澤普生（甲苯磺酸多納非尼片） 0.1g*10片*4板

推薦劑量和服用方法
本品應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
本品推薦劑量為每次 0.2 g(2×0.1 g),每日兩次,空腹口服,以溫開水吞服。建議每日同一時段服藥。如果漏服藥物,無需補(bǔ)服,應(yīng)按常規(guī)用藥時間進(jìn)行下一次服藥。
治療時間
持續(xù)服用直至患者不能獲得臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
劑量調(diào)整
在用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者,根據(jù)患者個體的安全性和耐受性調(diào)整用藥,包括暫停用藥、降低劑量或永久停藥。劑量調(diào)整應(yīng)遵循先暫停用藥再降低劑量的原則(見表 1)。
表 1 多納非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的劑量調(diào)整原則
不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度采用美國國家癌癥研究所(CI)不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0 版進(jìn)行分級。
3 級手足皮膚反應(yīng)(國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA)對應(yīng)為掌跖紅腫綜合征):手足嚴(yán)重皮膚病變,如:脫皮、水泡、出血、開裂、水腫、角化過度,伴有疼痛,個人自理能力受限。
特殊人群
肝功能不全
在 444 例接受本品治療的晚期肝細(xì)胞癌受試者中,大多數(shù)為輕度肝功能不全患者(Child-Pugh A),此類人群無需根據(jù)肝功能調(diào)整起始劑量。而中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)的研究數(shù)據(jù)有限,此類患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。因?yàn)槟壳吧袩o重度肝功能損害(Child-Pugh C)患者使用本品的研究數(shù)據(jù),故此類人群不建議使用本品。
腎功能不全
輕度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量,本品尚無針對中、重度腎功能損害患者的臨床數(shù)據(jù)。腎功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用和密切監(jiān)測,對伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血壓等疾病的患者,以及合并使用可能對腎功能產(chǎn)生潛在影響的其他藥物的患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。重度腎功能不全患者不建議使用本品。
兒童患者
目前尚無本品用于 18 歲以下患者的臨床數(shù)據(jù)。
老年患者
目前尚無專門針對老年患者的臨床研究資料 598 例接受多納非尼治療的實(shí)體瘤受試者中,入組年齡 > 65 歲且 ≤ 75 歲的患者有 67 例,與 ≤ 65 歲的患者相比,有效性結(jié)果一致,安全性方面僅在 ≥ 3 級的 AE 和劑量調(diào)整/暫停的發(fā)生率相對較高,未觀察到這些患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特殊不良反應(yīng)。本品在年齡超過 75 歲的患者中的研究數(shù)據(jù)有限,建議根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量。

本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由多納非尼引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較。臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率有所不同。.
關(guān)鍵III期臨床研究ZGDH3中的不良反應(yīng)
甲苯磺酸多納非尼治療不可手術(shù)肝細(xì)胞癌的不良反應(yīng)在一-項(xiàng)開放、 隨機(jī)、多中心、陽性藥物平行對照的II期臨床研究(ZGDH3)中與索拉非尼進(jìn)行了頭對頭比較,共668例患者按1:1隨機(jī)分組接受多納非尼0.2g或索拉非尼0.4g,每日兩次口服。共有333例服用過多納非尼，中位治療時間110.0天; 332例服用過索拉非尼，中位治療時間113.0天。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，但≥3級的不良反應(yīng)發(fā)生率方面，多納非尼組顯著低于索拉非尼組(p=0.0018) ，多納非尼常見(發(fā)生率>10％)的不良反應(yīng)見表2。最常見(發(fā)生率2≥20％) 的不良反應(yīng)有:手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、血小板計數(shù)降低、高血壓、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、脫發(fā)、皮疹和蛋白尿。發(fā)生率>5％的>3級不良反應(yīng)包括:高血壓和手足皮膚反應(yīng)。多納非尼組中導(dǎo)致暫停用藥及減量的不良反應(yīng)發(fā)生率為25.2％，較索拉非尼組36.1％顯著降低(p=0.0025) 。

手足皮膚反應(yīng)
手足皮膚反應(yīng)是多納非尼最常見的不良反應(yīng)應(yīng)采取必要的對癥支持治療,包括:加強(qiáng)皮膚護(hù)理、保持皮膚清潔、避免繼發(fā)感染;避免壓力或摩擦;使用潤膚霜或潤滑劑、維生素軟膏、局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑必要時局部使用抗真菌或抗生素治療。對 3 級手足皮膚反應(yīng)須及時采取劑量調(diào)整措施(參見表 1)。
高血壓
服用多納非尼的患者高血壓的發(fā)生率會增加對于已知患有高血壓的患者,在接受本品治療之前,血壓應(yīng)得到良好控制。在本品治療期間,應(yīng)定期進(jìn)行血壓監(jiān)測,處于正常范圍外的任何血壓必須嚴(yán)密監(jiān)測。
對在本品治療期間出現(xiàn)的高血壓,需在醫(yī)師指導(dǎo)下采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧┻M(jìn)行有效控制。由于本品主要在肝臟內(nèi)通過細(xì)胞色素氧化酶 CYP3A4 代謝,所以,建議應(yīng)避免應(yīng)用抑制 CYP3A4 代謝通路的鈣離子拮抗劑,以防止本品在患者體內(nèi)蓄積而造成的不良反應(yīng)發(fā)生增加。
當(dāng)給予了最佳降壓療法后高血壓仍達(dá)到 3 級及以上時,必須對本品進(jìn)行劑量調(diào)整(參見表 1)。出現(xiàn)危及生命的高血壓惡性高血壓、神經(jīng)功能障礙或高血壓危象),應(yīng)馬上停用本品并采取干預(yù)措施。
蛋白尿
蛋白尿是 VEGFR 抑制劑類抗腫瘤藥物最常見的不良反應(yīng)之一在臨床試驗(yàn)中觀察到本品可能增加蛋白尿的風(fēng)險,多數(shù)為~2 級治療期間需定期監(jiān)測尿蛋白。當(dāng)發(fā)生蛋白尿時,需積極對癥治療,必要時給予補(bǔ)充蛋白質(zhì)治療。出現(xiàn) 3 級蛋白尿時必須對本品進(jìn)行劑量調(diào)整(參見表 1)。當(dāng)本品用于腎功能不全患者時,須密切監(jiān)測尿蛋白。
肝功能異常
臨床試驗(yàn)中觀察到本品可引起血轉(zhuǎn)氨酶升高或血膽紅素升高,多數(shù)為 1~2 級。治療期間需減少飲酒等嗜好,并常規(guī)監(jiān)測肝功能。當(dāng)發(fā)生 2 級肝功能異常時,應(yīng)增加監(jiān)測頻率。當(dāng)發(fā)生 3 級及以上肝功能異常時,須暫停、減量或永久停止治療(參見表 1),同時積極實(shí)施保肝處理并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。
腹瀉
腹瀉是多納非尼治療患者最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)之一,多數(shù)為 1~2 級。在治療過程中,建議低纖維飲食,多飲水。肝硬化患者不建議使用乳果糖。出現(xiàn) 2 級(每日排便次數(shù)較治療前增加 4~6 次)及以上的腹瀉時,應(yīng)進(jìn)行止瀉、補(bǔ)液等相應(yīng)處理。出現(xiàn) 3 級(每日排便次數(shù)較治療前增加 ≥ 7 次)及以上的腹瀉時,應(yīng)采取劑量調(diào)整措施(參見表 1)。若嚴(yán)重腹瀉引起脫水和電解質(zhì)素亂,必須盡快糾正,以避免引起腹水、腎功能不全和肝性腦病。
血小板計數(shù)降低
在本品治療期間,應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)檢查。當(dāng)出現(xiàn)血小板計數(shù)降低時,應(yīng)積極對癥治療,必要時可考慮輸注血小板治療,并密切監(jiān)測血小板計數(shù)變化。當(dāng)發(fā)生 4 級血小板計數(shù)降低時,須對本品進(jìn)行劑量調(diào)整(參見表 1)。
出血
VEGFR 抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的風(fēng)險。嚴(yán)重出血不常見,本品臨床試驗(yàn)中發(fā)生了<1％ 的嚴(yán)重的上消化道出血。應(yīng)密切關(guān)注出血風(fēng)險,如出現(xiàn)需要治療的出血、消化道出血、大便潛血(以上)、嘔血或鮮血便,必須暫停多納非尼或減量,并加強(qiáng)觀察,判斷為上消化道出血者應(yīng)禁食,并給予止酸、保護(hù)胃粘膜和止血治療。對合并用華法林等抗凝藥的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血酶原時間(APTT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR),并注意臨床出血跡象。發(fā)生 3 級及以上的上消化道出血時,暫?；蛴谰猛Ｓ帽酒?參見表 1)。
QT 間期延長
在 598 例服用多納非尼的患者,有 2.8％ 出現(xiàn)藥物相關(guān)的 QT 間期延長,多為 1~2 級,且多數(shù)在治療過程中恢復(fù),轉(zhuǎn)歸良好。
QT 間期延長可導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)風(fēng)險增加?；加谢蚩赡馨l(fā)展為 QT 間期延長的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品使用過程中應(yīng)定期接受心電圖和電解質(zhì)(鎂、鉀、鈣)的監(jiān)測,及時糾正電解質(zhì)異常。當(dāng)發(fā)生 3 級 QT 間期延長時,須暫停/減量使用本品:如果出現(xiàn)下列任何一種情況:尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征,應(yīng)永久停用本品(參見表 1)。
傷口愈合并發(fā)癥
抗血管生成類藥物可能抑制或妨礙傷口愈合本品未進(jìn)行對傷口愈合影響的研究。為預(yù)防起見,建議對需要接受大手術(shù)的患者暫停使用本品。對于大手術(shù)后何時重新使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)有限,因此應(yīng)根據(jù)患者的傷口愈合程度,由臨床醫(yī)生判斷是否重新開始給藥。
對駕駛和操縱機(jī)器的影響
目前尚無本品對駕駛或操縱機(jī)器的影響的研究。如果患者在治療期間出現(xiàn)影響其注意力和反應(yīng)的癥狀,如頭暈、乏力建議其在癥狀消除后再駕駛或操縱機(jī)器。

生育力
目前尚無關(guān)于本品影響人類生育力的數(shù)據(jù)。然而,在大鼠中的試驗(yàn)結(jié)果顯示,本品會損害雄鼠或雌鼠的生育力(參見[藥理毒理])。
避孕
具有生育能力的女性及男性患者,在多納非尼治療期間以及末次用藥后 2 周內(nèi),應(yīng)采取可靠的避孕措施。
妊娠期用藥
目前尚無妊娠期婦女使用多納非尼的臨床數(shù)據(jù),動物實(shí)驗(yàn)顯示多納非尼在大鼠和兔中給藥時可導(dǎo)致胚胎毒性、胎仔毒型和致畸性(參見[藥理毒理])。
應(yīng)告知育齡期女性患者,本品對胎兒的潛在危害。妊娠期間應(yīng)避免使用多納非尼,除非有明確必要并且充分評估了治療受益和對胎兒的可能風(fēng)險。
哺乳期用藥
目前尚不明確多納非尼和或其代謝產(chǎn)物是否分泌至人乳汁中。由于很多藥物都可經(jīng)乳汁分泌,故不能排除本品對哺乳嬰兒的風(fēng)險本品治療期間,必須停止哺乳。

既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌
多納非尼治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌的研究(ZGDH3)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、陽性藥物平行對照期臨床研究共入組了 668 例既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者按 1:1 隨機(jī)分組,接受多納非尼 0.2 g 或索拉非尼 0.4 g,每日兩次口服,分層因素包括 AFP(<400ug/Lvs. ≥ 400ug/L)、既往局部治療史(是 vs.否)、BCLC 分期(Bvs.C)、門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移(有 vs.無)。受試者每 8 周為 1 個療程,每 4 周進(jìn)行 1 次安全性檢查,每 8 周進(jìn)行 1 次影像學(xué)療效評價(RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)),直至達(dá)到終止治療標(biāo)準(zhǔn)。受試者主要有以下特征:大部分為男性(86.8％),平均年齡為 53.0 歲,主要病因?yàn)?HBV 比例高(90.1％),大部分受試者 Child--pugh 分級為 A 級(97.4％),大部分受試者的 BCLC 分期為 C 期(87.4％)。
本研究共 659 例受試者構(gòu)成全分析集(FAS),其中多納非尼組 328 例、索拉非尼組 331 例。主要終點(diǎn)為總生存期(OS)次要研究終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期(PFS)、腫瘤進(jìn)展時間(TTP)、疾病控制率(DCR)和客觀緩解率(ORR)等多納非尼組和索拉非尼組的中位 OS 分別為 12.1 個月(95％C:10.3-13.4)和 10.3 個月(95％CI:9.2-12.0),HR 為 0.31(95％C:0.699-0.988)(見圖 1 和表 4)。多納非尼組的 18 個月生存率也顯著高于索拉非尼組(p = 0.046),多納非尼組為 35.4％,索拉非尼組為 28.1％。根據(jù) RECIST111 標(biāo)準(zhǔn)的獨(dú)立影像學(xué)評價結(jié)果顯示,多納非尼組在中位 PFS、中位 TTP、ORR、DCR 等方面與索拉非尼組的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。
表 4 ZGDH3 研究的主要有效性結(jié)果（FAS 集）
注：FAS：全分析集。
圖 1 ZGDH3 研究的總生存期生存曲線圖（FAS 集）
多納非尼組還在試驗(yàn)預(yù)設(shè)的各個亞組分析中呈現(xiàn)出總生存期優(yōu)于索拉非尼組的趨勢,其中,在既往未經(jīng)過局部治療、BCLC 分期為 C 期、無門靜脈侵犯和或肝外轉(zhuǎn)移、無后線免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療及無后線系統(tǒng)化療的亞組中顯示出多納非尼組總生存期優(yōu)于索拉非尼組(圖 2) 。
圖 2 ZGDH3 研究的總生存期亞組分析森林圖（FAS 集）

藥理作用
甲苯磺酸多納非尼為索拉非尼的氘代化合物,理論上其作用機(jī)制與索拉非尼相同,為多激酶抑制劑。甲苯磺酸多納非尼在體外可抑制多種人腫瘤細(xì)胞的增殖,在多種`人源腫瘤(包括腎癌、肝癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌)的裸小鼠移植性腫瘤模型中可抑制腫瘤生長。在多種新生血管生成評價模型中,甲苯磺酸多納非尼可抑制新生血管生成。
毒理研究
遺傳毒性
甲苯磺酸多納非尼的 Ames 試驗(yàn)結(jié)果為陰性在有或無 S9 代謝活化的條件下,中國倉鼠肺成纖維(CHL)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陽性;小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性
大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中,雌雄大鼠經(jīng)口給予甲苯磺酸多納非尼 0.8、3.0、10 mg/kg(以游離堿計,下同)(以體表面積計,約^為人推薦劑量 0.4 g 天的 0.02、0.07、0.24 倍),雄性大鼠于交配前 4 周和交配期間給藥,雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天給藥。10 mg/kg 劑量時下雄鼠體重和攝食量降低,并對雄鼠生育力有明顯的干擾或毒性作用,可使其生殖器官絕對重量與臟腦系數(shù)、精子活動度明顯降低,精子畸形率略微升高以及生殖器官輕微退行性改變;該劑量下交配率明顯降低:3.0、10 mg/kg 劑量可明顯干擾雌鼠的生育力及早期胚胎發(fā)育,10 mg/kg 劑量下所有雌鼠均未孕,3.0 mg/kg 量下所有孕鼠胚胎均為吸收胎。雄鼠生育力的未見不良影響劑量(NOAEL)為 3.0 g/kg,雌鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的 NOAEL 為 0.8 mg/kg。
大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,妊娠大鼠于器官發(fā)生期(妊娠第 6 天至第 15 天)經(jīng)口給予甲苯磺酸多納非尼 0.16、0.8、2.g/kg2.0 mg/kg 以藥物暴露量(AUC)計,約為人推薦劑量 0.4 g/天的 0.4 倍;以體表面積計,約為人推薦劑量 0.4 g/天的 0.05 倍]劑量具有母體毒性,使妊娠晚期體重和攝食量降低,并可干擾孕體發(fā)育和胚胎形成,使懷孕子宮重胎盤子宮重、胎盤重顯著減輕,活胎數(shù)顯著減少,吸收胎數(shù)著床后丟失率、總丟失率顯著升高,妊娠率下降,還可致胎仔發(fā)育遲緩和骨骼畸形。劑量為 0.8 mg/k(以 au 計,約為人推薦-劑量 0.4 g/天的 0.29 倍:以體表面積計,約為人推薦劑量 0.4 g/天的 0.02 倍)時未見對親代大鼠、胚胎胎仔發(fā)育的不良影響。
兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,妊娠兔于器官發(fā)生期(妊娠第 6 天至第 18 天)經(jīng)口給予甲苯磺酸多納非尼 0.15、0.5、1.5 mg/k 劑量 ≥ 0.15 mg/kg(以 auC 計,約為人推薦劑量 0.4 g/天的 0.01 倍;以體表面積計,約為人推薦劑量 0.4 g 天的 0.007 倍)可能導(dǎo)致妊娠中后期流產(chǎn);給藥劑量 ≥ 0.5 mg/kg(以 au 計,約為人推薦劑量 0.4 g/天的 0.03 倍;以體表面積計,約為人推薦劑量 0.4 g/天的 0.02 倍)時可影響胚胎胎仔發(fā)育,使有死胎孕兔百分率增加。劑量為 0.15 mg/kg 時未見對胚胎胎仔發(fā)育的不良影響。
致癌性
尚未進(jìn)行多納非尼的致癌性研究。

腫瘤患者多次服用/甲苯磺酸多納非尼每日兩次后,血漿中多納非尼濃度在連續(xù)給藥 7~14 天基本達(dá)穩(wěn)態(tài)。腫瘤患者連續(xù)給藥 0.2 g 每日兩次,穩(wěn)態(tài)時 Cm 為 6.01~7.02 g/mL,uca-12 為 40.446.70 h/mL,蓄積比(auC12 比值)為 3.64~4.99。
吸收
腫瘤患者單次`服用 0.1~0.4 g 甲苯磺酸多納非尼后,血漿中多納非尼在 23 h 達(dá)峰值,并在 12~24 h 出現(xiàn)第二個峰值。腫瘤患者多次服用甲苯磺酸多納非尼每日兩次后,血漿中穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時間中位數(shù)為 0~4 h。
與空腹給藥相比,腫瘤患者進(jìn)高脂餐(總熱量約 94kcal,脂肪提供約 478kcal)后單次口服甲苯磺酸多納非尼 0.3 g,多納非尼達(dá)峰時間由 3 h 延長至 6 h,auC 增加 19％,Cmax 降低 13％,代謝產(chǎn)物 M2 的 auc-降低 66％,cmx 降低 81％。
分布
腫瘤患者單次服用甲苯磺酸多納非尼 0.1~04 g 后,分布容積 VaF 為 110238L 多次服藥后,穩(wěn)態(tài)分布容積 VF 為 10~355L 多納非尼(500~10000n/mL)與人血漿蛋白的體外結(jié)合率為 99.88％~99.98％。
消除
腫瘤患者單次口服 0.1~0.4 g 甲苯^磺酸多納非尼后,表觀清除率 ClF 為 3.69~692L/h,消除半衰期 t12 為 20.7~27.8 h;多次口服 0.1~0.4 g 甲苯磺酸多納非尼每日兩次后,表觀清除率 ClF 為 2.46~8.14L/h,除半衰期 t 為 26.9~30.2 h。
健康受試者單次口服 C]甲苯磺酸多納非尼后除原形藥物外,共鑒定出 8 個代謝產(chǎn)物,血漿中檢測到其中 6 個,主要包括吡啶 N 氧化產(chǎn)物 M2 和葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物 M7 體外研究提示,多納非尼主要通過 CP3A4 和 UGT1A9 代謝,此外 CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP219、Cyp2d6 和 CYPA5 也部分參與多納非尼的代謝。
健康受試者單次口服 C]甲苯磺酸多納非尼后 0~240 h 從尿液和糞便中回收的總放射性平均占給藥量的 97.31％,其中大部分通過糞便(占給藥量的 88.04％ 排泄,原型占 83.2％;少量通過尿液(占給藥量的 9.27％)排泄。
特殊人群藥代動力學(xué)
本品尚無兒科人群的藥代動力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。肝功能損害患者、腎功能損害患者、老年人的藥代動力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限。
藥代動力學(xué)相互作用
本品目前尚無藥物相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)。
體外研究提示,多納非尼主要通過 CYP3A4UGT1A9 代謝,此外 CyP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分參與多納非尼的代謝。多納非尼對 CYP1A2、CYP2D6 和 Cy2E1 基本無抑制作用,對 P2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 存在較弱的抑制作用(C50 值分別為 22.27μM、115.38μM 和 161.92μM)。未見多納非尼對 Cyp1a2 和 CYP3A4 的誘導(dǎo)作用。