昕暢（達(dá)比加群酯膠囊） 110mg*10粒*3板

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中 和體循環(huán)栓塞（SEE） ：
? 先前曾有卒中、 短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞
? 左心室射血分?jǐn)?shù)<40％
? 伴有癥狀的心力衰竭， 紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA） 心功能分級(jí) ≥ 2 級(jí)
? 年齡 ≥ 75 歲
? 年齡 ≥ 65 歲， 且伴有以下任一疾?。?糖尿病、 冠心病或高血壓
治療急性深靜脈血栓形成（DVT） 和/或肺栓塞（PE） 以及預(yù)防相關(guān)死亡。
預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT） 和/或肺栓塞（PE） 以及相關(guān)死亡。

口服， 應(yīng)用水整粒吞服， 餐時(shí)或餐后服用均可。 如果出現(xiàn)胃腸道癥狀， 建議隨餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑， 例如泮托拉唑。 請(qǐng)勿打開(kāi)膠囊。
預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者（NVAF） 的卒中和 SEE（SPAF） :
成人的推薦劑量為每日口服 300 mg， 即每次 150 mg， 每日兩次。 應(yīng)維持長(zhǎng)期的治療。
治療急性深靜脈血栓形成（DVT） 和/或肺栓塞（PE） 以及預(yù)防相關(guān)死亡:
成人的推薦劑量為每日口服 300 mg， 即每次 150 mg， 每日兩次。 應(yīng)在接受至少 5 天的腸外抗凝劑治療后開(kāi)始。
預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT） 和/或肺栓塞（PE） 以及相關(guān)死亡:
成人的推薦劑量為每日口服 300 mg， 即每次 150 mg， 每日兩次。
治療急性深靜脈血栓形成（DVT） 和/或肺栓塞（PE） 、 預(yù)防相關(guān)死亡、 預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成（DVT） 和/或肺栓塞（PE） 以及相關(guān)死亡： 治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后根據(jù)個(gè)體情況確定。 基于短暫性風(fēng)險(xiǎn)因素（例如最近手術(shù)、 創(chuàng)傷、 制動(dòng)） 應(yīng)進(jìn)行短期治療（至少 3 個(gè)月） ， 基于永久性風(fēng)險(xiǎn)因素或特發(fā)性 DVT 或 PE 應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期治療。
SPAF， DVT/PE 患者的劑量調(diào)整：
對(duì)于下列患者， 本品的推薦劑量為每日口服 220 mg， 即每次一粒 110 mg 的膠囊， 每日兩次：
● 80 歲及以上年齡的患者
● 同時(shí)接受維拉帕米治療的患者
對(duì)于下列患者群體， 應(yīng)基于患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體評(píng)估， 選擇本品每日 300 mg 或 220 mg 的劑量：
● 年齡在 75~80 歲之間的患者
● 中度腎功能受損的患者
● 胃炎、 食管炎或胃食管反流的患者
● 其他出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者
對(duì)于 DVT/PE， 本品推薦劑量為每日口服 220 mg， 即每次一粒 110 mg 的膠囊，每日兩次， 該劑量基于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析， 并未在臨床環(huán)境中進(jìn)行研究。
詳見(jiàn)下文。
老年人（SPAF， DVT/PE）
對(duì)于年齡為 75~80 歲之間的患者應(yīng)采用每日 300 mg 的劑量， 即每次 150 mg，每日兩次。 當(dāng)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低而出血風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)， 可考慮每日 220 mg 的劑量，即每次一粒 110 mg 的膠囊， 每日兩次， 由醫(yī)生酌情自行決定。
對(duì)于年齡為 80 歲及以上的患者， 因?yàn)槠涑鲅L(fēng)險(xiǎn)增加， 所以應(yīng)采用每日 220 mg 的劑量， 即每次一粒 110 mg 的膠囊， 每日兩次。
由于腎功能受損在老年人（>75 歲） 中較為常見(jiàn)， 因此在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率（CrCL） 對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估， 并以此排除重度腎功能受損（即 CrCL<30 mL/min） 的患者。 對(duì)于采用本品治療的患者， 在治療過(guò)程中， 當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、 脫水， 以及有一些特定的合并用藥） ， 應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。
具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者（SPAF， DVT/PE）
對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者， 應(yīng)進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征） 。 在對(duì)個(gè)體患者的潛在受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估之后， 醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。 凝血試驗(yàn)可能有助于確定患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加是否為達(dá)比加群暴露量過(guò)大而導(dǎo)致。 當(dāng)具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者確定為達(dá)比加群暴露量過(guò)大時(shí)， 推薦采用每日 220 mg 的劑量， 即每次一粒 110 mg 的膠囊， 每日兩次。 若出現(xiàn)臨床相關(guān)性出血應(yīng)中斷治療。
對(duì)于胃炎、 食管炎或胃食管反流患者， 由于其發(fā)生主要胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加， 因此應(yīng)考慮每日 220 mg 的劑量， 即每次一粒 110 mg 的膠囊， 每日兩次。
腎功能受損（SPAF， DVT/PE） 在開(kāi)始本品治療前， 應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估， 并以此排除重度腎功能損害的患者（即 CrCL < 30 mL/min） 。 尚無(wú)數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者（CrCL < 30 mL/min） 中用藥； 不推薦在這些人群中給予本品治療（參見(jiàn)*[禁忌] *） 。
在治療過(guò)程中， 當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、 脫水， 以及有一些特定的合并用藥） ， 應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。
達(dá)比加群可經(jīng)透析清除； 臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。
對(duì)于輕度腎功能受損（CrCL 50- ≤ 80 mL/min） 的患者， 不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
對(duì)于中度腎功能受損（CrCL 30~50 mL/min） 的患者， 推薦的本品劑量為 300 mg，即每次 150 mg， 每日兩次。 然而， 對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者， 應(yīng)考慮將本品劑量減為 220 mg， 即每次一粒 110 mg 的膠囊， 每日兩次。 建議對(duì)腎功能受損患者進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。 體重（SPAF， DVT/PE） 基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)， 無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整， 但是對(duì)于體重<50 kg 的患者建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)。
性別（SPAF， DVT/PE）
基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)， 無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
*其他藥物的轉(zhuǎn)換治療 *
*從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療 *
從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥 12 小時(shí)之后進(jìn)行。
從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療
應(yīng)在下一次治療時(shí)間前 2 小時(shí)內(nèi)服用本品， 如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素） ， 則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。
從維生素 K 拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療
應(yīng)停用維生素 K 拮抗劑。 當(dāng) INR（凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值） < 2.0 時(shí)， 可馬上給予本品治療。
*從本品轉(zhuǎn)換為維生素 K 拮抗劑治療 *
應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開(kāi)始維生素 K 拮抗劑（VKA） 治療：
? 當(dāng) CrCL ≥ 50 ml/min 時(shí)， 在本品停藥前 3 天開(kāi)始給予 VKA 治療；
? 當(dāng) 30 ml/min ≤ CrCL＜50 ml/min 時(shí)， 在本品停藥前 2 天給予 VKA 治療。
*其他 *
心臟復(fù)律: 心臟復(fù)律過(guò)程中， 可維持本品治療。
用于治療房顫的導(dǎo)管消融
在接受本品每日兩次 150 mg 治療的房顫患者中， 可進(jìn)行導(dǎo)管消融。 無(wú)需暫停本品的治療。
遺漏服藥: 若距下次用藥時(shí)間大于 6 小時(shí)， 仍能服用本品漏服的劑量。 如果距下次用藥不足 6 小時(shí)， 則應(yīng)忽略漏服的劑量。 不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
使用/操作說(shuō)明：
從泡罩中取出硬膠囊時(shí)， 請(qǐng)注意以下說(shuō)明：
? 沿著穿孔線從泡罩卡上撕下一個(gè)泡罩
? 撕開(kāi)背襯箔， 并取出膠囊
? 不應(yīng)該通過(guò)泡罩箔外推膠囊

安全性總結(jié) 已經(jīng)通過(guò)11項(xiàng)臨床試驗(yàn)共38，141例患者對(duì)泰畢全的安全性進(jìn)行了總體評(píng)估；對(duì)其中的23，393例泰畢全患者進(jìn)行了調(diào)查。 在觀察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵硏究中，共計(jì)12，042例患者接受達(dá)比加群酯治療。其中6，059例患者接受達(dá)比加群酯每次150m、每日兩次的治療，5，983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。 共有22％接受卒中或SE預(yù)防的房顫患者(最長(zhǎng)治療時(shí)間為3年)出現(xiàn)不良反應(yīng)。 最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.6％接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。 雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何部位的出血有可能會(huì)導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。 不良反應(yīng) 表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究(RE-LY）試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(SOC）列出并使用 心肌梗死 在RE-LY研究中，達(dá)比加群酯組的心肌梗死年化事件率為0.82％（達(dá)加群酯110mg、每日兩次）和0.81％）達(dá)比加群酯150mg、每日兩次)，華法林組為0.64％。

? 已知對(duì)活性成份或本品任一輔料過(guò)敏者。
? 重度腎功能損害（CrCL <30 ml/min） 患者（參見(jiàn)[用法用量] ） 。
? 臨床上顯著的活動(dòng)性出血。
? 有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況， 如當(dāng)前或近期消化道潰瘍， 高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物， 近期腦或脊髓損傷， 近期腦、 脊髓或眼部手術(shù)， 近期顱內(nèi)出血， 已知或可疑的食道靜脈曲張， 動(dòng)靜脈畸形， 血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。
? 聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物， 如普通肝素（UFH） ， 低分子肝素（依諾肝素、 達(dá)肝素等） ， 肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等） ， 口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、 阿哌沙班等） ， 除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之（參見(jiàn)[用法用量] ） ， 以及 UFH 用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝浚▍⒁?jiàn)[藥物相互作用] ） 的這些情況下。
? 有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能損害或肝病。
? 聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、 全身性酮康唑、 伊曲康唑和決奈達(dá)隆（參見(jiàn)[藥物相互作用] ） 。
? 需要抗凝治療的人工心臟瓣膜（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)] ） 。

肝功能損害
房顫相關(guān)性卒中和 SEE 預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高 > 2 ULN（正常值上限） 的患者。 對(duì)這一患者亞組無(wú)治療經(jīng)驗(yàn), 所以不推薦該人群使用本品。
出血風(fēng)險(xiǎn)
與其他所有抗凝藥物一樣, 出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí), 應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。 在接受本品治療的過(guò)程中， 任何部位都可能發(fā)生出血。 如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積或血壓的下降， 應(yīng)注意尋找出血部位。
如果出現(xiàn)危及生命或無(wú)法控制的出血， 當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝效應(yīng)時(shí)， 可使用特定的逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液） （參見(jiàn)“手術(shù)和操作” 、 “手術(shù)前” 和[藥物過(guò)量] 。 ）
以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)： 腎功能下降（CrCL 30～50 mL/min）、年齡 ≥ 75 歲、 低體重<50 kg 或聯(lián)合使用強(qiáng)效 P-gp 抑制劑（如： 胺碘酮、 奎尼丁或維拉帕米） （參見(jiàn)[用法用量] 、[藥物相互作用] 和*[藥代動(dòng)力學(xué)] *） 。
聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會(huì)使達(dá)比加群的暴露量增加， 并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用， 結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加（參見(jiàn)[藥物相互作用] ） 。
在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和 SEE 研究中， 達(dá)比加群與胃腸道（GI） 大出血發(fā)生率較高相關(guān)， 本品 150 mg 每日兩次給藥后， 大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加， 這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者（ ≥ 75 歲） 中。 使用乙酰水楊酸（ASA） 、 氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID） 及存在食管炎、 胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI） 或組胺 2（H2） -阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。 在這些房顫患者中， 應(yīng)考慮本品的劑量為每日 220 mg， 即服用 1 粒 110 mg 膠囊， 每日兩次（參見(jiàn)[用法用量] ） 。 可考慮使用 PPI 預(yù)防 GI 出血。
聯(lián)合應(yīng)用選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs） 或選擇性 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs） 的患者， 出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)[藥物相互作用] ） 。
建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征） ， 尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見(jiàn)*[藥理毒理] *） 。
表 3 總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。 請(qǐng)同時(shí)參見(jiàn)[禁忌]中的禁忌癥。
表 3 可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素
當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、 狀況、 操作和/或藥物治療（例如 NSAIDs，抗血小板藥物， SSRIs 和 SNRIs， 參見(jiàn)[藥物相互作用]） 時(shí)， 需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。 本品僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。
本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)。 但是， 達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測(cè)可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過(guò)高暴露。 服用本品的患者的 INR 檢測(cè)是不可靠的， 可能會(huì)有 INR 升高的假陽(yáng)性報(bào)告。 因此不應(yīng)進(jìn)行 INR 檢測(cè)。 稀釋凝血酶時(shí)間（dTT） ， 蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT） 和活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）可能提供有效的信息， 但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化， 解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)[藥理毒理] ） 。 可通過(guò) ECT 或 TT 對(duì)達(dá)比加群相關(guān)的抗凝作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。 如果無(wú)法檢測(cè) ECT 或 TT， 則可使用 aPTT 對(duì)本品的抗凝活性進(jìn)行大致評(píng)估。
表 4 顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限。
表 4 可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限
（參見(jiàn)[藥理毒理] ）
發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品（參見(jiàn)[禁忌] ） 。
體重<50 Kg 的患者中數(shù)據(jù)有限（參見(jiàn)*[藥代動(dòng)力學(xué)] *） 。
如發(fā)生嚴(yán)重出血， 應(yīng)停止治療， 并調(diào)查出血來(lái)源（參見(jiàn)*[藥物過(guò)量] *） 。
可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予， 或應(yīng)謹(jǐn)慎給予（參見(jiàn)[藥物相互作用] ） 。
急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時(shí)， 如果患者的 dTT、 ECT 或 aPTT 未超過(guò)當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷蓿?可考慮使用溶栓藥物。
與 P-gp 誘導(dǎo)物的相互作用
預(yù)計(jì)本品與 P-gp 誘導(dǎo)物（如： 利福平、 貫葉連翹（金絲桃） 、 卡馬西平、或苯妥英等） 聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度， 因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見(jiàn)[藥物相互作用] 和[藥代動(dòng)力學(xué)] ） 。
*手術(shù)和操作 * 手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用本品患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。 因此， 接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用本品。
患者在心臟復(fù)律期間可繼續(xù)接受本品治療。 在因房顫進(jìn)行導(dǎo)管消融的患者中，可維持本品 治療（150 mg 每日兩次） （參見(jiàn) [用法用量] ） 。
如果進(jìn)行急診手術(shù)或緊急操作， 當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)時(shí)， 可使用達(dá)比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液） 。
逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群治療效果可使患者暴露于基礎(chǔ)疾病所致的血栓風(fēng)險(xiǎn)。 如果患者的臨床狀況穩(wěn)定， 且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)充分止血， 可在給予依達(dá)賽珠單抗注射液后 24 小時(shí)恢復(fù)達(dá)比加群酯膠囊治療。
當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)停用本品治療時(shí)， 應(yīng)謹(jǐn)慎， 并進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。 腎功能損害患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)] ） 。 在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。 在這類情況下， 凝血檢查（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)] 和*[藥理毒理] *） 可能有助于測(cè)定止血功能是否仍然受損。
手術(shù)前
表 5 總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn) 。
表 5 有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)
緊急手術(shù)/操作
急診手術(shù)或緊急操作：
當(dāng)需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)時(shí)， 可使用達(dá)比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物（依達(dá)賽珠單抗注射液） （參見(jiàn)“手術(shù)和操作”） 。
應(yīng)暫時(shí)停用本品。 在可能的情況下應(yīng)延遲緊急手術(shù)/操作至末次給藥后至少 12 小時(shí)。 如果不能推遲手術(shù)， 可能會(huì)存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加（心臟復(fù)律請(qǐng)參見(jiàn)[用法用量] ） 。
椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的本品治療患者可能會(huì)出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。 這些血腫可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期或者永久性癱瘓。 應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀， 如果觀察到上述體征和癥狀， 則立即給予治療。 對(duì)于接受或者需要接受抗凝血治療的患者， 在進(jìn)行椎管內(nèi)干預(yù)之前應(yīng)考慮其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。 尚不詳達(dá)比加群酯給藥與椎管內(nèi)操作的最佳時(shí)機(jī)。
椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。
外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長(zhǎng)可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 在拔除導(dǎo)管后， 應(yīng)至少間隔 2 小時(shí)方可給予首劑本品。 需要密切監(jiān)測(cè)這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。
出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者
有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過(guò)量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者， 尤其是中度腎功能損害的患者（CrCL 30～50 ml/min） ， 治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)] 和[藥理毒理] ） 。應(yīng)在完全止血后重新開(kāi)始治療。
高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者
這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限， 因此， 他們?cè)谑褂帽酒窌r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
心肌梗死
在 III 期研究 RE-LY 中， 達(dá)比加群酯膠囊 110 mg 每日兩次、 達(dá)比加群酯膠囊 150 mg 每日兩次和華法林， 心肌梗死（MI）的總體年化事件率分別為 0.82％、 0.81％ 和 0.64％。 在以下亞組人群中發(fā)生心肌梗死的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高， 與治療藥物無(wú)關(guān)，且各亞組的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相似： 既往曾有心肌梗死的患者、 年齡 ≥ 65 歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、 左心室射血分?jǐn)?shù)<40％ 的患者、 中度腎功能損害的患者。 此外， 聯(lián)合服用 ASA 氯吡格雷或單獨(dú)服用氯吡格雷的患者， 也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。
著色劑
本品硬膠囊包含著色劑日落黃（E110） ， 可能引起過(guò)敏反應(yīng)。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力無(wú)影響或有可以忽略的影響。

育齡期婦女/男性和女性的避孕
在接受本品治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。
妊娠
尚無(wú)關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。
動(dòng)物研究已表明有生殖毒性（參見(jiàn)[藥理毒理] 中的毒理研究） 。 是否存在對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。
除非確實(shí)必需， 否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。
哺乳
尚無(wú)達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。 使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。
生育
尚無(wú)人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
在動(dòng)物研究中， 對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為 70 mg/kg（比患者血漿暴露水平高 5 倍的水平） 時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。 未觀察到對(duì)雌性動(dòng)物生育力有其他影響。 對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒(méi)有影響。 在對(duì)母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高 5～10 倍的水平） ， 觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降， 而且胎仔變異性增加。 在出生前和出生后研究中， 在對(duì)母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高 4 倍的水平） ， 觀察胎仔死亡率增加。

抗凝血藥和抗血小板聚集藥 以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達(dá)肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見(jiàn)[禁忌]），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無(wú)論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見(jiàn)[禁忌]和[注意事項(xiàng)]）。 保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用（參見(jiàn)[禁忌]）。 從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）觀察到，無(wú)論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 氯吡格雷：在一項(xiàng)納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo)，或用于評(píng)估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30％至40％的增加（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）（參下面ASA的段落）。 ASA：曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和ASA聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，在此想研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA。基于Logistic回歸分析，81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12％分別增至18％和24％。（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 NSAIDs：用于圍手術(shù)期內(nèi)短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥，已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無(wú)關(guān)。在RE-LY研究中，長(zhǎng)期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50％。因此，由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用消除半衰期＞12小時(shí)的NSAIDs時(shí)，建議對(duì)出血的體征進(jìn)行密切觀察（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 LMWH：未對(duì)LMWH（如依諾肝素）和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯，依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后（單獨(dú)劑量220mg）。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認(rèn)為無(wú)臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。 達(dá)比加群酯和達(dá)比加群代謝特征相關(guān)的相互作用 達(dá)比加群酯和達(dá)比加群不通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無(wú)體外作用。因此，預(yù)期不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群的藥物相互作用。 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用 P-gp抑制劑 達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物。預(yù)計(jì)與強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達(dá)隆和克拉霉素）的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高。 如果另外沒(méi)有專門描述，當(dāng)達(dá)比加群與強(qiáng)效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，要求進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征）。 凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達(dá)比加群暴露量增加而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（參見(jiàn)[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。 禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)?。▍⒁?jiàn)[禁忌]）。與其他強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。 酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)138％和135％，酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥這可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)153％和149％。酮康唑不影響本品達(dá)峰時(shí)間，終末半衰期和平均停留時(shí)間（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。禁止本品與全身性酮康唑聯(lián)合使用（參見(jiàn)[禁忌]）。 決奈達(dá)隆：當(dāng)同時(shí)給予本品和決奈達(dá)隆時(shí)，決奈達(dá)隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍（ 136％和125％），決奈達(dá)隆400mg單次給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（ 114％和87％）。達(dá)比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達(dá)隆的影響。當(dāng)服用達(dá)比加群2小時(shí)后單劑量和多劑量給予決奈達(dá)隆，達(dá)比加群AUC0-∞和Cmax分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用。 胺碘酮：當(dāng)本品與單劑600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無(wú)改變。達(dá)比加群的AUC和Cmax則分別增高約60％和50％。相互作用的機(jī)制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長(zhǎng)，在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能性（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。當(dāng)達(dá)比加群酯與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 奎尼?。嚎岫?00mg每?jī)尚r(shí)給藥一次至總劑量為1000mg，達(dá)比加群酯每日兩次連續(xù)用藥超過(guò)三天。在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎尼丁的情況下，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分別平均增加53％和56％（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。當(dāng)達(dá)比加群酯與奎尼丁聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 維拉帕米：當(dāng)達(dá)比加群酯（150mg）與口服維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，達(dá)比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給藥時(shí)間和劑型不同而存在差異（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 在達(dá)比加群酯給藥前一小時(shí)口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達(dá)比加群暴露量出現(xiàn)最大增高（Cmax增高約180％，AUC增加約150％）。給予緩釋劑型（Cmax增高約90％，AUC增加約70％）或維拉帕米多次給藥（Cmax增高約60％，AUC增加約50％），該效應(yīng)則依次下降。 當(dāng)達(dá)比加群酯與維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 在達(dá)比加群酯給藥兩小時(shí)后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用（Cmax增高大約10％，AUC增加大約20％）。者可以被解釋為達(dá)比加群在給藥兩小時(shí)后已被完全吸收（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 克拉霉素：當(dāng)健康志愿者聯(lián)合使用克拉霉素500mg每日兩次與達(dá)比加群酯時(shí)，觀察到AUC增加大約19％，Cmax增高大約15％，無(wú)任何臨床安全性問(wèn)題。但是，服用達(dá)比加群的患者聯(lián)合使用克拉霉素時(shí)，不能排除臨床相關(guān)相互作用。因此，當(dāng)達(dá)比加群酯與克拉霉素聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。 未對(duì)以下強(qiáng)效P-gp抑制劑進(jìn)行臨床研究，但根據(jù)體外研究結(jié)果，預(yù)計(jì)與酮康唑有相似效果； 伊曲康唑、他克莫司和環(huán)孢菌素，這些藥物禁止與本品同時(shí)使用（參見(jiàn)[禁忌]）。 未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結(jié)果，不建議泊沙康唑與本品聯(lián)合使用。 P-gp誘導(dǎo)物 預(yù)計(jì)與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 利福平：在達(dá)比加群酯給藥前給予誘導(dǎo)物利福平600mg每日一次連續(xù)七天，可使達(dá)比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5％和67％。在利福平停藥后第七天，誘導(dǎo)效應(yīng)減小，從而使得達(dá)比加群暴露量接近參比值。再過(guò)七天之后，未發(fā)現(xiàn)生物利用度出現(xiàn)進(jìn)一步的提高。 影響P-pg的其他藥物 蛋白酶抑制劑（包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復(fù)方制劑）會(huì)影響P-pg（作為抑制劑或誘導(dǎo)物）。未對(duì)它們進(jìn)行過(guò)研究，因此不建議與本品聯(lián)合使用。 P-pg底物 地高辛：在一項(xiàng)納入24名健康人的研究中，當(dāng)本品與地高辛聯(lián)合使用時(shí)，未觀察到對(duì)地高辛產(chǎn)生影響，也未觀察到達(dá)比加群暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。 聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs) RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 胃內(nèi)pH值： 泮托拉唑：當(dāng)達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí)，曾經(jīng)觀察到達(dá)比加群血藥濃度時(shí)間曲線下面積出現(xiàn)大約30％的下降。臨床研究中曾經(jīng)將泮托拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與本品聯(lián)合使用，并未觀察到對(duì)本品療效方面的影響。 雷尼替?。豪啄崽娑∨c達(dá)比加群酯聯(lián)合使用未對(duì)達(dá)比加群吸收程度產(chǎn)生臨床上相關(guān)性影響。 藥物過(guò)量： 達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 在疑似藥物過(guò)量的情況下，凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。校準(zhǔn)定量（dTT）檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間（參見(jiàn)[藥理毒理]），即使已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行其他措施（如透析）。 如果出現(xiàn)過(guò)度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無(wú)針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來(lái)源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量。 可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝監(jiān)測(cè)可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測(cè)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。 如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專家會(huì)診。 因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

藥理作用
達(dá)比加群/及其乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物是競(jìng)爭(zhēng)性直接凝血酶抑制劑。 由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中， 凝血酶（絲氨酸蛋白酶） 使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白， 抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成， 其活性`基團(tuán)還可抑制游離凝血酶、 與血塊結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。
毒理研究
遺傳毒性：
Ames 試/驗(yàn)、 小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、 人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)， 以及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群酯 15、 70 和 200 mg/kg， 雄性大鼠在交配前、 交配期至規(guī)定結(jié)束時(shí)間給藥 29 天， 雌`性大鼠在交配前至妊娠期第 6 天給藥 15 天給藥，結(jié)果顯示， 200 mg/kg 組（或基于 AUC 對(duì)比， 為人體最推薦劑量 MRHD 300 mg/天暴露量的 9-12 倍） ， 未見(jiàn)對(duì)雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。 但雌性大鼠給藥劑量為 70 mg/kg（基于 AUC 對(duì)比為 MRHD 暴露量的 3 倍） 時(shí)著床數(shù)減少、 著床前丟失增加。 在母體動(dòng)物毒性劑量（比患者血漿暴露水平高 5～10 倍），可見(jiàn)大鼠和兔胎仔體重和胚胎-胎仔存活能力下降， 而且胎仔變異性增加。 圍產(chǎn)期生殖毒性研究中， 在母體毒性劑量（比患者血漿暴露水平高 4 倍） ， 可見(jiàn)胎仔死亡率增加。
致癌性： 小鼠和大鼠經(jīng)口給予達(dá)比加群 2 年， 未見(jiàn)明顯的致癌性。 小鼠和大鼠最大給藥^劑量為 200 mg/kg/天， 分別約為 MRHD 300 mg/天暴露量的 3.6 倍和 6 倍（基于 AUC） 。

口服給藥后， 達(dá)比加/群酯膠囊迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群， 后者是達(dá)比加群酯膠囊在血漿中的活性成份。 前體藥物達(dá)比加群酯膠囊通過(guò)酯酶催化水解形成有效成份達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。 達(dá)`比加群酯膠囊口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為 6.5％。 健康志愿者口服達(dá)比加群酯膠囊后， 達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高， 給藥后 0.5 至 2.0 小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax） 。
吸收
有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯膠囊的術(shù)后吸收情況， 結(jié)果顯示， 與健康志愿者相比， 手術(shù)后 1 至 3 小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢， 血漿濃度-時(shí)間曲線平緩， 且無(wú)明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。 在手術(shù)后階段， 由于與口服藥物制劑無(wú)關(guān)的麻醉、 胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素， 導(dǎo)致服藥后 6 小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。 進(jìn)一步 研究結(jié)果顯示， 吸收減緩和延^遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。 在此之后， 達(dá)比加群吸收迅速， 在給藥后 2 小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。
進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯膠囊的生物利用度， 但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后 2 小時(shí)。
與參比膠囊劑型相比， 在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC） 膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá) 75％的增加。 因此， 在臨床使用過(guò)程中應(yīng)始終注意保持 HPMC 膠囊的完整性以避免無(wú)意導(dǎo)致達(dá)比加群酯膠囊生物利用度的增高。 所以應(yīng)告知患者不可打開(kāi)膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒（例如， 分散在食物或置于飲料中服用） 。
分布
曾觀察到達(dá)-比加群非濃度依賴性的較低的（34～35％） 人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為 60～70L， 后者超過(guò)了人體體液總量， 提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特性。
Cmax 和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。 達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降， 平均終末半衰期在健康老年人中約為 11 小時(shí)。 在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為 12 至 14 小時(shí)。 半衰期與給藥劑量無(wú)關(guān)。 但如以下表 11 所示， 半衰期在腎功能損害時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)。
生物轉(zhuǎn)化
在健康男性的試驗(yàn)中評(píng)估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。 靜脈給藥后， 達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄（85％） 。 糞便排泄占給藥劑量的 6％。 總體放射性回收量在給藥后 168 小時(shí)達(dá)到給藥劑量的 88～94％。 達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。 共有 1-O、 2-O、 3-O 和 4-O-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體， 血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于 10％。 僅可通過(guò)高敏分析方法測(cè)得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。 達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除， 其清除率與腎小球?yàn)V過(guò)率一致， 約為 100 ml/min。
特殊人群
腎功能損害
在一項(xiàng) I 期臨床研究中， 與不伴有腎功能損害的志愿者相比， 在中度腎功能損害（CrCL： 30～50 ml/min） 的志愿者中口服達(dá)比加群酯膠囊后的達(dá)比加群暴露量（AUC） 大約可增高 2.7 倍。
與不伴有腎功能損害者相比， 在少數(shù)伴有重度腎功能損害（ CrCL 10～30 ml/min） 的志愿者中， 達(dá)比加群暴露量（AUC） 可增高約 6 倍， 半衰期大約延長(zhǎng) 2 倍（參見(jiàn)[用法用量] 、 [禁忌] 和[注意事項(xiàng)] ） 。
表 6 在健康人和腎功能損害者中的總達(dá)比加群半衰期概況
達(dá)比加群的透析清除已在 7 例終末期腎?。‥SRD） 且無(wú)房顫的患者中進(jìn)行了研究。 透析速度為 700 ml/min， 時(shí)間為 4 小時(shí)， 血流速度為 200 ml/min 或 350~390 ml/min。 結(jié)果是達(dá)比加群濃度的 50％至 60％分別被清除。 當(dāng)血流速度升高至 300 ml/min 時(shí)， 透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。 達(dá)比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降， 而 PK/PD 關(guān)系未受操作影響。
RE-LY 研究中的中位 CrCL 為 68.4 ml/min。 近一半（45.8％） RE-LY 患者的 CrCL 在 50～80 ml/min 之間。 與無(wú)腎功能損害的患者（CrCL ≥ 80 ml/min） 相比，中度腎功能損害的患者（CrCL 在 30~50 ml/min 之間） 在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高 2.29 倍和 1.81 倍。
RE-COVER 研究的中位 CrCL 為 100.4 mL/min。 21.7％ 的患者有輕度腎功能損害（ CrCL >50~<80 mL/min） ， 4.5％ 的患者出現(xiàn)中度腎功能損害（ CrCL 在 30~50 mL/min 之間） 。 與 CrCL > 80 mL / min 的患者相比， 輕度和中度腎功能損害的患者穩(wěn)態(tài)達(dá)比加群谷濃度比給藥前分別平均高 1.8 倍和 3.6 倍。RE-COVER II 研究結(jié)果也觀察到了相似的 CrCL 數(shù)值。
RE-MEDY 和 RE-SONATE 研究的中位 CrCL 分別為 99.0 mL/min 和 99.7 mL/min。 在 RE-MEDY 和 RE-SONATE 研究中， 分別有 22.9％ 和 22.5％ 的患者的 CrCL >50 ~ <80 mL/min， 4.1％ 和 4.8％ 的患者的 CrCL 在 30~50 mL/min 之間。
老年人
I 期研究中， 老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示， AUC 較年輕人增加 40％ 至 60％，Cmax 則增高超過(guò) 25％。
年齡對(duì)達(dá)比加群暴露量的影響在 RE-LY 研究中也得到了證實(shí)， 該項(xiàng)研究顯示， 與年齡介于 65 歲至 75 歲之間的受試者相比， 年齡 ≥ 75 歲者的血藥濃度谷值增高約 31％， 年齡<65 歲者的血藥濃度谷值降低約 22％（參見(jiàn)[用法用量] 和[注意事項(xiàng)] ） 。
肝功能損害
與 12 例對(duì)照者相比， 12 例伴有中度肝功能損害（Child Pugh B） 患者的達(dá)比加群暴露量無(wú)改變（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)] ） 。
體重
與體重介于 50 至 100 kg 者相比， 體重 > 100 kg 的患者的達(dá)比加群血藥濃度谷值降低約 20％。 大多數(shù)受試者（80.8％） 體重介于 50～100 kg 范圍內(nèi)， 并未發(fā)現(xiàn)明顯差異（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)] ） 。 體重輕于 50 kg 的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。
性別
在房顫患者中， 女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出 30％。 不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
種族
白種人、 非洲裔美國(guó)人、 西班牙人、 日本人或中國(guó)人之間在達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
前體藥物達(dá)比加群酯膠囊是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-gp 的底物， 而達(dá)比加群則不是它的底物。 因此， 已對(duì)與 P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（胺碘酮、 維拉帕米、 克拉霉素、奎尼丁、 決奈達(dá)隆、 替格瑞洛和酮康唑） 和誘導(dǎo)劑（利福平） 的聯(lián)合用藥進(jìn)行過(guò)研究（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用] ） 。
體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞色素 P450 主要同功酶的任何抑制或誘導(dǎo)。
這也通過(guò)健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認(rèn)， 未發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯膠囊治療和以下活性物質(zhì)有相互作用： 阿托伐他?。–YP3A4） 、 地高辛（P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用） 和雙氯芬酸（CYP2C9） 。