CYP3A4代謝。 消除 完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中消除的劑量＜l％o丙酚替諾福韋主 要在代謝為替諾福韋后被消除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為0.51和 32.37小時。替諾福韋由腎臟通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式從體內(nèi)消除。 線性/非線性 在8至125mg劑量范圍內(nèi)，丙酚替諾福韋暴露量與劑量成比例。 特殊人群中的藥代動力學(xué) 年齡、性別和族群 已確定根據(jù)年齡或族群列出的藥代動力學(xué)未出現(xiàn)臨床相關(guān)差異。未將根據(jù)性別列出的 藥代動力學(xué)差異視為具有臨床相關(guān)性。 肝功能損害 在重度肝功能損害患者中，丙酚替諾福韋和替諾福韋總血漿濃度低于在肝功能正常受 試者中觀察到的相應(yīng)值。經(jīng)蛋白結(jié)合率調(diào)整后，重度肝功能損害患者與肝功能正常患者中 的未結(jié)合（游離）丙酚替諾福韋血漿濃度相似。 腎功能損害 在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者與重度腎功能損害患者（CrCl估計值＞15但 ＜30mL/min）之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動力學(xué)的臨床相關(guān)差異。 兒童人群 在接受丙酚替諾福韋（10mg）給藥（接受艾維雷韋、考比司他和恩曲他濱固定劑量復(fù)合 片劑（E/C/F/TAF;Genvoya））的未接受過治療的HIV-1感染青少年中，評估了丙酚替諾福韋 和替諾福韋的藥代動力學(xué)。在HIV-1感染青少年與成人受試者之間未觀察到丙酚替諾福韋 或替諾福韋的藥代動力學(xué)存在臨床相關(guān)差異。