金嗨久（他達(dá)拉非片） 20mg*1片

本品主要成份為他達(dá)拉非。
化學(xué)名稱：
6-（1, 3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基）-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氫化-2-甲基，（6R, 12aR）-吡嗪并[1’2’：1, 6]吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
圖片描述
分子式：C22H19N3O4
分子量：389.41

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。
勃起功能障礙
按需服用他達(dá)拉非片
?對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 10 mg，在進(jìn)行性生活之前服用。
?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到 20 mg 或降低至 5 mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。
?與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá) 36 小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。
每日一次服用他達(dá)拉非片
?每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 2.5 mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。
?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至 5 mg。
應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。
特殊人群用藥
腎功能不全
按需服用他達(dá)拉非片
?輕度（肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。
?中度（肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min）：建議起始劑量為 5 mg，每日不超過(guò)一次，最大劑量限制為每 48 小時(shí)不超過(guò) 10 mg。
?重度（肌酐清除率<30 mL/min 和血液透析）：最大推薦劑量為 5 mg，每 72 小時(shí)不超過(guò) 1 次（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
?輕度（肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。
?中度（肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。
?重度（肌酐清除率<30 mL/min 和血液透析）：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
肝損傷
按需服用他達(dá)拉非片
?輕度或中度（Child Pugh 分級(jí) A 或 B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過(guò) 10 mg，每日一次。尚未在肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。
?重度（Child Pugh 分級(jí) C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
?輕度或中度（Child Pugh 分級(jí) A 或 B）：尚未在肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。
?重度（Child Pugh 分級(jí) C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
老年人
對(duì)于年齡 > 65 歲的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。
合并用藥
硝酸鹽類藥物
嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥（見(jiàn)“禁忌”）。
*α-受體阻滯劑 *
當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開(kāi)始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開(kāi)始（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
CYP3A4 抑制劑
按需服用他達(dá)拉非片
對(duì)于正在合并使用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為 10 mg，不超過(guò)每 72 小時(shí) 1 次（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”及“藥物相互作用”）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
對(duì)于正在合并使用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過(guò) 2.5 mg（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”及“藥物相互作用”）。

臨床研究經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)殚_(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過(guò) 6550 名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有 716，389 和 115 名患者接受了為期至少 6 個(gè)月、1 年和 2 年的治療。對(duì)于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過(guò) 1300 和 1000 名受試者，接受了至少 6 個(gè)月和 1 年的治療。
按需服用他達(dá)拉非片
在持續(xù) 12 周的 8 項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照 3 期研究中，平均年齡為 59 歲（范圍為 22~88），接受他達(dá)拉非 10 mg 或 20 mg 治療的患者因不良事件而退出的百分率為 3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為 1.4％。
按照安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件（見(jiàn)表 1）。
詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)
每日一次服用他達(dá)拉非片
在持續(xù) 12 或 24 周的 3 項(xiàng)安慰劑對(duì)照 3 期研究中，平均年齡為 58 歲（范圍為 21~82），接受他達(dá)拉非治療的患者因?yàn)椴涣际录顺龅陌俜致蕿?4.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為 2.8％。
在持續(xù) 12 周的臨床試驗(yàn)中報(bào)告了以下不良事件（見(jiàn)表 2）：
圖片描述
一項(xiàng) 24 周安慰劑對(duì)照的 3 期臨床研究報(bào)告了以下不良事件（見(jiàn)表 3）：
圖片描述
表 1 和表 2 中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后 12~24 小時(shí)，通常在 48 小時(shí)內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會(huì)使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無(wú)需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報(bào)告（所有報(bào)告<5％）。
如果需要進(jìn)行治療，對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中，約有 0.5％ 因?yàn)楸惩?肌痛而終止治療。在為期 1 年的開(kāi)放擴(kuò)展研究中，分別有 5.5％ 和 1.3％ 的患者報(bào)告了背痛和肌痛。診斷檢驗(yàn)，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測(cè)定表明，沒(méi)有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。
在表 2 中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為 0.3％。
在所有按需服用他達(dá)拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中， 65 歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時(shí)出現(xiàn)腹瀉的頻率更高（2.5％ 的患者）。
在所有他達(dá)拉非片的研究中，色覺(jué)變化的報(bào)告是罕見(jiàn)的（<0.1％ 的患者）。
以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，報(bào)告的其他較為少見(jiàn)（<2％）的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無(wú)明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無(wú)意義的報(bào)告。
全身——無(wú)力，面部水腫，疲勞，疼痛，外周性水腫
心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動(dòng)過(guò)速
消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐
肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛，頸痛
神經(jīng)——頭暈，感覺(jué)減退，失眠，感覺(jué)異常，嗜睡，眩暈
呼吸—— 呼吸困難，鼻出血，咽炎
皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗
眼部——視覺(jué)模糊，色覺(jué)改變，結(jié)膜炎（包括結(jié)膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹
耳部——聽(tīng)力突然降低或喪失，耳鳴
泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起
上市后經(jīng)驗(yàn)
他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、缺乏明確的其他原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。列表中并未包括臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件，那些不良事件已列于本項(xiàng)臨床研究經(jīng)驗(yàn)部分。
心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死，突發(fā)性心源性死亡，卒中，胸痛，心悸，以及心動(dòng)過(guò)速，在上市后有報(bào)道與服用他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系。其中大多數(shù)患者（并非所有患者）原本就有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。
很多事件發(fā)生于性生活過(guò)程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時(shí)到數(shù)天后報(bào)告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
全身——超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。
神經(jīng)——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥
眼部——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞
非動(dòng)脈性前部缺血視神經(jīng)病變（NAION），是視力減退包括永久性失明的一項(xiàng)原因，在上市后罕見(jiàn)與磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制劑，包括與他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系的報(bào)告。這些患者大多數(shù)（但并非全部）原來(lái)就有發(fā)生 NAION 的解剖學(xué)或血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括但不限于：杯盤較?。ā耙暽窠?jīng)盤擁擠”），年齡超過(guò) 50 歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
耳部——在上市后報(bào)告了突發(fā)性聽(tīng)力減低或喪失的病例，與使用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。在某些病例中報(bào)告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片，患者原有的喪失聽(tīng)力的風(fēng)險(xiǎn)因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。
泌尿生殖——持續(xù)勃起（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。

硝酸鹽類藥物
正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無(wú)論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和他達(dá)拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP 通路的結(jié)果（見(jiàn)“藥理毒理”）。
超敏反應(yīng)
已知對(duì)他達(dá)拉非過(guò)敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見(jiàn)“不良反應(yīng)”）。
鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）刺激劑
正在使用 GC 刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用他達(dá)拉非片。PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，可能會(huì)加強(qiáng) GC 刺激劑的降壓效果。

勃起功能障礙的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因，以及治療選擇。
在處方他達(dá)拉非片之前，需要注意：
心血管
因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并立即求治。
醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜盟_(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的 48 小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見(jiàn)“禁忌”）。
左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。
在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者：
至少 90 天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死
不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過(guò)程中發(fā)生心絞痛
過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的 2 級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭
未控制的心律失常，低血壓（<90/50 mm Hg）或未控制的高血壓（>170/100 mm Hg）
過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中
與其他 PDE5 抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非 20 mg 引起仰臥位血壓降低的平均最大值為 1.6/0.8 mm Hg（見(jiàn)“藥理毒理”）。
雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。
每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用
醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。
鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）刺激劑
醫(yī)生應(yīng)該與患者討論在使用任何 GC 刺激劑（如利奧西呱治療肺動(dòng)脈高壓）時(shí)希愛(ài)力他達(dá)拉非片的禁忌癥?；颊邞?yīng)該被告知當(dāng)聯(lián)合使用他達(dá)拉非片和 GC 刺激劑時(shí)血壓會(huì)降低至不安全的水平。
長(zhǎng)時(shí)間勃起
這類藥物，罕見(jiàn)超過(guò) 4 小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過(guò) 6 小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過(guò) 4 小時(shí)的患者，無(wú)論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。
對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血病），或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。
眼部反應(yīng)
醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION 是一種罕見(jiàn)情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有 PDE5 抑制劑上市后均有罕見(jiàn)的報(bào)告。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡 ≥ 50 的男性中，NAION 的年發(fā)生率為 2.5-11.8/100000。一項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評(píng)估了在 NAION 發(fā)作前（5 個(gè)半衰期內(nèi)）立刻使用 PDE5 抑制劑類藥物與更早使用 PDE5 抑制劑的 NAION 發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，NAION 的風(fēng)險(xiǎn)增加約 2 倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 2.15（95％CI 1.06，4.34）。一項(xiàng)類似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為 2.27（95％ CI 0.99，5.20）。在這些研究中，其他 NAION 的風(fēng)險(xiǎn)因素（如視盤“擁擠”）也可能會(huì)導(dǎo)致 NAION 的發(fā)作。
但無(wú)論是上市后罕見(jiàn)的報(bào)告還是在這些觀察性研究中 PDE5 抑制劑與 NAION 的相關(guān)性均未證明使用 PD5 抑制劑與 NAION 存在因果關(guān)系（見(jiàn)“不良反應(yīng)”）。
醫(yī)生應(yīng)該考慮 PDE5 抑制劑的使用是否會(huì)對(duì)具有潛在 NAION 風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。有過(guò) NAION 病史的人，其 NAION 再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的 NAION 風(fēng)險(xiǎn)；但是尚沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)支持這種異常情況用于未來(lái) PDE5 抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。
臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。
突發(fā)性聽(tīng)力喪失
如果突然發(fā)生聽(tīng)力減退或聽(tīng)力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用 PDE5 抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)“不良事件”）。
α-受體阻滯劑和抗高血壓藥
醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見(jiàn)“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。
PDE5 抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見(jiàn)“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況：
患者使用 PDE5 抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用 PDE5 抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。
接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開(kāi)始 PDE5 抑制劑治療。
已經(jīng)服用最佳劑量的 PDE5 抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開(kāi)始治療。在服用 PDE5 抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。
PDE5 抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。
（見(jiàn)“用法用量”和“藥物相互作用”）。
腎功能不全
按需服用他達(dá)拉非片
重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片限制在 5 mg，每 72 小時(shí)不超過(guò) 1 次。中度腎功能不全的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為 5 mg，每日不超過(guò) 1 次，最大劑量限制在 10 mg，每 48 小時(shí)不超過(guò)一次。對(duì)于輕度腎功能不全的患者，無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)“用法用量”）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露（AUC）會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。輕度或中度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)“用法用量”）。
肝損傷
按需服用他達(dá)拉非片
輕度或中度肝損傷的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過(guò) 10 mg。重度肝損傷的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“用法用量”）。
每日一次服用他達(dá)拉非片
未在輕度或中度肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“用法用量”）。
酒精
患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和 PDE5 抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如 5 個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見(jiàn)“用法用量”和“藥理毒理”）。
與細(xì)胞色素 P450 3A4 (CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用
他達(dá)拉非片主要通過(guò)肝臟的 CYP3A4 進(jìn)行代謝。服用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片的劑量限制為 10 mg，每 72 小時(shí)不超過(guò) 1 次（見(jiàn)“藥物相互作用”）。合用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過(guò) 2.5 mg（見(jiàn)“用法用量”）。
與其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用
尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他 PDE5 抑制劑。
對(duì)出血的影響
體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。PDE5 是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非 20 mg 與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無(wú)服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒(méi)有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。
對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告
他達(dá)拉非片并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護(hù)性措施。

孕婦
妊娠分類 B（FDA 妊娠安全分類）——他達(dá)拉非并不用于女性。并沒(méi)有在妊娠婦女中對(duì)他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對(duì)照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究表明，沒(méi)有危害胎兒的證據(jù)。
非致畸作用——?jiǎng)游锷逞芯勘砻?，在器官形成期?nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量（MRHD）的 11 倍，沒(méi)有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項(xiàng)研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按 AUC 達(dá)到 MRHD 的 10 倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù) AUC，在劑量超過(guò) MRHD 的 16 倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見(jiàn)“藥理毒理”）。
哺乳期婦女
他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會(huì)通過(guò)乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會(huì)通過(guò)乳汁分泌，但動(dòng)物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)人類乳汁中的藥物水平。

與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性
硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機(jī)硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對(duì)于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的 48 小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物（見(jiàn)“禁忌”，“用法用量”及“藥理毒理”）。
α-受體阻滯劑——當(dāng) PDE5 抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，可能對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。對(duì)他達(dá)拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”，“用法用量”及“藥理毒理”）。
抗高血壓藥——PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非，是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評(píng)估他達(dá)拉非對(duì)特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素 II 受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響，進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達(dá)拉非與這些藥物合用后，相對(duì)于安慰劑，血壓略有降低（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”）。
酒精——酒精和 PDE5 抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。大量飲酒（如 5 個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。
他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”）。
其他藥物對(duì)他達(dá)拉非片的作用（見(jiàn)“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。
抗酸劑——抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）與他達(dá)拉非同時(shí)給藥時(shí)會(huì)降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率，但對(duì)他達(dá)拉非的 AUC 沒(méi)有影響。
H2 拮抗劑（如尼扎替?。c尼扎替丁合并給藥后，胃 pH 值顯著升高，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。
細(xì)胞色素 P450 抑制劑——他達(dá)拉非片是 CYP3A4 的底物，主要由 CYP3A4 代謝。研究表明抑制 CYP3A4 的藥物會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。
CYP3A4（如酮康唑）——相對(duì)于他達(dá)拉非 20 mg 單獨(dú)給藥，CYP3A4 的選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑（400 mg/天）能使他達(dá)拉非 20 mg 單次給藥的 AUC 增加 312％，Cmax增加 22％。相對(duì)于他達(dá)拉非 10 mg 單獨(dú)給藥，酮康唑（200 mg/天）能使他達(dá)拉非 10 mg 單次給藥的 AUC 增加 107％，Cmax增加 15％（見(jiàn)“用法用量”）。
盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他 CYP3A4 抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。
HIV 蛋白酶抑制劑——利托那韋（500 mg 或 600 mg，每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)），是 CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和 CYP2D6 的抑制劑，相對(duì)于 20 mg 他達(dá)拉非單次給藥，能使他達(dá)拉非 20 mg 單次給藥的 AUC 增加 32％，Cmax降低 30％。利托那韋（200 mg 每天兩次），相對(duì)于他達(dá)拉非 20 mg 單用，能使他達(dá)拉非 20 mg 單次給藥的 AUC 增加 124％，Cmax無(wú)變化。盡管尚未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他 HIV 蛋白酶抑制劑也很可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平（見(jiàn)“用法用量”）。
細(xì)胞色素 P450 誘導(dǎo)劑——研究表明，能夠誘導(dǎo) CYP3A4 的藥物，可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。
CYP3A4（如利福平）——利福平（600 mg/天），是 CYP3A4 誘導(dǎo)劑，與他達(dá)拉非 10 mg 單獨(dú)給藥相比，能使他達(dá)拉非的 AUC 降低 88％，Cmax降低 46％。盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他 CYP3A4 誘導(dǎo)劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會(huì)降低他達(dá)拉非的暴露水平。無(wú)需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他 CYP3A4 誘導(dǎo)劑同時(shí)給藥導(dǎo)致的暴露水平降低，會(huì)降低每日一次服用他達(dá)拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。
他達(dá)拉非片對(duì)其他藥物的作用
阿司匹林 — 他達(dá)拉非不會(huì)增強(qiáng)阿司匹林引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。
細(xì)胞色素 P450 底物— 對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素 P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預(yù)期他達(dá)拉非片不會(huì)對(duì)其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明，他達(dá)拉非不會(huì)抑制或誘導(dǎo) P450 同功酶 CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和 CYP2E1。
CYP1A2（如茶堿）— 他達(dá)拉非對(duì)茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時(shí)，會(huì)輕微增加茶堿引起的心率加快（3 次/分鐘）。
CYP2C9（如華法令）—他達(dá)拉非對(duì) S-華法令或 R-華法令的 AUC 無(wú)顯著影響，對(duì)華法令引起的凝血酶原時(shí)間的改變也無(wú)影響。
CYP3A4（如咪達(dá)唑侖或洛伐他汀） — 他達(dá)拉非對(duì)咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的 AUC 無(wú)顯著影響。
P-他蛋白（如地高辛）— 他達(dá)拉非（40 mg 每日一次）聯(lián)合給藥 10 天，在健康受試者中對(duì)地高辛（0.25 mg/天）的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。

性刺激過(guò)程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過(guò)神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）介導(dǎo)的，NO 刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP），cGMP 導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶 5（PDE5），通過(guò)增加 cGMP 增強(qiáng)勃起功能。
PDE5 抑制可影響陰莖海綿體和肺動(dòng)脈內(nèi)的 cGMP 濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕 BPH 癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。
PDE5 存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達(dá)拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放 NO，因此如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非不會(huì)對(duì) PDE5 產(chǎn)生抑制。
體外研究顯示，他達(dá)拉非對(duì) PDE5 的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對(duì) PDE5 的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中 PDE1、PDE2、PDE4 和 PDE7 的作用強(qiáng) 10000 倍以上；比對(duì)心臟、血管中 PDE3 的作用強(qiáng) 10000 倍以上；比對(duì)視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的 PDE6 的作用強(qiáng)約 700 倍；比對(duì) PDE8、PDE9 和 PDE10 作用強(qiáng) 9000 倍以上；比對(duì) PDE11A1 的作用強(qiáng) 14 倍，比 PDE11A4 的作用強(qiáng) 40 倍。PDE11 存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。
在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組 PDE11A1，在治療濃度下，對(duì) PDE11A4 的活性抑制程度較低。抑制 PDE11 對(duì)于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。

國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù)
健康受試者中，在 2.5 ~ 20 mg 劑量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非 AUC 隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在 5 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的 1.6 倍。在一項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測(cè)定了他達(dá)拉非 20 mg 單次給藥，以及 5 mg 單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度（見(jiàn)圖 1）。
詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)
吸收
單次口服給藥后，他達(dá)拉非在 30 分鐘~6 小時(shí)（中位時(shí)間 2 小時(shí)）達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)。口服他達(dá)拉非片后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。
他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。
分布
口服給藥后的平均表觀分布容積約為 63 升，說(shuō)明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi) 94％ 的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。
在健康受試者中，僅有不到 0.0005％ 服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。
代謝——他達(dá)拉非主要由 CYP3A4 代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過(guò)廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的 10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。
消除
在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為 2.5L/小時(shí)，平均半衰期為 17.5 小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約 61％ 的劑量)，少部分從尿中排出(約 36％ 的劑量)。
老年人
健康老年受試者(65 歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得 AUC 比 19~45 歲的健康受試者高 25％，對(duì) Cmax沒(méi)有影響。無(wú)需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高（見(jiàn)“用法用量”）。
兒童
未對(duì) 18 歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)（見(jiàn)“用法用量”）。
糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非 10 mg 后，AUC 比健康受試者降低約 19％，Cmax降低約 5％。無(wú)需調(diào)整劑量。
肝損傷
在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為 10 mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A 級(jí)或 B 級(jí))的 AUC 與健康受試者相似。對(duì)肝功能不全的患者每日服用超過(guò) 10 mg 他達(dá)拉非的情況，目前尚無(wú)資料。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh 分級(jí) C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見(jiàn)“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。
腎功能不全
在單劑量他達(dá)拉非（5~10 mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的 AUC 在輕度（肌酐清除率 51~80 ml/min）或中度（肌酐清除率 31~50 ml/min）腎功能不全患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10 或 20 mg 他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax增加了 2 倍，AUC 增加了 2.7~4.1 倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離 葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的 2~4 倍。
透析（在給藥后 24~30 小時(shí)進(jìn)行）對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒(méi)有影響。在一項(xiàng)劑量為 10 mg 的臨床研究（N = 28）中，中度腎功能損傷的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為 5 mg 時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒(méi)有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用 10~20 mg 他達(dá)拉非沒(méi)有報(bào)告背痛的病例（見(jiàn)“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。
中國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù)
在 24 名中國(guó)健康男性受試者中開(kāi)展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單劑量他達(dá)拉非 10 mg 和 20 mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國(guó)健康男性單次服用 10 mg 或 20 mg 他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征（結(jié)果參見(jiàn)圖 2，表 4）。
圖片描述
詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)