泰維思（利培酮分散片） 1mg*10片*4板

1. 精神分裂癥
由使用其他抗精神病藥改用本品者：開(kāi)始使用時(shí)，應(yīng)漸停原先使用的抗精神病藥。若病人原來(lái)使用的是長(zhǎng)效抗精神病藥，則可用本品治療來(lái)替代下一療程的用藥。已用的抗帕金森綜合征的藥是否需要繼續(xù)則應(yīng)定期地進(jìn)行重新評(píng)定。
成人：每日1次或每日2次。起始劑量1mg，在1周左右的時(shí)間內(nèi)逐漸將劑量加大到每日2～4mg，第2周內(nèi)可逐漸加量到每日4～6mg。此后，可維持此劑量不變，或根據(jù)個(gè)人情況進(jìn)一步調(diào)整。一般情況下，最適劑量為每日2～6mg。每日劑量一般不超過(guò)10mg。
2. 治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作
推薦起始劑量每日1次，每次1～2mg，劑量可根據(jù)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)整。劑量增加的幅度為每日1～2mg，劑量增加至少隔日或間隔更多天數(shù)進(jìn)行。大多數(shù)患者的理想劑量為每日2～6mg。在所有的對(duì)癥治療期間，應(yīng)不斷地對(duì)是否需要繼續(xù)使用本品進(jìn)行評(píng)價(jià)。
3. 肝腎功能損害的患者
腎功能損害患者清除抗精神病藥物的能力低于健康成人；肝功能損害患者血漿中游離利培酮的濃度有所增加。無(wú)論何種適應(yīng)癥，腎功能損害患者或肝功能損害患者的起始及維持劑量應(yīng)減半，劑量調(diào)整應(yīng)減緩。此類(lèi)患者在使用本品時(shí)應(yīng)慎重。

中國(guó)尚未批準(zhǔn)利培酮口服制劑用于除精神分裂癥和雙相情感障礙的躁狂發(fā)作之外的其他適應(yīng)癥。以下不良反應(yīng)內(nèi)容來(lái)自于原研藥說(shuō)明書(shū)信息。
臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率＞5％，且發(fā)生率是安慰劑組的兩倍）是帕金森綜合征、靜坐不能、肌張力障礙、震顫、鎮(zhèn)靜、頭暈、焦慮、視力模糊、惡心、嘔吐、上腹痛、胃部不適、消化不良、腹瀉、唾液分泌過(guò)多、便秘、口干、食欲增加、體重增加、疲勞、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉痛。
引起停藥的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（> 1％的成人中止用藥和/或> 2％兒童中止用藥）是惡心、嗜睡、鎮(zhèn)靜、嘔吐、眩暈和靜坐不能
本節(jié)所述的數(shù)據(jù)來(lái)源于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)包括一項(xiàng)臨床試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)利培酮的安全性。9803例不同類(lèi)型的精神病患者（包括成人、阿爾茨海默病患者和兒童）至少接受利培酮一個(gè)劑量的治療。其中2687例患者在參加雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)時(shí)接受了利培酮的治療。在治療狀況和持續(xù)時(shí)間上有很大區(qū)別，包括雙盲、定量和不定量、安慰劑或活性對(duì)照試驗(yàn)和開(kāi)放期試驗(yàn)的住院和門(mén)診患者，短期（至12周）和長(zhǎng)期（至3年）給藥（交叉分類(lèi)）。多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在各種不同的條件下進(jìn)行的，所以在臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，也不能反映臨床實(shí)踐中觀(guān)察到的發(fā)生率。
雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)–成年精神分裂癥患者
在3項(xiàng)成年精神分裂癥患者接受利培酮4-8周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于2％的利培酮組患者報(bào)告的不良反應(yīng)列于表1。
表1. 在雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于2％的利培酮組成年精神分裂癥患者報(bào)告的不良反應(yīng)
*帕金森綜合征包括錐體外系障礙、肌肉骨骼僵硬、震顫麻痹、齒輪樣強(qiáng)直、暫時(shí)性肌麻痹、運(yùn)動(dòng)徐緩、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、面具臉、肌肉強(qiáng)直和帕金森病。靜坐不能包括靜坐不能和坐立不安。 肌張力障礙包括肌張力障礙、肌肉痙攣、不自主肌收縮、肌肉攣縮、動(dòng)眼危象、舌肌麻痹。 震顫包括震顫和帕金森病的靜止性震顫。
雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)-兒童精神分裂癥患者
在1項(xiàng)兒童精神分裂癥患者接受利培酮6周治療的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于5％的利培酮組患者報(bào)告的不良反應(yīng)列于表2。
表2 在兒童精神分裂癥患者的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于5％的利培酮組患者報(bào)告的不良反應(yīng)
*帕金森綜合征包括錐體外系障礙、肌肉僵硬、肌肉骨骼僵硬和運(yùn)動(dòng)功能減退。靜坐不能包括靜坐不能和坐立不安。肌張力障礙包括肌張力障礙和動(dòng)眼危象。
雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)-成年雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者
在4項(xiàng)成年雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者接受利培酮單藥治療3周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于2％的利培酮組患者報(bào)告的不良反應(yīng)列于表3。
表3 在雙盲、安慰劑對(duì)照的單藥治療試驗(yàn)中，不少于2％的利培酮組成年患者報(bào)告的不良反應(yīng)
*帕金森綜合征病包括錐體外系障礙、震顫麻痹、肌肉骨骼僵硬、運(yùn)動(dòng)功能減退、肌肉僵硬、肌肉緊張、運(yùn)動(dòng)徐緩、齒輪樣強(qiáng)直。靜坐不能包括靜坐不能和坐立不安。震顫包括震顫和帕金森病的靜止性震顫。肌張力障礙包括肌張力障礙、肌肉痙攣、動(dòng)眼危象、斜頸。
在2項(xiàng)成年雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者接受利培酮輔助治療3周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于2％的利培酮組患者報(bào)告的不良反應(yīng)列于表4。
表4 在雙盲、安慰劑對(duì)照的輔助治療試驗(yàn)中，不少于2％的利培酮組成年患者報(bào)告的不良反應(yīng)
*帕金森綜合征包括錐體外系障礙、運(yùn)動(dòng)功能減退和運(yùn)動(dòng)徐緩。靜坐不能包括運(yùn)動(dòng)過(guò)度和靜坐不能。
雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)–兒童雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者
在1項(xiàng)兒童雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者接受利培酮治療3周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于5％的利培酮組患者報(bào)告的不良反應(yīng)列于表5。
表5在雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，不少于5％的利培酮組兒童患者報(bào)告的不良反應(yīng)
*帕金森綜合征包括肌肉骨骼僵硬、錐體外系障礙、運(yùn)動(dòng)徐緩和頸部僵硬。肌張力障礙包括肌張力障礙、喉痙攣和肌肉痙攣。靜坐不能包括坐立不安和靜坐不能。
雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)–自閉癥患者
在2項(xiàng)兒童自閉癥患者接受利培酮治療8周和1項(xiàng)兒童自閉癥患者接受利培酮治療6周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于5％的利培酮組患者報(bào)告的不良反應(yīng)列于表6。
表6 在雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不少于5％的利培酮組兒童患者報(bào)告的不良反應(yīng)
*帕金森綜合征包括肌肉骨骼僵硬、錐體外系障礙、肌肉僵硬、齒輪樣強(qiáng)直和肌肉緊張。
在利培酮臨床試驗(yàn)出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)
在成人和兒童患者中開(kāi)展的所有安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、開(kāi)放性研究中出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)如下。
血液及淋巴系統(tǒng)疾?。贺氀?、粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少
心臟器官疾?。焊]性心動(dòng)過(guò)緩、竇性心動(dòng)過(guò)速、I度房室傳導(dǎo)阻滯、左束支傳導(dǎo)阻滯、右束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯
耳及迷路類(lèi)疾?。憾?、耳鳴
內(nèi)分泌失調(diào)：高泌乳素血癥
眼系統(tǒng)疾病：眼部充血、眼睛分泌物、結(jié)膜炎、眼球翻滾、眼瞼水腫、眼部腫脹、眼瞼邊緣結(jié)痂、干眼癥、流淚增多、畏光、青光眼、視敏度降低
胃腸系統(tǒng)疾?。和萄世щy、糞瘤、大便失禁、胃炎、唇腫、唇炎、唾液缺乏
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：外周水腫、口渴、步態(tài)不穩(wěn)、流感樣疾病、指壓性水腫、水腫、寒顫、行動(dòng)遲緩、全身乏力、胸悶、臉部水腫、不適、全身性水腫、藥物戒斷征候群、外周感冒、感覺(jué)異常
免疫系統(tǒng)類(lèi)疾?。核幬镞^(guò)敏
感染及侵染類(lèi)疾?。悍窝住⒘鞲?、耳部感染、病毒感染、咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、眼部感染、局部感染、膀胱炎、蜂窩織炎、中耳炎、灰指甲、螨皮炎、支氣管肺炎、呼吸道感染、氣管支氣管炎、慢性中耳炎
各種檢查：體溫升高、血催乳素升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心電圖異常、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、血糖升高、血紅蛋白下降、紅細(xì)胞壓積降低、體溫下降、血壓下降、轉(zhuǎn)氨酶升高
代謝及營(yíng)養(yǎng)類(lèi)疾病：食欲減退、多飲、厭食
各種肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病：關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉骨骼胸痛、姿勢(shì)異常、肌痛、頸部疼痛、肌無(wú)力、橫紋肌溶解癥
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。浩胶庹系K、注意力障礙、構(gòu)音障礙、對(duì)刺激反應(yīng)遲鈍、意識(shí)下降、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、短暫性腦缺血發(fā)作、協(xié)調(diào)異常、腦血管意外、語(yǔ)言障礙、暈厥、喪失意識(shí)、感覺(jué)遲鈍、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、腦缺血、腦血管障礙、惡性綜合征、糖尿病昏迷、步伐蹣跚
精神病類(lèi)：焦慮不安、遲鈍反應(yīng)、混亂狀態(tài)、中度失眠、緊張、睡眠障礙、精神萎靡、性欲下降、性冷淡
腎和泌尿功能失調(diào)：遺尿、排尿困難、尿頻、尿失禁
生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。涸陆?jīng)不規(guī)律、閉經(jīng)、男性乳房增大、溢乳、陰道分泌物、月經(jīng)紊亂、勃起功能障礙、逆向射精、射精障礙、性功能障礙、乳房增大
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：氣喘、吸入性肺炎、鼻竇炎、發(fā)音困難、咳嗽、肺淤血、呼吸道充血、水泡音、呼吸障礙、過(guò)度換氣、鼻水腫
皮膚和皮下組織疾?。杭t斑、皮膚變色、皮膚損害、瘙癢、皮膚病、皮疹紅斑、丘疹、皮疹泛發(fā)、斑狀丘疹、痤瘡、角化過(guò)度、脂溢性皮炎
血管與淋巴管類(lèi)疾?。旱脱獕骸⒚娌砍奔t
因不良反應(yīng)而停藥
精神分裂癥-成人
雙盲、安慰劑治療試驗(yàn)中，因不良反應(yīng)的停藥率，相對(duì)于安慰劑對(duì)照組4％（10/225）的停藥率，利培酮治療組約為7％（39/564）。
表7 2項(xiàng)以上利培酮治療成人精神分裂癥的試驗(yàn)中引起停藥的不良反應(yīng)
在雙盲、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，安慰劑對(duì)照組引起停藥的錐體系外系反應(yīng)發(fā)生率為1％，陽(yáng)性對(duì)照藥組為3.4％。
精神分裂癥-兒童
在雙盲、安慰劑治療試驗(yàn)中，因不良反應(yīng)的停藥率，相對(duì)于安慰劑對(duì)照組4％（2/54）的停藥率，利培酮治療組的停藥率約為7％（7/106）。利培酮治療組中與停藥相關(guān)的不良反應(yīng)至少有一項(xiàng)為：頭暈（2％）、嗜睡（1％）、鎮(zhèn)靜（1％）、昏睡（1％）、焦慮（1％）、平衡紊亂（1％）、低血壓（1％）、心悸（1％）。
雙相情感障礙的躁狂發(fā)作-成人
在接受利培酮片單一治療的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，利培酮治療組患者因不良反應(yīng)的停藥率為6％（25/448），安慰劑組患者的停藥率為5％（19/424）。利培酮治療組中與不良反應(yīng)相關(guān)的患者停藥率如下：
表8 在2個(gè)以上利培酮治療成人雙相情感障礙的躁狂發(fā)作試驗(yàn)中與不良反應(yīng)相關(guān)的停藥率
雙相情感障礙的躁狂發(fā)作-兒童
在雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，利培酮治療組患者因不良反應(yīng)的停藥率為12％（13/111），安慰劑組患者的停藥率為7％（4/58）。利培酮治療組引起至少一例停藥的不良反應(yīng)為：惡心（3％）、嗜睡（2％）、鎮(zhèn)靜（2％）、嘔吐（2％）。
自閉癥-兒童
在兩項(xiàng)利培酮治療自閉相關(guān)的煩躁易怒、持續(xù)8周、雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，一位利培酮治療組的患者由于不良反應(yīng)而中止（帕金森綜合征）、一位安慰劑對(duì)照組的患者由于不良事件而中斷。
臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)的劑量依賴(lài)性
錐體外系反應(yīng)
在成人精神分裂癥患者中開(kāi)展的兩個(gè)固定劑量試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，證實(shí)了錐體外系癥狀與利培酮治療的劑量相關(guān)性。
在1項(xiàng)治療8周、比較4個(gè)固定利培酮?jiǎng)┝浚?、6、10和16mg/天）的試驗(yàn)中使用了兩種方法來(lái)測(cè)量錐體外系癥狀（EPS），包括（1）根據(jù)錐體外系癥狀評(píng)定量表來(lái)進(jìn)行帕金森綜合征評(píng)分（與基線(xiàn)相比的變化）（2）EPS自發(fā)性疾病的發(fā)生率：
在一項(xiàng)治療8周、比較5個(gè)固定利培酮?jiǎng)┝浚?、4、8、12和16mg /天）的試驗(yàn)中，使用類(lèi)似的方法來(lái)檢查錐體外系癥狀（EPS）：
肌張力障礙
治療最初的幾天易感個(gè)體可能會(huì)出現(xiàn)肌張力障礙、肌群收縮異常的癥狀。肌張力障礙癥狀包括：頸部肌肉痙攣、有時(shí)進(jìn)展到咽喉緊張、吞咽困難、呼吸困難和/或舌頭突出。雖然這些癥狀在低劑量下也能發(fā)生，但在第一代抗精神病藥物治療中，劑量越高這些癥狀更頻繁、更嚴(yán)重。在男性和年輕的年齡組群中發(fā)生急性肌張力障礙的風(fēng)險(xiǎn)更大。
其他不良反應(yīng)
在1項(xiàng)比較利培酮5個(gè)固定劑量的大型臨床研究中，通過(guò)清單導(dǎo)出不良事件數(shù)據(jù)，用于探索不良事件的劑量相關(guān)性。對(duì)這些數(shù)據(jù)的趨勢(shì)進(jìn)行Cochran-Armitage檢驗(yàn)，顯示出正趨勢(shì)（p <0.05）的不良反應(yīng)有：嗜睡、視力異常、頭暈、心悸、體重增加、勃起功能障礙、射精障礙、性功能障礙異常、疲勞和皮膚色素減退。
體重的變化
在成人和兒童患者短期對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期非對(duì)照的研究中觀(guān)察到體重增加。
心電圖參數(shù)的變化
匯總成人受試者的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行組間比較顯示，利培酮組和安慰劑組的心電圖參數(shù)的均值變化與基線(xiàn)相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，包括：QT、QTc和PR間期以及心率。匯總所有的利培酮隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于安慰劑組患者心率無(wú)變化，利培酮組患者心率的平均漲幅為1次/分鐘。在短期精神分裂癥試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，高劑量的利培酮（8-16mg/天）組心率的平均漲幅更高（4-6次/分鐘）。一項(xiàng)在成人急性躁狂患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，平均心率值有小幅下降，各治療組相當(dāng)。
在兒童和青少年自閉癥（5-16歲）的患者中開(kāi)展的兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，利培酮組心率的平均漲幅為8.4次/分鐘，安慰劑組為6.5次/分鐘。沒(méi)有其它顯著的心電圖變化。
1項(xiàng)在兒童和青少年（10-17歲）患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照急性躁狂試驗(yàn)顯示，除利培酮組脈搏一過(guò)性增加（<6次/分）外，心電圖參數(shù)沒(méi)有顯著變化。兩項(xiàng)在青少年精神分裂癥患者中開(kāi)展（13-17歲）的對(duì)照試驗(yàn)顯示，未發(fā)現(xiàn)治療組間和治療組內(nèi)具有臨床意義的心電圖參數(shù)的變化（包括矯正QT間期）。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在利培酮上市后已發(fā)現(xiàn)下列不良反應(yīng)。由于這些不良事件由患者自發(fā)報(bào)告，且患者人數(shù)不確定，因此難以確切估計(jì)這些不良事件的發(fā)生率，也難以確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。這些不良反應(yīng)包括：脫發(fā)、過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、心房纖維顫動(dòng)、心跳呼吸驟停、糖尿病酮癥酸中毒伴糖代謝受損、味覺(jué)障礙、低血糖、體溫降低、腸梗阻、抗利尿激素分泌異常、腸梗阻、黃疸、躁狂、胰腺炎、垂體腺瘤、性早熟、肺栓塞、QT間期延長(zhǎng)、睡眠呼吸暫停綜合征、猝死、血小板減少癥、血栓性血小板減少性紫癜、尿潴留和水中毒。

中國(guó)尚未批準(zhǔn)利培酮口服制劑用于除精神分裂癥和雙相情感障礙的躁狂發(fā)作之外的其它適應(yīng)癥。以下注意事項(xiàng)內(nèi)容來(lái)自于原研藥說(shuō)明書(shū)信息。
癡呆相關(guān)精神病的老年患者的死亡率增加
患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者有死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究（平均眾數(shù)治療時(shí)間為10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的危險(xiǎn)性是安慰劑對(duì)照組的1.6-1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對(duì)照臨床研究中，藥物治療組的死亡率約為4.5％，安慰劑對(duì)照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死亡是源于心血管?。ㄈ缧乃?、猝死）或感染（如肺炎）。觀(guān)察性研究顯示，與非典型的抗精神病類(lèi)藥物類(lèi)似，傳統(tǒng)抗精神病類(lèi)藥物使患者的死亡率增加。觀(guān)察性研究中發(fā)現(xiàn)死亡率增加的結(jié)果可能歸因于抗精神病藥物而不是患者的情況，但尚不能確證。
在對(duì)阿爾茨海默病患者用利培酮進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨(dú)使用利培酮或呋塞米的患者，在4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的2項(xiàng)觀(guān)察到了合用呋塞米和利培酮的患者死亡率增加的現(xiàn)象。尚未找到明確的病理生理學(xué)機(jī)制來(lái)解釋這一現(xiàn)象，并且患者的死亡原因也不相同。
利培酮未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病。
癡呆相關(guān)精神病的老年患者的腦血管意外（包括中風(fēng)）
在對(duì)阿爾茨海默病患者（平均年齡85歲，范圍73-97歲）進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究中，觀(guān)察到利培酮組包括死亡在內(nèi)的腦血管方面不良事件（腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作）的發(fā)生率較安慰劑組高。利培酮不被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)精神病患者。
抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）
服用包括利培酮在內(nèi)的抗精神病藥物可引起惡性綜合征（NMS）。NMS的臨床表現(xiàn)包括高熱、肌強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變、自主神經(jīng)失調(diào)（不規(guī)則脈搏或血壓、心動(dòng)過(guò)速、出汗和心律失常）。其它癥狀可能包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高、肌紅蛋白尿、橫紋肌溶解癥和急性腎功能衰竭。這種綜合征患者的診斷評(píng)估是復(fù)雜的。鑒別診斷時(shí)，區(qū)別下列情況是很重要的，包括嚴(yán)重的內(nèi)科疾病（如肺炎、全身感染等）和未經(jīng)治療或治療不充分的錐體外癥狀和體征（EPS）的病例。鑒別診斷中的其它重要考慮因素包括中樞抗膽堿能中毒、中暑、藥物熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理。
NMS的治療應(yīng)包括：（1）立即停用抗精神病藥物和其它不必要的合并用藥；（2）強(qiáng)化對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)；和（3）治療任何具有特定治療方案的嚴(yán)重并發(fā)癥。關(guān)于無(wú)并發(fā)癥的NMS的具體藥物治療方案沒(méi)有一致意見(jiàn)。
如果患者在NMS恢復(fù)后需要抗精神病藥物治療，則應(yīng)仔細(xì)考慮藥物治療的潛在問(wèn)題。應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者，因?yàn)橐延袌?bào)告顯示NMS的復(fù)發(fā)。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙
用抗精神病藥物治療的患者可能出現(xiàn)潛在的不可逆轉(zhuǎn)的不自主的運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。隨著治療持續(xù)時(shí)間和患者所用抗精神病藥物總累積劑量的增加，發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)及其可能變?yōu)椴豢赡孓D(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。然而，在低劑量的相對(duì)短的治療期后，該綜合征也可能會(huì)發(fā)生，盡管這種情況不太常見(jiàn)。
對(duì)于已確診的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙病例，目前還沒(méi)有已知的治療方法，但是如果停用抗精神病藥物，綜合征可能部分或全部緩解。然而，抗精神病藥物治療本身可能會(huì)抑制（或部分抑制）該綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋潛在的運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的發(fā)病過(guò)程。癥狀抑制對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙綜合征長(zhǎng)期病程的影響尚不清楚。
鑒于這些考慮，應(yīng)以最可能減小運(yùn)動(dòng)障礙綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方式處方利培酮。慢性抗精神病藥物治療通常適用于以下患有慢性疾病的患者：（1）已知對(duì)抗精神病藥物有反應(yīng)，（2）無(wú)可用的可替代、等效、低危的治療方案。在需要長(zhǎng)期治療的患者中，應(yīng)尋求理想的臨床療效所需的最小劑量和最短治療時(shí)間。應(yīng)該定期重新評(píng)估是否需要繼續(xù)治療。
如果用利培酮治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀和體征，則考慮停用藥物。然而，一些患者盡管存在該綜合癥，可能仍需要利培酮治療。
代謝變化
非典型抗精神病藥物與代謝變化有關(guān)，可能增加心血管/腦血管的風(fēng)險(xiǎn)。這些代謝變化包括高血糖癥，血脂異常和體重增加。雖然這類(lèi)藥物都會(huì)引起一些代謝變化，但每種藥物都有自己特定的風(fēng)險(xiǎn)。
高血糖和糖尿病
已報(bào)道在一些極端情況下，非典型抗精神病藥物治療的患者（包括利培酮）會(huì)出現(xiàn)高血糖癥和糖尿病，這與酮癥酸中毒或高滲性昏迷或死亡有關(guān)聯(lián)。精神分裂癥固有的糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)性及普通人群中糖尿病發(fā)病率的上升，使非典型抗精神病藥物的使用與葡萄糖異常間的相關(guān)性評(píng)估變得復(fù)雜。由于這些因素的干擾，非典型抗精神病藥物的使用與高血糖相關(guān)的不良事件之間的關(guān)系尚不完全清楚。然而，流行病學(xué)研究表明，用非典型抗精神病藥物治療的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的高血糖不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。尚無(wú)對(duì)于非典型抗精神病藥物治療患者的高血糖相關(guān)不良事件的精確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
對(duì)于已確診糖尿病、仍啟用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖控制是否惡化。存在糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者在接受非典型抗精神病藥物治療（包括利培酮）時(shí)應(yīng)在開(kāi)始時(shí)監(jiān)測(cè)空腹血糖，并在治療期間定期監(jiān)測(cè)空腹血糖。任何接受非典型抗精神病藥物（包括利培酮）治療的患者都應(yīng)監(jiān)測(cè)高血糖癥狀，包括多飲、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病藥物（包括利培酮）治療過(guò)程中出現(xiàn)高血糖癥狀的患者，應(yīng)進(jìn)行空腹血糖檢測(cè)。在某些情況下，當(dāng)停用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）時(shí)，高血糖可以消退；然而，一些患者盡管停止使用利培酮，仍需要繼續(xù)進(jìn)行降糖的治療。
表11列出了來(lái)自3項(xiàng)雙盲，安慰劑對(duì)照的精神分裂癥研究和4項(xiàng)雙盲，安慰劑對(duì)照雙相情感障礙的躁狂發(fā)作單藥治療研究的匯總數(shù)據(jù)。
表11 7項(xiàng)在精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作成人患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照，3-8周，固定或靈活劑量研究中的血糖變化
在長(zhǎng)期治療的對(duì)照或非對(duì)照的研究中，與利培酮治療相關(guān)的血糖相較基線(xiàn)的平均變化為24周時(shí)的 2.8 mg/dL (n=151)， 48周時(shí)的 4.1 mg/dL (n=50)。
在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）患者，雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者（10-17歲）或自閉癥患者（5-17歲）患者中開(kāi)展的、安慰劑對(duì)照、治療3-6周的臨床研究數(shù)據(jù)，如表12所示。
表12 在3項(xiàng)安慰劑對(duì)照的3-6周的兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）患者中，雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者（10-17歲）或自閉癥患者（5-17歲）中空腹血糖的變化
在1項(xiàng)長(zhǎng)期、非對(duì)照、開(kāi)放、擴(kuò)展的兒童研究中，與利培酮相關(guān)的，與基線(xiàn)相比第24周（n = 119）空腹血糖的平均變化 5.2mg / dL。
血脂異常
在用非典型抗精神病藥物治療的患者中觀(guān)察到血脂改變。
表13列出了7項(xiàng)在精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作成人患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照、治療3-8周，固定劑量或靈活劑量研究的匯總數(shù)據(jù)。
表13 7項(xiàng)在精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作成人患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照、治療3-8周，固定劑量或靈活劑量研究中血脂的變化
在長(zhǎng)期治療、對(duì)照和非對(duì)照研究中，利培酮與第24周（n = 231）的非空腹膽固醇 4.4 mg / dL和第48周(n =86)的 5.5 mg / dL的平均變化相關(guān)；和（b）第24周時(shí)（n = 52）非空腹甘油三酯 19.9mg / dL相關(guān)。
3項(xiàng)在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）、雙相情感障礙的躁狂發(fā)作（10-17歲）或自閉癥（5-17歲）患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照、治療3-6周、固定劑量研究的匯總數(shù)據(jù)列于表14。
表14 3項(xiàng)在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）、雙相情感障礙的躁狂發(fā)作（10-17歲）或自閉癥（5-17歲）患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照、治療3-6周、固定劑量研究中空腹脂質(zhì)的變化
在長(zhǎng)期治療、非對(duì)照、開(kāi)放、擴(kuò)展兒科研究中，利培酮與（a）第24周（n = 114）空腹膽固醇 2.1 mg / dL的平均變化相關(guān)；（b）第24周（n = 103）空腹LDL-0.2mg / dL的平均變化相關(guān)；（c）第24周（n = 103）空腹HDL 0.4mg / dL的平均變化相關(guān)；（d）在第24周時(shí)（n = 120）空腹甘油三酯 6.8mg / dL平均變化相關(guān)。
體重增加
在非典型的抗精神病藥物使用中已觀(guān)察到體重增加。建議臨床監(jiān)測(cè)體重。7項(xiàng)在成人精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照、3-8周、固定劑量或靈活劑量研究中，關(guān)于體重平均變化和體重增加7％或更高的受試者的比例的數(shù)據(jù)見(jiàn)表15。
表15 7項(xiàng)在成年精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照、治療3-8周、固定劑量或靈活劑量研究中，體重平均變化水平和體重增加7％或更高的受試者的比例
在長(zhǎng)期的對(duì)照和非對(duì)照研究中，利培酮與第24周（n = 395）的 4.3kg體重平均變化和第48周（n = 203）的 5.3kg體重平均變化相關(guān)。
9項(xiàng)在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲），雙相情感障礙的躁狂發(fā)作（10-17歲），自閉癥（5-17歲）或其他精神障礙（5-17歲）患者中開(kāi)展的、安慰劑對(duì)照、固定劑量治療3-8周的臨床研究中，體重平均變化和體重增加≥7％的受試者比例的數(shù)據(jù)見(jiàn)表16。
表16 9項(xiàng)在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）、雙相情感障礙的躁狂發(fā)作（10-17歲）、自閉癥（5-17歲）或其他精神障礙（5-17歲）患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照、固定劑量治療3-8周的臨床研究中，體重平均變化和體重增加≥7％的受試者比例
在長(zhǎng)期治療、非對(duì)照、開(kāi)放、擴(kuò)展的兒科研究中，利培酮與第24周（n = 748）的體重平均變化 5.5kg和第48周（n = 242）體重平均變化的 8.0kg呈現(xiàn)相關(guān)性。
1項(xiàng)在青少年精神分裂癥患者中開(kāi)展的長(zhǎng)期開(kāi)放擴(kuò)展研究中，14％的患者發(fā)生與治療相關(guān)的體重增加不良事件。103名青少年精神分裂癥患者應(yīng)用利培酮治療8個(gè)月后，體重平均增加了9.0kg。增長(zhǎng)的大部分是在前6個(gè)月內(nèi)觀(guān)察到的?；€(xiàn)和8個(gè)月的平均百分位數(shù)分別為體重56和72，身高55和58，身體質(zhì)量指數(shù)51和71。
在長(zhǎng)期治療的開(kāi)放試驗(yàn)（自閉癥患者或其他精神疾病患者的研究）中，觀(guān)察到應(yīng)用利培酮治療12個(gè)月后平均體重增加7.5 kg，高于預(yù)期的正常體重增加（據(jù)疾病預(yù)防控制中心的正常值，約每年增加3-3.5kg）。增加的大部分發(fā)生在應(yīng)用利培酮治療的前6個(gè)月內(nèi)。基線(xiàn)和12個(gè)月的平均百分位數(shù)分別為：體重49和60，身高48和53，身體質(zhì)量指數(shù)50和62。
1項(xiàng)在雙相I型情感障礙的急性躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的兒童和青少年患者開(kāi)展的、為期3周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，利培酮組的體重增加高于安慰劑組，但與劑量無(wú)關(guān)（0.5-2.5mg 利培酮組增加1.90kg，3-6mg 利培酮組中增加1.44kg，安慰劑組增加為0.65kg）。身體質(zhì)量指數(shù)相較基線(xiàn)的平均變化也表現(xiàn)出類(lèi)似的趨勢(shì)。
當(dāng)用利培酮治療小兒患者的任何適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)以正常生長(zhǎng)的預(yù)期體重評(píng)估體重增量。
高泌乳素血癥
與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣，利培酮可以提高催乳素水平，并且在長(zhǎng)期給藥期間持續(xù)升高。與其他抗精神病藥物相比，利培酮與更高的催乳素水平有關(guān)。
高泌乳素血癥可能抑制下丘腦GnRH，導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌減少。這反過(guò)來(lái)可能通過(guò)減少女性和男性患者的性腺類(lèi)固醇生成來(lái)抑制生殖功能。在接受升催乳素的化合物的患者中已報(bào)道溢乳，閉經(jīng)，男性乳房發(fā)育癥和陽(yáng)萎。與性腺機(jī)能減退相關(guān)的長(zhǎng)期高催乳素血癥可能導(dǎo)致女性和男性受試者的骨密度降低。
組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，大約三分之一的人類(lèi)乳腺癌是體外催乳素依賴(lài)的，如果在先前檢測(cè)到乳腺癌的患者中處方利培酮，這是一個(gè)潛在的需考慮的重要因素。在小鼠和大鼠中進(jìn)行的利培酮致癌性研究中觀(guān)察到垂體、乳腺和胰島細(xì)胞瘤形成（乳腺腺癌、垂體和胰腺腺瘤）增加。迄今為止進(jìn)行的臨床研究和流行病學(xué)研究均未顯示這類(lèi)藥物的長(zhǎng)期給藥與人類(lèi)腫瘤發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)；現(xiàn)有的證據(jù)太有限，目前尚無(wú)定論。
體位性低血壓
利培酮可誘發(fā)與頭暈有關(guān)的體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速，并且在一些患者中可能出現(xiàn)暈厥，特別是在初始劑量調(diào)整期間，可能反映出其α-腎上腺素能拮抗特性。據(jù)報(bào)道，在利培酮治療成人精神分裂癥的2期和3期研究中，有0.2％（6/2607）患者出現(xiàn)暈厥。 通過(guò)限制普通成人患者的初始劑量至每日2 mg(每天1次，或每天2次每次1mg)，限制老年患者或肝腎功能損傷的患者給藥劑量至每天2次每次0.5 mg，可使體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。應(yīng)該考慮對(duì)這些患者體位性生命體征進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮減少劑量。在已知心血管疾?。ㄐ募」Ｈ蛉毖⑿牧λソ呋騻鲗?dǎo)異常病史），腦血管疾病以及易使患者發(fā)生低血壓（如脫水和血容量不足）的病人中，應(yīng)特別小心使用利培酮。合并使用利培酮和降壓藥物，會(huì)觀(guān)察到臨床顯著的低血壓。
摔倒
使用包括利培酮在內(nèi)的抗精神病藥物可導(dǎo)致嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)不穩(wěn)定，這可能導(dǎo)致跌倒，從而導(dǎo)致骨折或其他與跌倒有關(guān)的傷害。對(duì)于存在可能加劇這些影響的疾病，因素或藥物的患者，特別是老年人，應(yīng)在開(kāi)始抗精神病藥物治療時(shí)或長(zhǎng)期治療期間，定期評(píng)價(jià)摔倒風(fēng)險(xiǎn)。
白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥
在臨床試驗(yàn)和/或上市后的經(jīng)驗(yàn)中，已有報(bào)道會(huì)發(fā)生與抗精神病藥物（包括利培酮）有關(guān)的白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少事件。粒細(xì)胞缺乏癥也有報(bào)道。
白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的可能風(fēng)險(xiǎn)因素包括預(yù)先存在的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）降低和藥物引起的白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少癥的病史。對(duì)于存在具有臨床意義的白細(xì)胞降低或藥源性白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少病史的患者，應(yīng)該在治療的最初幾個(gè)月中密切監(jiān)測(cè)其全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC），并且應(yīng)該在首次檢測(cè)到有臨床意義的、無(wú)其他誘發(fā)因素的白細(xì)胞降低時(shí)停止使用本品 。
對(duì)于存在臨床意義的嗜中性粒細(xì)胞減少癥患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)發(fā)熱或與感染相關(guān)的癥狀和體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應(yīng)及時(shí)治療。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥患者（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值<1000 / mm3）應(yīng)停止使用本品，然后監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)直至恢復(fù)。
潛在的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙
嗜睡是一種常見(jiàn)的與利培酮治療相關(guān)的不良反應(yīng)，特別是通過(guò)直接詢(xún)問(wèn)患者來(lái)確定。這種不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，在一項(xiàng)以檢查清單發(fā)現(xiàn)不良事件的研究中，41％的高劑量患者（本品 16mg/天）出現(xiàn)嗜睡，而出現(xiàn)嗜睡的安慰劑患者為16％。對(duì)于發(fā)現(xiàn)不良事件，直接詢(xún)問(wèn)比自發(fā)性報(bào)告更敏感，其中8％的利培酮16mg/天的患者和1％的安慰劑組患者出現(xiàn)嗜睡的不良反應(yīng)。由于利培酮可能會(huì)損害判斷力，思維能力或運(yùn)動(dòng)技能，應(yīng)該警告患者避免操作包括汽車(chē)在內(nèi)的危險(xiǎn)設(shè)備，直到確定利培酮治療不會(huì)對(duì)他們?cè)斐刹焕绊憽?br />癲癇
在成人精神分裂癥患者的上市前試驗(yàn)中，利培酮治療的患者癲癇發(fā)作的比例為0.3％（9/2607），其中2例伴有低鈉血癥。有癲癇病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用利培酮。
吞咽困難
食管動(dòng)力障礙和誤吸與抗精神病藥物使用存在相關(guān)性。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默病患者發(fā)病和死亡的常見(jiàn)原因。對(duì)于有吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用利培酮和其他抗精神病藥物。
陰莖異常勃起
已經(jīng)在上市后監(jiān)測(cè)期間報(bào)道了陰莖異常勃起。嚴(yán)重的陰莖異常癥可能需要手術(shù)治療。
體溫調(diào)節(jié)
體溫調(diào)節(jié)的異常與抗精神病藥物存在相關(guān)性。據(jù)報(bào)道，高熱和低體溫癥與口服利培酮有關(guān)。對(duì)于極端體溫的患者，處方利培酮時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
苯丙酮尿癥患者
告知患者利培酮含有苯丙氨酸。苯丙氨酸是阿司帕坦在體內(nèi)分解的一個(gè)組分。

孕婦
妊娠藥物分級(jí)C級(jí)
尚未在孕婦中開(kāi)展充分和良好對(duì)照的利培酮給藥的研究。妊娠末期暴露于抗精神病藥物（包括利培酮）的胎兒，在出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠和兔子胚胎-胎兒毒性研究中，以0.4-6倍的MHRD（最大人體推薦劑量）劑量給藥，并未使胎畸形率增加。在大鼠圍產(chǎn)期毒性研究中，所有劑量組均表現(xiàn)出幼崽死亡率增加。只有潛在的獲益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，才能在妊娠期間服用利培酮。
胎兒/新生兒
監(jiān)測(cè)出現(xiàn)錐體外系和戒斷癥狀的新生兒。一些新生兒數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)未經(jīng)特別處理后恢復(fù)；另一些新生兒可能需要延長(zhǎng)住院時(shí)間。
妊娠末期暴露于抗精神病藥物（包括利培酮）的胎兒，在出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重程度可能不同。這些癥狀包括激越、張力亢進(jìn)、張力減退、震顫、嗜睡、呼吸性窘迫和進(jìn)食障礙。在某些情況下，癥狀具有自限性，在其他情況下，新生兒需要重癥監(jiān)護(hù)病房支持和長(zhǎng)期住院治療。
已有一例胎兒期暴露于利培酮后新生兒期出現(xiàn)腦胼胝體發(fā)育不全的病例。其與利培酮治療的因果關(guān)系尚不明確。
分娩
利培酮對(duì)人類(lèi)的臨產(chǎn)和分娩的影響尚不明確。
哺乳期
利培酮和9-羥基利培酮會(huì)經(jīng)母乳排出。由于利培酮對(duì)哺乳嬰兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，可考慮藥物對(duì)母體的重要性，綜合決定是否停止哺乳或停用藥物。

藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的相互作用
當(dāng)與CYP2D6酶抑制劑（例如氟西汀和帕羅西?。┖兔刚T導(dǎo)劑（例如卡馬西平）聯(lián)用時(shí)，應(yīng)調(diào)整利培酮的劑量（見(jiàn)表17）。當(dāng)與雷尼替丁、西咪替丁、阿米替林或紅霉素合用時(shí)，無(wú)需調(diào)整利培酮?jiǎng)┝俊?br />表17 健康受試者或精神分裂癥患者中合并用藥對(duì)活性產(chǎn)物（利培酮 9-羥基利培酮）暴露量的影響
*相對(duì)于參比制劑的變化
利培酮對(duì)其它藥物的影響
鋰
連續(xù)口服利培酮（3 mg，每日2次）不影響暴露量（AUC）或鋰的血漿峰濃度（Cmax）（n = 13）。不建議對(duì)鋰進(jìn)行劑量調(diào)整。
丙戊酸鹽
與安慰劑組相比，連續(xù)口服利培酮（4 mg，每日1次），不影響丙戊酸鹽（分三次1000mg /天）給藥前或平均血藥濃度和暴露量（AUC）（n = 21）。然而，與利培酮同服后，丙戊酸鹽峰值血漿濃度（Cmax）增加了20％。不建議對(duì)丙戊酸鹽進(jìn)行劑量調(diào)整。
地高辛
利培酮（0.25mg，每天2次）沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)有臨床相關(guān)的影響。不建議對(duì)地高辛進(jìn)行劑量調(diào)整。
藥效學(xué)相關(guān)的相互作用
中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和酒精
鑒于利培酮主要表現(xiàn)出的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，當(dāng)利培酮與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)藥物和酒精聯(lián)合服用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
降壓類(lèi)藥物
由于利培酮潛在的誘發(fā)低血壓的效應(yīng)，利培酮可能會(huì)增加其他具有降壓作用的藥物的降血壓效應(yīng)。
左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑
利培酮可能會(huì)拮抗左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑的效應(yīng)。
氯氮平
長(zhǎng)期服用氯氮平與利培酮可能會(huì)減少利培酮的清除。

人體經(jīng)驗(yàn)
上市前的經(jīng)驗(yàn)，包括8例利培酮嚴(yán)重過(guò)量的報(bào)告，估計(jì)劑量從20到300mg，沒(méi)有引起死亡。一般來(lái)說(shuō)，所報(bào)告的過(guò)量時(shí)的癥狀和體征均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮(zhèn)靜，心動(dòng)過(guò)速和低血壓、以及錐體外系癥狀。1例過(guò)量用藥240 mg，引起低鈉血癥、低鉀血癥、QT延長(zhǎng)和QRS增寬。另1例估計(jì)過(guò)量36mg，引發(fā)癲癇。
上市后的經(jīng)驗(yàn)，包括利培酮嚴(yán)重過(guò)量的報(bào)告，估計(jì)劑量高達(dá)360mg。一般來(lái)說(shuō)，最頻繁報(bào)告的體征和癥狀是藥理作用延伸所致，包括嗜睡和鎮(zhèn)靜，心動(dòng)過(guò)速和低血壓、以及錐體束外癥狀。上市后利培酮過(guò)量使用引起的其他不良反應(yīng)包括QT間期延長(zhǎng)和驚厥。有報(bào)道指出，尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsade de pointes）與利培酮過(guò)量和帕羅西汀聯(lián)合用藥有關(guān)。
過(guò)量管理
治療應(yīng)包括用藥過(guò)量管理的一般措施；考慮多藥過(guò)量的可能性；確保氣道暢通，充足氧和通風(fēng)；監(jiān)測(cè)心律和生命體征；使用支持性和對(duì)癥措施。利培酮沒(méi)有特定的解毒劑。

作用機(jī)制
利培酮治療精神分裂癥的作用機(jī)制尚不完全明確。然而，已有提出，精神分裂癥的藥物治療活性可能是通過(guò)對(duì)多巴胺2型受體和5-羥色胺受體的雙重拮抗實(shí)現(xiàn)的。利培酮的臨床療效取決于利培酮及其代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮的血漿總濃度。對(duì)D2和5HT2以外受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關(guān)。
藥效學(xué)
利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對(duì)5HT2 受體、D2 受體、α1 及α2 受體和H1受體親和力高（Ki為0.12-7.3 nM）。對(duì)其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對(duì)5HT1c 、5HT1D 和5HT1A 有低到中度的親和力（Ki為47至253nM），對(duì)D 1 及氟哌啶醇敏感的σ受體親和力弱，對(duì)M 受體或β1及β2 受體無(wú)親和力（當(dāng)測(cè)試濃度> 10-5 M）。
非臨床毒理學(xué)
致癌性、遺傳毒性和生殖毒性
致癌性
采用Swiss白化小鼠和Wistar大鼠進(jìn)行了致癌性試驗(yàn)，試驗(yàn)中利培酮以0.63 mg/kg、2.5 mg/kg和10 mg/kg經(jīng)摻食法連續(xù)給藥18個(gè)月（小鼠）和25個(gè)月（大鼠）。上述劑量分別是利培酮用于精神分裂癥治療時(shí)以mg/kg體重計(jì)的人推薦最大劑量（MRHD，即 16 mg/天）的2、9和38倍，或者以mg/m2體表面積計(jì)的MRHD的0.2、0.75和3倍（小鼠），或0.4、1.5和6倍（大鼠）。研究未達(dá)到利培酮在雄性小鼠體內(nèi)的最大耐受劑量。垂體腺瘤、內(nèi)分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌的發(fā)生率可見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。下表匯總了發(fā)生上述腫瘤的劑量與人體劑量（以mg/m2（mg/kg）計(jì)）的倍數(shù)。
據(jù)報(bào)道，抗精神病藥物可引起嚙齒類(lèi)動(dòng)物催乳素水平長(zhǎng)期升高。在利培酮致癌性試驗(yàn)中未測(cè)定催乳素水平，但在亞慢性毒性試驗(yàn)中的測(cè)定結(jié)果顯示，與致癌性試驗(yàn)相同的利培酮?jiǎng)┝靠墒剐∈蠛痛笫蟮拇呷樗厮缴?-6倍。其他抗精神病藥物長(zhǎng)期給藥時(shí)，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)乳腺、垂體及胰腺腫瘤發(fā)生增加，并認(rèn)為是由催乳素介導(dǎo)。尚不清楚在嚙齒類(lèi)動(dòng)物上催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與人用風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。
遺傳毒性
Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、果蠅性別相關(guān)隱性致死試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞或中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)均未發(fā)現(xiàn)利培酮有潛在遺傳毒性。
生殖毒性
在Wistar大鼠體內(nèi)進(jìn)行的三項(xiàng)生殖毒性研究（包括兩項(xiàng)I段生殖毒性和一項(xiàng)跨代次研究）中發(fā)現(xiàn)，利培酮在0.16-5 mg/kg劑量（以mg/m2體表面積計(jì)，約為MRHD的0.1-3倍）下會(huì)降低交配次數(shù)但不影響生育力。由于僅對(duì)雄性大鼠進(jìn)行給藥的I段試驗(yàn)中未觀(guān)察到對(duì)交配行為的影響，推測(cè)上述現(xiàn)象只發(fā)生在雌性大鼠上。在Beagle犬亞慢性研究中，利培酮?jiǎng)┝繛?.31-5 mg/kg（以mg/m2體表面積計(jì)，為MRHD的0.6-10倍）時(shí)，可見(jiàn)精子活力及濃度下降，以及血清睪酮水平的劑量相關(guān)性降低；停藥后，血清睪酮水平及精子參數(shù)可部分恢復(fù)，但仍低于給藥前水平。大鼠或犬均未觀(guān)察到無(wú)影響劑量。
動(dòng)物毒理學(xué)
在幼年犬體內(nèi)進(jìn)行了利培酮經(jīng)口服給藥40周的毒性試驗(yàn)，劑量為0.31、1.25或5 mg/kg/天。對(duì)骨長(zhǎng)度和骨密度的降低無(wú)毒副反應(yīng)劑量為0.31 mg/kg/天。該劑量下以利培酮 活性代謝物9-羥基利培酮計(jì)的有效成分的血漿暴露量（AUC）與兒童或青少年以MRHD（6 mg/天）給藥時(shí)的暴露量相當(dāng)。此外，所有試驗(yàn)劑量下可見(jiàn)雌性和雄性動(dòng)物性成熟期的延后，經(jīng)過(guò)12周的停藥期后雌性動(dòng)物僅有輕微恢復(fù)或未恢復(fù)。
幼年大鼠在出生12-50天經(jīng)口服給予利培酮的毒性試驗(yàn)中，給藥時(shí)間為出生后12天-50天，除0.63 mg/kg/天劑量外，可觀(guān)察到藥物對(duì)雌性動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶能力的影響，該影響是可逆的。該劑量下以利培酮 活性代謝物9-羥基利培酮計(jì)的有效成分的血漿暴露量（AUC）約為MRHD劑量下的一半。利培酮最高試驗(yàn)劑量至1.25 mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)神經(jīng)行為學(xué)或生殖發(fā)育的持續(xù)性影響。該劑量下以利培酮 活性代謝物9-羥基利培酮計(jì)的有效成分的血漿暴露量約為人MRHD劑量下的2/3。

吸收
利培酮吸收良好。利培酮絕對(duì)口服生物利用度為70％（CV＝25％）。與口服溶液相比，口服利培酮片的相對(duì)生物利用度為94％（CV＝10％）。
每日服藥劑量在1～16mg（每天2次，每次0.5～8mg）范圍內(nèi)，利培酮、利培酮的主要代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮以及利培酮加9-羥基利培酮的血藥濃度與劑量呈線(xiàn)性關(guān)系。口服溶液劑或片劑后，大約1小時(shí)利培酮達(dá)平均血藥峰濃度。9-羥基利培酮，快代謝者大約3小時(shí)達(dá)峰濃度，慢代謝者需17小時(shí)。利培酮的快代謝者約1天能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，慢代謝者約5天達(dá)穩(wěn)態(tài)。9-羥基利培酮5-6天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度(快代謝者檢測(cè))。
食物影響
食物對(duì)利培酮的吸收速度和吸收程度均無(wú)影響。利培酮可空腹或與食物同服。
分布
利培酮在體內(nèi)分布迅速。分布容積為1-2L/kg。在血漿中，利培酮與白蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合。利培酮血漿蛋白結(jié)合率為90％，其主要代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮結(jié)合率為77％。利培酮和9-羥基利培酮在血漿結(jié)合位點(diǎn)上不能相互取代?；前芳奏奏?100 mcg/ml)、華法令（10 mcg/ml）和卡馬西平（10mcg/ml）的高治療濃度可引起利培酮（10ng/ml）和9-羥基利培酮（50ng/ml）游離部分的輕度增加，其臨床意義未知。
代謝
利培酮通過(guò)肝臟代謝。主要代謝途徑是通過(guò)CYP2D6酶的作用下，利培酮羥基化為9-羥基利培酮。次要代謝途徑是N-脫烷基化。其主要代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮與利培酮有類(lèi)似的藥理學(xué)活性。因此，藥物的臨床效應(yīng)是通過(guò)利培酮和9-羥基利培酮血藥總濃度實(shí)現(xiàn)的。
CYP2D6也被稱(chēng)為異哇胍羥化酶，是許多抗精神病、抗抑郁、抗心律失常和其他藥物的代謝酶。CYP2D6呈遺傳多態(tài)性（白種人約有6％-8％，亞洲人比例低，幾乎沒(méi)有活性，稱(chēng)為慢代謝者）。CYP2D6快代謝者能迅速將利培酮代謝為9-羥基利培酮，而慢代謝者代謝率低。雖然與慢代謝者相比，快代謝者利培酮血藥濃度較低、9-羥基利培酮血藥濃度較高，但是口服單劑量和多劑量利培酮后，利培酮和9-羥基利培酮總和的藥代動(dòng)力學(xué)與慢代謝者是類(lèi)似的。
利培酮可受到兩類(lèi)藥物間的相互作用。首先，CYP2D6的抑制劑干擾利培酮代謝為9-羥基利培酮。這種情況發(fā)生在與奎尼丁合并使用時(shí)，本質(zhì)上使受試者給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)典型的慢代謝特點(diǎn)。尚未評(píng)估利培酮與奎尼丁合并使用后的療效和不良反應(yīng)，但在利培酮治療慢代謝型患者（n ≈70）的觀(guān)察研究，并未發(fā)現(xiàn)其在快代謝型和慢性代謝型患者之間的顯著差異。其次，已知酶誘導(dǎo)劑（如卡馬西平、苯妥英鈉、利福平和苯巴比妥）和利培酮共同使用可能降低利培酮和9-羥基利培酮的總血漿濃度。利培酮也可能干擾由CYP2D6代謝的藥物的代謝。但利培酮與酶的弱結(jié)合性又顯示出該特點(diǎn)的不可能性。
體外研究表明，利培酮是一種CYP2D6相對(duì)較弱的抑制劑。因此，利培酮不會(huì)顯著抑制經(jīng)該酶代謝的藥物的清除率。在藥物相互作用研究中，利培酮不會(huì)顯著影響由CYP2D6代謝的多奈哌齊和加蘭他敏的藥代動(dòng)力學(xué)。
體外研究表明，經(jīng)其他CYP同工酶包括1A1、1A2、C9、2C19和3A4代謝的藥物，是利培酮代謝的弱抑制劑。
排泄
利培酮和其代謝產(chǎn)物主要通過(guò)尿液排出體外，少量通過(guò)糞便排出。三例健康男性志愿者單次服用1mg 14C-利培酮溶液劑，一周后總放射性回收率為84％，包括尿中回收70％，糞便中回收14％。
快代謝者中利培酮的表觀(guān)半衰期為3小時(shí)（CV＝30％），慢代謝者為20小時(shí)（CV＝40％）。9-羥基利培酮的表觀(guān)半衰期在快代謝者為21小時(shí)（CV＝20％），慢代謝者為30小時(shí)（CV＝25％）。服用單劑量和多劑量利培酮后，利培酮和9-羥基利培酮總和的藥代動(dòng)力學(xué)，在快代謝者和慢代謝者之間是相近的，消除半衰期的總均值是20小時(shí)。