修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗注射液） (40mg/0.4ml預(yù)填充式注射器)*1支

活性成分:阿達(dá)木單抗，在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的重組全人源化腫瘤壞死因子a單克隆抗體。
分子量: 148，108土8Da
鋪料:甘露醇
檸檬酸一水合物
檸檬酸鈉
磷酸二氫鈉二水合物
磷酸氫二鈉二水合物
氯化鈉
聚山梨酯80
氫氧化鈉
注射用水

本品的治療應(yīng)在具有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生的指導(dǎo)監(jiān)控下進(jìn)行。
對(duì)于那些治療醫(yī)師認(rèn)為適當(dāng)，并能在必要時(shí)進(jìn)行醫(yī)療隨訪的患者，在接受了正確注射技術(shù)培訓(xùn)后，可以自行注射給藥。
成人
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
對(duì)于患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成人患者，建議用量為40mg阿達(dá)木單抗，每?jī)芍芷は伦⑸鋯蝿┝拷o藥。本品治療的過(guò)程中，應(yīng)繼續(xù)使用甲氨蝶呤。
在本品的療程中，可以繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素、水楊酸類藥物、非甾體類抗炎藥或者鎮(zhèn)痛藥。有關(guān)與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs) 聯(lián)合使用的情況，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]部分。
在單一藥物治療時(shí)，如某些患者出現(xiàn)治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射40mg阿達(dá)木單抗以改善療效。
中斷給藥
如果在手術(shù)前或發(fā)生嚴(yán)重的感染，可能需要中斷給藥。
已有數(shù)據(jù)表明間隔70天或更長(zhǎng)時(shí)間后再次使用本品，都會(huì)達(dá)到與中斷給藥之前相同程度的臨床應(yīng)答與類似的安全性。
強(qiáng)直性脊柱炎
對(duì)于患有強(qiáng)直性脊柱炎的成人患者，建議用量為40mg阿達(dá)木單抗，每?jī)芍芷は伦⑸鋯蝿┝拷o藥。
對(duì)于所有上述的適應(yīng)癥，已有數(shù)據(jù)表明通常在治療12同內(nèi)可獲得臨床應(yīng)答，對(duì)在該治療期間內(nèi)未出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否繼續(xù)治療。
老年患者
無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
肝和/或腎功能不良患者
未在此類患者人群中進(jìn)行本品研究，尚無(wú)劑量建議。

臨床研究
以下不良反應(yīng)數(shù)據(jù)主要來(lái)自國(guó)外進(jìn)行的臨床研究的數(shù)據(jù)
對(duì)7757名患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)60個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的關(guān)鍵對(duì)照和開(kāi)放研究。這些患者包括:短期和長(zhǎng)期患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者、強(qiáng)直性脊柱炎、放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屬病患者。關(guān)鍵對(duì)照研究包含了接受本品治療的5056名患者，以及在對(duì)照階段接受安慰劑或活性對(duì)照藥物治療的3068名患者。
自身抗體
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究I-V中，對(duì)患者進(jìn)行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清采樣，檢測(cè)自身抗體。在這些研究中，基線期抗核抗體陰性的患者，在24同后表現(xiàn)為滴定陽(yáng)性，在接受本品治療和接受安慰劑與活性對(duì)照治療患者的比例分別為11.9％和8.1％。
在所有接受本品治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的3441名患者中，有2名患者出現(xiàn)了支持狼瘡樣綜合征診晰的臨床表現(xiàn)。在停止治療后，患者癥狀得到改善。無(wú)患者發(fā)展為狼瘡性腎炎或出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。
肝膽不良事件
在本品類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎Il1期對(duì)照臨床研究中，用藥周期為4~104周，接受本品治療的患者ALT升高≥3 xULN的發(fā)生率為3.7％，對(duì)照組發(fā)生率為1.6％。在本品斑塊型銀屑病II期對(duì)照臨床研究中，用藥周期為12~24周，接受本品治療的患者ALT升高≥3xULN的發(fā)生率為1.8％，對(duì)照組發(fā)生率為1.8％。
在本品克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎II期對(duì)照臨床研究中，用藥周期為4~52周，接受本品治療的患者ALT升高≥3 x ULN .
的發(fā)生率為0.9％，對(duì)照組發(fā)生率為0.9％。
在所有適應(yīng)癥的臨床研究中，ALT 升高的患者沒(méi)有癥狀，絕大多數(shù)病例的升高為一過(guò)性，在隨后治療中可以緩解。然而上市后有接受本品治療的患者發(fā)生肝功能衰竭以及少數(shù)可導(dǎo)致肝功能衰竭的嚴(yán)重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的報(bào)道。
和咪唑硫嘌呤16- 硫嘌呤合用
在成人克羅恩病研究中，阿達(dá)術(shù)單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時(shí)，觀察到惡性和嚴(yán)重感染相關(guān)的不良事件發(fā)生率高于
單獨(dú)使用阿達(dá)木單抗。

感染
使用TNF拮抗劑的患者更易發(fā)生嚴(yán)重感染。肺功能受損可能增加感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
在使用本品之前、期間及使用后，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)感染，包括結(jié)核。由于阿達(dá)木單抗的清除可能長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月，因此在此期間應(yīng)持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
無(wú)論是慢性活動(dòng)性或局灶活動(dòng)性感染，在感染未得到控制之前均不能開(kāi)始本品治療。在有結(jié)核暴露史的患者和在結(jié)核或地方性真菌病(如，組織胞漿菌病、球孢子菌病或芽生菌病)高風(fēng)險(xiǎn)的地區(qū)旅行的患者中開(kāi)始接受本品治療之前，應(yīng)對(duì)治療的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行評(píng)估(參見(jiàn)機(jī)會(huì)感染)。
治療過(guò)程中出現(xiàn)感染的患者應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并對(duì)其進(jìn)行全面的診斷評(píng)估。當(dāng)患者出現(xiàn)新的嚴(yán)重感染或膿毒癥時(shí)，應(yīng)中斷本品治療，采用適當(dāng)?shù)目咕幓蚩拐婢幹委?，直到感染得到控制。?duì)具有感染復(fù)發(fā)病史、或者具有易于感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者，醫(yī)生在考慮對(duì)這些患者使用本品治療時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重。
嚴(yán)重感染:
臨床研究數(shù)據(jù)表明接受本品治療使患者增加了嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括由細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、寄生蟲和病毒引起的膿毒癥或其他機(jī)會(huì)性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。
在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了其他嚴(yán)重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、化膿性關(guān)節(jié)炎和敗血癥。也出現(xiàn)過(guò)由感染引發(fā)的住院或致死事件的報(bào)告。
安全性總結(jié)
最常報(bào)告的不良反應(yīng)是感染(比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎)、注射部位反應(yīng)(紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹)、頭痛和骨骼肌肉疼痛。.
已有本品嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。包括本品在內(nèi)的TNF-拮抗劑會(huì)影響人體免疫系統(tǒng)，使用此類藥物可能影響人體對(duì)于感染和癌癥的防御功能。也有一些 病例報(bào)告了使用本品弓|起的致死感染和威脅生命的感染(包括膿毒癥、機(jī)會(huì)感染和結(jié)核〉、乙型肝炎復(fù)發(fā)以及多種惡性腫瘤(包括白血病、淋巴瘤和肝脾T細(xì)胞淋巴瘤)。
也有嚴(yán)重血液系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和自身免疫性反應(yīng)的報(bào)告，這些反應(yīng)包括各類血細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周脫髓鞘不良事件，還包括狼瘡、狼瘡相關(guān)癥狀和史蒂芬強(qiáng)森綜合征(Stevens-Johnson syndrome)等報(bào)告。
在表1中，按照人體器官分類和發(fā)生率(非常常見(jiàn)≥1/10;常見(jiàn)≥1/100至<1/10;少見(jiàn)≥1/1000至<1/100，罕見(jiàn)≥10000至<1/1000,不詳:無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))列出了在臨床研究和上市后的不良反應(yīng)。
在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重度呈降序排列。本表中已包括在各個(gè)適應(yīng)癥中觀察到的最高頻率的不良反應(yīng)。SOC欄中星號(hào)(\")表示更多相關(guān)信息參見(jiàn)[禁忌]、[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)]。
其它機(jī)會(huì)感染:
在接曼本品治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內(nèi)的機(jī)會(huì)感染。由于此類感染在以往使用TNF-拮抗劑的患者中未被認(rèn)知而延誤了適當(dāng)治療，可能會(huì)導(dǎo)致致命的后果。
對(duì)于出現(xiàn)發(fā)燒、不適、體重下降、發(fā)汗、咳嗽、呼吸困難和1或肺浸潤(rùn)或其他嚴(yán)重的金身性疾病(有或元伴隨休克)等征兆或癥狀的患者，應(yīng)被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用本品。應(yīng)與具有侵襲性真菌感染診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師協(xié)商，對(duì)這些患者進(jìn)行診斷并實(shí)施抗真菌治療。
乙型肝炎再激活
接受腫瘤壞死因子(TNF) 拮抗劑(包括本品)治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者(即表面抗原陽(yáng)性)， 曾經(jīng)報(bào)道過(guò)出現(xiàn)乙型肝炎的再激活。一些病例已 出現(xiàn)危及患者生命的結(jié)果。在接受本品治療之前，患者應(yīng)進(jìn)行HBV態(tài)染檢測(cè)。對(duì)于乙肝病毒檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者，建議咨詢有治療乙肝經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)專業(yè)醫(yī)生。
對(duì)于那些需要進(jìn)行本品治療的乙型肝炎病毒攜帶者，應(yīng)該在整個(gè)治療過(guò)程以及治療后幾個(gè)月中嚴(yán)密監(jiān)控乙型肝炎病毒感染的體征和癥狀。目前，尚無(wú)乙型肝炎病毒攜帶者接受抗病毒和TINF拮抗劑聯(lián)合治療防止乙型肝炎再激活的資料。如果患者出現(xiàn)乙型肝炎再激活，應(yīng)該停止本品的治療，并且在適當(dāng)?shù)闹С种委熛虏扇∮行У目谷扯局委煛?br />神經(jīng)系統(tǒng)
從臨床癥狀和/或放射學(xué)檢查結(jié)果而言，包括本品在內(nèi)的TNF拮抗劑極少引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫箍鞘病變的發(fā)生和惡化,包括多發(fā)性硬化和視神經(jīng)炎、外同脫隨鞘病變包括格林-巴利綜合征。對(duì)以往存在或近期患有中樞及外閣神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的患者，醫(yī)生在給予本品治療時(shí)應(yīng)格外小心。
過(guò)敏反應(yīng)
在臨床研究階段，罕有本品造成患者嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告，因本品造成的非嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)也不常見(jiàn)。在獲得上市批準(zhǔn)后，收到過(guò)因使用本品造成的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)包括過(guò)敏的報(bào)道。如果患者出現(xiàn)了過(guò)敏或其它的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。應(yīng)該立即停止本品用藥，并且采取適當(dāng)?shù)闹委煛?br />在注射器的針頭表面覆蓋了天然橡膠(乳膠)。乳膠過(guò)敏的患者使用本品可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。
免疫抑制
在進(jìn)行本品研究的64名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，沒(méi)有跡象表明本晶對(duì)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、免疫球蛋白的水平產(chǎn)生抑制作用，也不會(huì)改變T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK(自然殺傷)細(xì)胞、單核細(xì)胞1巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。
血液學(xué)反應(yīng)
在使用TNF括抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內(nèi)的全血細(xì)胞減少的報(bào)告。少數(shù)報(bào)告了使用本品時(shí)出現(xiàn)的血液
系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中包括具有臨床意義的血細(xì)胞減少(例如血小板減少、白細(xì)胞減少)。如果患者出現(xiàn)了惡液質(zhì)的體征和癥狀(例如，持續(xù)發(fā)熱、挫傷、出血、皮膚蒼白)應(yīng)該立即診治。對(duì)于那些已經(jīng)確診血液系統(tǒng)異常的患者，應(yīng)該立即停止本品的使用。.
疫苗接種
在接受阿達(dá)木單抗和安慰劑治療的226名成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者中，具有與標(biāo)準(zhǔn)23價(jià)肺炎球菌多糟疫苴，以及3價(jià)流感病毒疫苗相似的抗體反應(yīng)。尚無(wú)在本品治療的患者中活疫苗造成繼發(fā)感染傳播的報(bào)告。
除活疫苗以外，使用本品的患者可以同時(shí)接受疫苗接種。對(duì)于在子宮內(nèi)曾暴露于本品的嬰兒，不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射本品后5個(gè)月內(nèi)對(duì)嬰兒接種活疫苗。
充血性心力衰竭
在另外一項(xiàng)TNF拮抗劑的臨床研究中,可以觀察到充血性心力衰竭的惡化,以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治療的患者中,也報(bào)告了充血性心力衰竭惡化的病例。對(duì)于那些患有輕度心力衰竭(NYHA分類I/級(jí))的患者.
在使用本品時(shí)應(yīng)當(dāng)加以小心。中重度心力衰竭(參見(jiàn)[禁忌]部分)是本品的禁忌癥。如果患者出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀，或者以往的癥狀出現(xiàn)惡化應(yīng)該停止使用本品。
自身免疫過(guò)程
本品藥物治療會(huì)導(dǎo)致自身抗體的形成。長(zhǎng)期使用本品進(jìn)行治療對(duì)自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療后，患者出現(xiàn)狼瘡樣綜合征的癥狀，并且雙鏈DNA抗體陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)該立即停止本品治療(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分)。
免疫原性
抗阿達(dá)木單抗抗體的形成與藥物清除的增加以及阿達(dá)木單抗效力下降有關(guān)?？拱⑦_(dá)木單抗抗體與不良反應(yīng)之間沒(méi)有明顯相關(guān)性。
在RA研究| I和11-121個(gè)月內(nèi)對(duì)抗阿達(dá)木單抗抗體進(jìn)行了多時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)。在關(guān)鍵性臨床實(shí)驗(yàn)研究中，接受阿達(dá)木單抗治療的1053名患者中有58名(5.5％) 檢測(cè)到阿達(dá)木單抗抗體，而相比之下安慰劑組為2/370 (0.5％)。沒(méi)有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者組別中，該比例為12.4％; 阿達(dá)術(shù)單抗與甲氨據(jù)呤合用時(shí)，該比例為0.6％。在強(qiáng)直性脊柱炎患者中，接受阿達(dá)木單抗治療的患者中抗阿達(dá)木單抗抗體的檢出率為8.3％ (17/204) 。在沒(méi)有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者中，檢測(cè)率為8.6％ (16/185) ，而甲氨蝶聆加用阿達(dá)木單抗時(shí)則為5.3％ (1/19) 。由于免疫原性分析具有產(chǎn)品特異性，因此不宜將抗體出現(xiàn)比例與其它產(chǎn)品相比較。

藥理作用
阿達(dá)木單抗可以與TNF特異性結(jié)合，通過(guò)阻斷TINF與p55和p75細(xì)胞表面TNF受體的相互作用從而消除其生物學(xué)功能。
阿達(dá)木單抗還可以調(diào)節(jié)由TNF介導(dǎo)或調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)，包括改變對(duì)白細(xì)胞游走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1，VCAM-1和)CAM-1，半數(shù)抑制濃度為0.1~0.2nM)。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受本品治療后,與基線水平相比較，急性期炎性反應(yīng)物(C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR) )和血清細(xì)胞因子。(IL-6) 水平快速下降。導(dǎo)致組織重塑并使軟骨破壞的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1 和MMP-3)的血清水平也會(huì)出現(xiàn)下降。接受本品治療的患者通常會(huì)出現(xiàn)慢性炎癥的血液學(xué)指標(biāo)改善。
毒性研究
遺傳毒性:遺傳毒性試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗可能對(duì)人體產(chǎn)生特殊的危害。
生殖毒性:在短尾猴胚胎-胎仔發(fā)育1圍產(chǎn)期發(fā)育毒性研究中，阿達(dá)木單抗劑量達(dá)到30和100mg/kg (每組9-17只猴)時(shí)，沒(méi)有對(duì)胎仔造成危害。

在皮下注射單劑量40mg本品后，阿達(dá)木單抗的吸收和分布緩慢，在給藥后5天達(dá)到血清峰濃度。在三組研究中，采用40mg單劑量給藥后，阿達(dá)木單抗的絕對(duì)生物利用度平均為64％。以0.25至10mg/kg的濃度范園進(jìn)行單劑量靜脈注射后，其濃度呈劑量依賴性。使用0.5mg/kg (-40mg) 的劑量注射后，清除范圍從11至15m/小時(shí)，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vss)為5-6升，平均末相清除半衰期大約為2周。幾例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中阿達(dá)木單抗的濃度為血灣中濃度的31~96％。
每?jī)芍芷は伦⑸?0mg本品后，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者穩(wěn)態(tài)時(shí)平均濃度分別為5ug/ml (未聯(lián)合使用甲氫蝶呤)和8-9ug/ml (聯(lián)
合使用甲氨蝶吟)。血清中阿達(dá)木單抗在穩(wěn)態(tài)時(shí)濃度隨著每?jī)芍?0、40 和80mg以及每周皮下注射的劑量成比例增長(zhǎng)。
總體藥物動(dòng)力學(xué)分析的數(shù)據(jù)來(lái)自于1300名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者,趨勢(shì)表明隨著患者體重的增加阿達(dá)木單抗的清除率升高。
在具有可測(cè)定AAA (抗阿達(dá)木單抗抗體)的患者中，血清游離阿達(dá)木單抗(沒(méi)有與AAA結(jié)合)的水平較低。沒(méi)有在兒童患者或肝腎功能不良的患者中對(duì)本品進(jìn)行該項(xiàng)研究。
一項(xiàng)對(duì) 24位患有輕度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中國(guó)受試者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)估了單劑量皮下注射阿達(dá)木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征(40mg 和80mg)，并且與白種人的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果比較。該研究表明，中國(guó)受試者的阿達(dá)木單抗血藥濃度-時(shí)間曲線和其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與白種人相似，其中達(dá)峰濃度(Cmr) 和曲線下面積(AUC) 在中國(guó)受試者中稍高。未測(cè)
得陽(yáng)性抗阿達(dá)木單抗抗體(AAA) 的血樣。