速福達(dá)（瑪巴洛沙韋片） 40mg*1片

在癥狀出現(xiàn)后 48 小時(shí)內(nèi)單次服用本品，可與或不與食物同服（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。應(yīng)避 免本品與乳制品、鈣強(qiáng)化飲料、含高價(jià)陽(yáng)離子的瀉藥、抗酸藥或口服補(bǔ)充劑（如，鈣、鐵、鎂、 硒或鋅）同時(shí)服用。 本品適用于成人和青少年（≥12 歲），基于體重的給藥方案如表 1 所示 ： 表 1. 基于體重的給藥方案 患者體重（kg） 推薦單次口服劑量 40 kg 至＜80 kg 40 mg ≥80 kg 80 mg 劑量調(diào)整： 不建議降低本品的劑量。 腎功能損害 尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min 的 患者中，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對(duì)巴洛沙韋的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。尚 未評(píng)價(jià)重度腎損害對(duì)瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 肝功能損害 無(wú)需調(diào)整輕度（Child-Pugh A 級(jí)）至中度（Child-Pugh B 級(jí)）肝功能損害患者的用藥劑量（參 見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚未在重度肝功能損害患者中對(duì)本品進(jìn)行研究。

臨床試驗(yàn) 本品的總體安全性特征基于 19 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中 2598 例接受本品治療的受試者的數(shù)據(jù)。其中成 人和青少年受試者 2272 例，兒科受試者（<12 歲）326 例。 流感的治療 安全性特征基于在成人和青少年患者中開(kāi)展的 3 項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究的合并數(shù)據(jù)（研究1518T0821、1601T0831 和 1602T0832），這 3 項(xiàng)研究中共 1640 例患者接受本品治療。這些患者包括既往健康的成人和青少年，以及發(fā)生流感相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，例如老年患者和慢性心臟病或呼吸系統(tǒng)疾病患者。1334 例患者（81.3％）為≥18 歲至≤64 歲成人，209 例患者（12.7％）為≥65 歲成人，97 例患者（5.9％）為青少年（≥12 歲至<18 歲）。其中，1440 名患者接受 40 mg 和 80 mg 劑量的本品，各 100 名患者接受 10 mg 或 20 mg 劑量。高?；颊吲c既往健康成人和青少年的安全性特征類(lèi)似。 表 2 列出了在 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的成人和青少年受試者中發(fā)生率至少為 1％的不 良事件（不考慮因果關(guān)系）。 表2. 急性無(wú)并發(fā)癥流感3項(xiàng)臨床研究中，接受本品治療的受試者中發(fā)生率至少為1％的 不良事件 不良事件 本品（N=1,440） 安慰劑（N = 1,136） 腹瀉 3％ 4％ 支氣管炎 3％ 4％ 惡心 2％ 3％ 鼻竇炎 2％ 3％ 頭痛 1％ 1％ 上市后經(jīng)驗(yàn) 在本品上市后使用期間，發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是自愿報(bào)告，其來(lái)源的人群大小 未知，所以無(wú)法可靠估計(jì)其發(fā)生率或確定其與本品暴露之間的因果關(guān)系。 全身：面部、眼瞼或舌頭腫脹、發(fā)音困難、血管性水腫、速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)性休 克、類(lèi)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。 皮膚及皮下組織類(lèi)疾病：皮疹、蕁麻疹、多形性紅斑。 胃腸系統(tǒng)疾?。簢I吐、血性腹瀉、黑糞癥、結(jié)腸炎。 精神病：譫妄、行為異常和幻覺(jué)。

生育力 動(dòng)物研究中未觀(guān)察到本品對(duì)生育力有影響（參見(jiàn)[藥理毒理]）。 妊娠期用藥 尚未在妊娠女性中進(jìn)行充分且對(duì)照良好的臨床研究。本品對(duì)妊娠女性的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚未可知。 妊娠期內(nèi)應(yīng)避免使用本品，除非潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 在動(dòng)物繁殖研究中，瑪巴洛沙韋口服給藥的暴露量約為最大推薦人體劑量（MRHD）下巴洛 沙韋全身暴露量的 5 倍（大鼠）和 7 倍（家兔）時(shí)，大鼠或家兔中未觀(guān)察到對(duì)發(fā)育的不良影響。給 予妊娠家兔高劑量水平本品，引發(fā)母體毒性，導(dǎo)致家兔流產(chǎn)，輕微骨骼異常發(fā)生率增加，但無(wú)致 畸性。在大鼠中未見(jiàn)此類(lèi)效應(yīng)（參見(jiàn)[藥理毒理]）。 生產(chǎn)和分娩 目前尚未確立本品在生產(chǎn)與分娩時(shí)的用藥安全性。 哺乳期用藥 尚不清楚本品及其活性代謝物巴洛沙韋是否會(huì)分泌至人乳汁中。進(jìn)行 1 mg/kg 用藥時(shí)，本品 或其代謝物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。 因此，應(yīng)在考慮了本品對(duì)哺乳母親的潛在獲益以及對(duì)嬰兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)后，做出停止哺乳或啟 動(dòng)本品治療的決定。

預(yù)期本品或其活性代謝物巴洛沙韋與細(xì)胞色素 P450（CYP 酶）底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑， UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）酶抑制劑、或腸道、腎臟或肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)劑之間無(wú)臨床顯著藥物-藥物相互作用。 其他藥物對(duì)本品或其活性代謝物巴洛沙韋的影響 含多價(jià)陽(yáng)離子制劑可降低巴洛沙韋的血漿濃度。本品不應(yīng)與含多價(jià)陽(yáng)離子瀉藥或抗酸藥、或含有鐵、鋅、硒、鈣、鎂的口服補(bǔ)充劑一起使用。 伊曲康唑是一種 P-糖蛋白（P-gp）抑制劑，可使巴洛沙韋的 Cmax 和 AUC0-inf 分別增加 1.33倍和 1.23 倍。這些增幅被認(rèn)為無(wú)臨床意義。 丙磺舒，一種 UGT 酶抑制劑，使巴洛沙韋的 Cmax 和 AUC0-inf 分別降低了 21％和 25％。這些 降幅被認(rèn)為無(wú)臨床意義。 本品或其活性代謝物巴洛沙韋對(duì)其他藥物的影響 體外研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品或其活性代謝物巴洛沙韋并不會(huì)對(duì)以下任何 CYP或 UGT 家族同工酶產(chǎn)生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7 和UGT2B15 同工酶）。體外研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品和巴洛沙韋并不會(huì)對(duì) CYP1A2、CYP2B6、和 CYP3A4 產(chǎn)生顯著誘導(dǎo)作用。體外轉(zhuǎn)運(yùn)體研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品和 巴洛沙韋均抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（P-gp）。巴洛沙韋而非本品抑制 BCRP。 體外轉(zhuǎn)運(yùn)體研究表明，巴洛沙韋對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制效力較弱，預(yù)期巴洛沙韋在體內(nèi)對(duì) OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或 MATE2K 等轉(zhuǎn)運(yùn)體無(wú)明顯 的抑制作用，因此預(yù)期巴洛沙韋和作為這些轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的藥物之間無(wú)相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 40 mg 本品單次給藥并不會(huì)對(duì)咪達(dá)唑侖（一種 CYP3A4 底物）的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，表明 本品或巴洛沙韋預(yù)期并不會(huì)影響以 CYP3A 作為底物的合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)。 80 mg 本品單次給藥并不會(huì)對(duì)地高辛（一種 P-gp 底物）的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，表明本品或 巴洛沙韋預(yù)期并不會(huì)影響以 P-gp 作為底物的合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)。 80 mg 本品單次給藥使瑞舒伐他汀（一種 BCRP 底物）的 Cmax 和 AUC0-inf 分別下降了 18％和17％。這些降幅被認(rèn)為并不具有臨床意義，表明本品或巴洛沙韋預(yù)期并不會(huì)對(duì)以 BCRP 作為底物的合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。 與疫苗的相互作用 尚未評(píng)價(jià)本品與鼻內(nèi)流感減毒活疫苗（LAIV）同時(shí)使用的情況。同時(shí)使用抗病毒藥物可能會(huì)抑制 LAIV 的病毒復(fù)制，從而降低 LAIV 疫苗接種的有效性。尚未評(píng)價(jià)流感滅活疫苗與本品之間的相互作用。

流感的治療 既往健康的成人和青少年患者 研究 1601T0831研究 1601T0831 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑和活性對(duì)照研究，本研究旨在既往健康 成人和青少年（年齡≥ 12 歲至≤ 64 歲）流感患者中評(píng)價(jià)本品單次口服給藥對(duì)比安慰劑或奧司他 韋的有效性和安全性。 在 2016-2017 年北半球流感季節(jié)，共有 1436 名患者被隨機(jī)分配并接受治療。患者基于體重（分別< 80 kg 或≥ 80 kg）隨機(jī)接受 40 mg 或 80 mg 本品治療，奧司他韋 75 mg 每日兩次持續(xù) 5天治療（若年齡> 20 歲）或安慰劑治療。本研究中的主要的流感病毒株為甲型流感病毒 H3 亞型（84.8％至 88.1％），其次是乙型（8.3％至 9.0％）和甲型 H1N1pdm 亞型（0.5％至 3.0％）。主要有效性終點(diǎn)為至癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)痛及疲乏）緩解時(shí)間。觀(guān)察到本品對(duì)比安慰劑的主要終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，參見(jiàn)表 3。 表 3 . 既往健康的流感患者中的至癥狀緩解時(shí)間（本品與安慰劑比較） 至癥狀緩解時(shí)間（中位值[小時(shí)]） 本品 40/80 mg （95％ CI） N=455 安慰劑 （95％ CI） N=230 本品和安慰劑之間的差異 （差異的 95％CI） P 值 53.7 (49.5, 58.5) 80.2 (72.6, 87.1) -26.5 (?35.8, -17.8) < 0.0001 CI：置信區(qū)間 本品治療組與奧司他韋治療組相比，至癥狀緩解時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為 53.5 h vs 53.8 h），參見(jiàn)表 4。 表 4. 既往健康流感患者（≥ 20 歲）至癥狀緩解時(shí)間（本品與奧司他韋比較） 至癥狀緩解時(shí)間（中位值[小時(shí)]） 本品 40/80 mg （95％ CI） N=375 奧司他韋 （95％ CI） N=377 本品與奧司他韋的差異 （差異的 95％ CI） P 值 53.5 (48.0, 58.5) 53.8 (50.2, 56.4) -0.3 (?6.6, 6.6) 0.7560 CI：置信區(qū)間 次要終點(diǎn)包括退熱時(shí)間和基于培養(yǎng)評(píng)估的至病毒排毒停止時(shí)間（通過(guò)病毒滴度測(cè)定） 退熱 在研究藥物給藥后，與安慰劑組相比，本品治療組的發(fā)熱消退更快。接受本品治療的患者中 的退熱中位時(shí)間為 24.5 小時(shí)（95％ CI：22.6，26.6），而接受安慰劑的患者中為 42.0 小時(shí)（95％ CI：37.4，44.6）。觀(guān)察到本品治療組對(duì)比奧司他韋組的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間無(wú)差異。 抗病毒活性 接受本品治療的患者顯示出病毒滴度迅速降低。本品治療組至病毒排毒停止的中位時(shí)間（通 過(guò)病毒滴度測(cè)定）為 24.0 小時(shí)（95％ CI：24.0, 48.0），而奧司他韋治療組為 72.0 小時(shí)（95％ CI： 72.0, 96.0），安慰劑組為 96.0 小時(shí)（95％ CI：96.0, 96.0）。 兒童患者 該研究為既往健康的 12 歲及以上、體重至少為 40 kg 的兒童患者本品的安全性和有效性提供 了支持。在該項(xiàng) III 期試驗(yàn)中，117 例 12~17 歲的青少年被隨機(jī)分組并接受本品（N=76）或安慰劑（N=41）治療。發(fā)生流感的 12~17 歲青少年中，本品（N=63）或安慰劑（N=27）組的至癥狀緩解的中位時(shí)間分別為 54.1 小時(shí)（95％ CI：43.5，80.7）和 92.7 小時(shí)（95％ CI：64.1，118.0），與總 試驗(yàn)人群中觀(guān)察到的結(jié)果具有可比性。青少年中報(bào)告的不良事件與成人中報(bào)告的不良事件相似。 研究 1518T0821 該項(xiàng) II 期研究旨在既往健康成人（年齡≥ 20 歲至≤ 64 歲）流感患者中評(píng)價(jià)本品單次口服 給藥對(duì)比安慰劑的有效性和安全性。在 2015-2016 年北半球流感季，日本共 400 例患者被隨機(jī)分 配至本品 3 個(gè)劑量（10、20 或 40 mg）組或安慰劑組接受治療。主要流感病毒株為甲型 H1N1pdm 亞型（61％至 71％），其次為乙型（21％至 24％）和甲型 H3N2 亞型（5％至 13％）。 與安慰劑組相比，所有劑量組至癥狀緩解的中位時(shí)間顯著較短（p < 0.05）。40 mg 劑量組至 癥狀緩解的中位時(shí)間為 49.5 小時(shí)（95％ CI：44.5, 64.4），而安慰劑組為 77.7 小時(shí)（95％ CI：67.6, 88.7）。 退熱 與安慰劑組相比，所有劑量組退熱的中位時(shí)間顯著降低。40 mg 劑量組的中位時(shí)間為 28.9 小 時(shí)（95％ CI：24.5, 34.7），而安慰劑組為 45.3 小時(shí)（95％ CI：35.6, 54.0）。病毒終點(diǎn)結(jié)果與 研究 1601T0831 一致。 高風(fēng)險(xiǎn)患者 研究 1602T0832 研究 1602T0832 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑和活性對(duì)照研究，該研究旨在流感并發(fā) 癥（例如，哮喘或慢性肺病、內(nèi)分泌疾病、心臟病、年齡≥ 65 歲、代謝性疾病、病態(tài)性肥胖）高 風(fēng)險(xiǎn)的成人和青少年（年齡≥ 12 歲）流感患者中評(píng)價(jià)本品單次口服給藥對(duì)比安慰劑或奧司他韋的 有效性和安全性。 將共 2184 例患者隨機(jī)分組接受單次口服 40 mg 或 80 mg 本品（根據(jù)體重 40kg 至<80kg 或≥80kg）、每天兩次奧司他韋 75 mg 共 5 天或安慰劑治療。本研究中的主要流感病毒為甲型 H3 亞型（46.9％至 48.8％）和乙型（38.3％至 43.5％）。主要有效性終點(diǎn)為至流感癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)痛及疲乏）改善時(shí)間。觀(guān)察到本品對(duì)比安慰劑的主要終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，參見(jiàn)表 5。 表 5. 至流感癥狀改善時(shí)間（本品與安慰劑比較） 至流感癥狀改善時(shí)間（中位值[小時(shí)]） 本品 40/80 mg （95％ CI） N=385 安慰劑 （95％ CI） N=385 本品與安慰劑的差異 （差異的 95％ CI） P 值 73.2 (67.5, 85.1) 102.3 (92.7, 113.1) -29.1 (-42.8, -14.6) < 0.0001 本品治療組與奧司他韋治療組相比，至流感癥狀改善時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為 73.2 h vs 81.0 h），參見(jiàn)表 6。 表 6. 至流感癥狀改善時(shí)間（本品與奧司他韋比較） 至流感癥狀改善時(shí)間（中位值[小時(shí)]） 本品 40/80 mg （95％ CI） N=385 奧司他韋 （95％ CI） N=388 本品與奧司他韋的差異 （差異的 95％ CI） P 值 73.2 (67.5, 85.1) 81.0 (69.4, 91.5) -7.7 (?22.7, 7.9) 0.8347 病毒亞型 對(duì)于甲型 H3 亞型病毒感染患者（主要病毒株），本品治療組至流感癥狀改善中位時(shí)間短于安 慰劑組，但與奧司他韋治療組相比時(shí)并非如此（參見(jiàn)表 7）。在乙型病毒感染患者亞組中，本品治 療組至流感癥狀改善中位時(shí)間短于安慰劑組和奧司他韋治療組。 表 7. 按流感病毒亞型列出的至癥狀改善時(shí)間 中位癥狀改善時(shí)間（小時(shí)）[95％CI] 病毒 本品 安慰劑 奧司他韋 甲型 H3 亞 型 75.4 [62.4, 91.6] N= 180 100.4 [88.4, 113.4] N= 185 68.2 [53.9, 81.0] N= 190 乙型 74.6 [67.4, 90.2] N= 166 100.6 [82.8, 115.8] N= 167 101.6 [90.5, 114.9] N= 148 退熱 研究藥物給藥后，本品治療組中發(fā)熱的患者比例減少速度比安慰劑組更快。本品治療組的退 熱中位時(shí)間為 30.8 小時(shí)（95％ CI：28.2，35.4），而安慰劑組為 50.7 小時(shí)（95％ CI：44.6， 58.8）。觀(guān)察到本品治療組與奧司他韋治療組之間無(wú)明顯差異。 流感相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率 本品治療組流感相關(guān)并發(fā)癥（死亡、住院、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎、和/或肺炎）的總發(fā) 生率為 2.8％（11/388 例患者），而安慰劑組為 10.4％（40/386 例患者），奧司他韋治療組為 4.6％ （18/389 例患者）。本品治療組的流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于安慰劑組主要是由于支氣管炎（分 別為 1.8％和 6.0％）和鼻竇炎（分別為 0.3％和 2.1％）發(fā)生率更低所致。 本品治療組需要系統(tǒng)性抗生素用于流感繼發(fā)感染治療的患者比例（3.4％）低于安慰劑組（7.5％），且這 2 組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.0112）。本品治療組需要接受系統(tǒng)性抗生素治療的患者比例與奧司他韋治療組患者比例（3.9％）相當(dāng)。 抗病毒活性 本品治療組流感并發(fā)癥高?；颊唢@示病毒滴度快速下降，至病毒排毒停止時(shí)間顯著縮短。本 品治療組至病毒排毒停止的中位時(shí)間（通過(guò)病毒滴度測(cè)定）為 48 小時(shí)，而安慰劑組和奧司他韋組 為 96 小時(shí)。 兒童患者 該試驗(yàn)為 12 歲及以上、體重至少為 40 kg 的兒童患者提供了本品的安全性和有效性的支持， 其中，在該試驗(yàn)中，有 38 例 12~17 歲的青少年被隨機(jī)分組并接受本品（N=21）或安慰劑（N=17） 治療。在數(shù)量有限的發(fā)生流感的 12~17 歲青少年受試者中，接受本品（188.3 小時(shí)(95％ CI: 52.8, NE)）或安慰劑（191.5 小時(shí)(95％ CI: 44.8, 223.9)）治療的患者（分別為 N=13 和 N=12）的至流 感癥狀改善的中位時(shí)間相似。青少年中報(bào)告的不良事件與成人中報(bào)告的不良事件相似。 ≥ 65 歲老年患者 該研究中 209 例（29％）受試者的年齡為 65 歲及以上。本品組（N=112）中 65 歲及以上的受試 者中至流感癥狀改善的中位時(shí)間為 70.0 小時(shí)(95％ CI: 62.4, 85.3)，安慰劑組（N=102）的中位時(shí) 間為 87.8 小時(shí)(95％ CI: 69.6, 102.1)。在此人群中觀(guān)察到的安全性特征與總試驗(yàn)人群中報(bào)告的情 況相似，惡心除外，老年受試者中惡心報(bào)告率為 6％，而 18~64 歲的受試者中報(bào)告率為 1％。 臨床開(kāi)發(fā)期間的耐藥監(jiān)測(cè) 在臨床研究中觀(guān)察到，甲型流感病毒分離株 PA 蛋白在治療過(guò)程中出現(xiàn) I38T/F/M/N 位點(diǎn)氨基 酸替換時(shí)，對(duì)巴洛沙韋的敏感性降低超過(guò) 10 倍；乙型流感病毒分離株 PA 蛋白在治療過(guò)程中出現(xiàn) I38T 位點(diǎn)氨基酸替換時(shí)，對(duì)巴洛沙韋的敏感性降低超過(guò) 5 倍。這種敏感性降低的臨床意義尚不清 楚。 在臨床研究中未發(fā)現(xiàn)任何治療前分離株發(fā)生與對(duì)巴洛沙韋敏感性降低有關(guān)的氨基酸替換。處 方醫(yī)生在決定是否使用本品時(shí)應(yīng)考慮關(guān)于流感病毒藥物敏感性和治療效果的可用監(jiān)測(cè)信息（例如 來(lái)自世界衛(wèi)生組織或疾病預(yù)防控制中心）。 在既往健康患者中開(kāi)展的 III 期研究中（1601T0831），本品治療組 370 例流感感染患者中， 有 36 例（9.7％）檢出 PA/I38T/M。在高?；颊?III 期研究中（1602T0832），本品治療組 290 例流 感感染患者中，有 15 例（5.2％）檢出 PA/I38T/M/N。 交叉耐藥性 未發(fā)現(xiàn)可使得巴洛沙韋和神經(jīng)氨酸酶抑制劑（例如，帕拉米韋、奧司他韋、扎那米韋）之間 出現(xiàn)交叉耐藥性的單一氨基酸替換。但病毒可能攜帶與巴洛沙韋藥物敏性降低相關(guān)的 PA 蛋白氨基 酸替換，亦可能攜帶與神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物敏性降低相關(guān)的氨基酸替換，從而表現(xiàn)為對(duì)這 2 類(lèi)抑 制劑的藥物敏性降低。尚未確立表型交叉耐藥性的臨床相關(guān)性評(píng)價(jià)。 免疫原性 免疫應(yīng)答 尚未開(kāi)展流感疫苗與本品的相互作用研究。在天然獲得性和實(shí)驗(yàn)性流感研究中，本品治療未 損害感染后正常的體液抗體應(yīng)答。

藥理作用 作用機(jī)制 瑪巴洛沙韋是一種前藥，通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物巴洛沙韋，發(fā)揮抗流感病毒活性。巴洛沙韋抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因轉(zhuǎn)錄所需 RNA 聚合酶復(fù)合物中的一種流感病毒特異 性酶）的核酸內(nèi)切酶活性，從而抑制流感病毒復(fù)制。在一項(xiàng) PA 核酸內(nèi)切酶試驗(yàn)中，巴洛沙韋對(duì)甲 型流感病毒的 50％抑制濃度（IC50）為 1.4 至 3.1nM（n=4），對(duì)乙型流感病毒為 4.5 至 8.9 nM（n=3）。對(duì)巴洛沙韋敏感性下降的病毒在 PA 蛋白上發(fā)生了氨基酸置換。 抗病毒活性在 MDCK 細(xì)胞空斑減少試驗(yàn)中，確定了巴洛沙韋抗甲型和乙型流感病毒實(shí)驗(yàn)室病毒株和臨床 分離株的抗病毒活性。巴洛沙韋對(duì)甲型 H1N1、甲型 H3N2 和乙型流感病毒的中位 50％有效濃度（EC50）分別為 0.73 nM（n=31；范圍：0.20-1.85 nM）、0.83 nM（n = 33；范圍：0.35-2.63 nM）和 5.97 nM（n=30；范圍：2.67-14.23 M）。在 MDCK 細(xì)胞病毒滴度下降試驗(yàn)中，巴洛沙韋 對(duì)甲型 H1N1 及甲型 H3N2 流感病毒、甲型 H5N1 及甲型 H7N9 禽流感病毒、乙型流感病毒的90％有效濃度（EC90）范圍分別為 0.46 至 0.98 nM、0.80 至 3.16 nM、2.21 至 6.48 nM。細(xì)胞培 養(yǎng)物中的抗病毒活性與人體臨床治療反應(yīng)之間的相關(guān)性尚未確定。 耐藥性 細(xì)胞培養(yǎng)：在持續(xù)增加巴洛沙韋濃度的情況下，通過(guò)對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)中病毒連續(xù)傳代，選擇出對(duì)巴洛沙韋藥敏性降低的甲型流感病毒分離株。在病毒 RNA 聚合酶復(fù)合物的 PA 蛋白中發(fā)生的氨基 酸置換 I38T（A/H1N1 和 A/H3N2）和 E199G（A/H3N2）導(dǎo)致甲型流感病毒對(duì)巴洛沙韋的敏感性 降低。 臨床試驗(yàn)：在臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)巴洛沙韋敏感性下降的給藥后相關(guān)位點(diǎn)發(fā)生 氨基酸置換的甲型和乙型流感病毒株（表 8）。在 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的給 藥后氨基酸置換的總發(fā)生率分別為 2.7％（5/182）、11％（39/370）和 5.5％（16/290）。 表 8. 與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的 PA 氨基酸置換 流感類(lèi)型/亞型 甲型/H1N1 甲型/H3N2 乙型 氨基酸置換 E23K/R、I38F/N/T E23G/K、A37T、 I38M/T、E199G I38T 交叉耐藥性：由于病毒蛋白靶點(diǎn)不同，預(yù)計(jì)巴洛沙韋與神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑或 M2 質(zhì)子泵抑制劑（金剛烷胺類(lèi)）不存在交叉耐藥性。巴洛沙韋對(duì) NA 抑制劑耐藥病毒株具有抗病毒活性， 包括攜帶 NA/H275Y 突變的甲型 H1N1 和甲型 H5N1 病毒株、攜帶 NA/E119V 和 NA/R292K 突變 的甲型 H3N2 病毒株、攜帶 NA/R292K 突變的甲型 H7N9 病毒株、攜帶NA/R152K 和 NA/D198E 突變的乙型流感病毒株。NA 抑制劑奧司他韋對(duì)巴洛沙韋敏感性下降的病毒具有抗病毒活性，包括 攜帶 PA/E23K 或 PA/I38F/T 突變的甲型 H1N1 病毒株、攜帶 PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T 或 PA/E199G 突變的甲型 H3N2 病毒株，攜帶 PA/I38T 突變的乙型流感病毒株。流感病毒可能同 時(shí)攜帶與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的 PA 氨基酸突變和與 NA 抑制劑及 M2 質(zhì)子泵抑制劑耐藥性相 關(guān)的突變。表型交叉耐藥性評(píng)價(jià)的臨床相關(guān)性尚未確立。 毒理研究 遺傳毒性 瑪巴洛沙韋及其活性代謝產(chǎn)物巴洛沙韋在體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)（包括 Ames 試驗(yàn)、哺乳 動(dòng)物細(xì)胞體外微核試驗(yàn)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)微核試驗(yàn)）結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天、雄性大鼠自交 配前 4 周至交配期間給予瑪巴洛沙韋 20、200 或 1000 mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)生育力、交配行為或早 期胚胎發(fā)育的影響。最高劑量下藥物系統(tǒng)暴露量（AUC）約為人最大推薦劑量（MRHD）的 5 倍。 大鼠自妊娠第 6 天至第 17 天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋 20、200 或 1000 mg/kg/天，兔自妊娠第 7 天至第 19 天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋 30、100 或 1000 mg/kg/天。大鼠最高劑量達(dá) 1000 mg/kg/天[巴 洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為 MRHD 下暴露量的 5 倍]未見(jiàn)對(duì)胚胎/胎仔的不良影響。兔在母體 毒性劑量（1000 mg/kg/天，19 只妊娠動(dòng)物中 2 只流產(chǎn)）下可見(jiàn)胎仔骨骼變異。中劑量（100mg/kg/天，巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為 MRHD 下暴露量的 7 倍）下未見(jiàn)對(duì)兔產(chǎn)生母體毒性或胚胎/胎仔不良影響。 在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第 6 天至產(chǎn)后/哺乳期第 20 天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋 20、200 或 1000 mg/kg/天（高劑量下母體巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為 MRHD 下暴露量的 5 倍）， 子代未見(jiàn)明顯影響。 在哺乳期試驗(yàn)中，泌乳大鼠在產(chǎn)后/哺乳期第 11 天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋（1 mg/kg），巴洛沙 韋及其相關(guān)代謝產(chǎn)物可分泌至乳汁中，乳汁中在給藥后 2 小時(shí)達(dá)到最高藥物濃度，約為母體血藥 濃度的 5 倍。 致癌性 尚未開(kāi)展瑪巴洛沙韋的致癌性研究。

口服給藥后，主要通過(guò)芳基乙酰胺脫乙酰酶作用，在胃腸道、腸上皮細(xì)胞和肝臟中本品大量 轉(zhuǎn)化為其活性代謝物巴洛沙韋。本品血漿濃度極低或低于定量檢測(cè)限（< 0.100 ng/mL）。 日本健康成人受試者在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下單次口服 40mg 本品后的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總 結(jié)參見(jiàn)表 9。高加索健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服 80mg 本品后的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)總結(jié)參見(jiàn)表 10。中國(guó)健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服 40mg 或 80mg 本品后（不基于體重 給藥）的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)參見(jiàn)表 11。 表 9. 日本健康成人受試者在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下單次口服 40mg 本品后的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 參數(shù) 幾何均值（CV％） 空腹 進(jìn)食 N 14 14 Cmax (ng/mL) 130 (24.1) 67.6 (40.0) a Tmax （hr） 4.00 (3.00, 5.00) 4.00 (0.50, 5.00) AUC0-last (ng﹒hr/mL) 6932 (19.2) 4406 (38.8) AUC0-inf (ng﹒hr/mL) 7086 (19.6) 4540 (39.1) t1/2,z (hr) 93.9 (21.6) 97.5 (22.8) CL/F (L/hr) 4.78 (19.6) 7.45 (39.1) Vz/F (L) 647 (19.1) 1050 (35.6) a 中位值（最小值、最大值） 表 10. 高加索健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服 80mg 本品后的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（研 究 1612T081C） 參數(shù) 幾何均值（CV％） N 12 Cmax (ng/mL) 145 (25.4) AUC0-last (ng﹒hr/mL) 6305 (21.2) AUC0-inf (ng﹒hr/mL) 6551 (22.5) t1/2,z (hr) 79.1 (22.4) CL/F (L/hr) 10.3 (22.5) 表 11. 中國(guó)健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服 40mg 或 80mg 本品后（不基于體重給藥）的巴 洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié) 參數(shù) 40mg 80 mg N 16 16 Cmax（ng/mL） 108 (24.2) 207 (38.3) a Tmax（hr） 4.00 (3.00 – 6.00) 4.00 (3.00 – 5.00) AUC0-last（ng﹒hr/mL） 6442 (24.3) 9218 (29.2) AUC0-inf（ng﹒hr/mL） 6955 (25.5) 9643 (29.4) AUC0-t（ng﹒hr/mL） 6442 (24.3) 9218 (29.2) t1/2（hr） 99.7 (18.0) 88.9 (17.1) CL/F（L/hr） 4.87 (25.5) 7.02 (29.4) 采用非房室分析推導(dǎo)參數(shù)。 數(shù)值以幾何平均值（幾何 CV％）表示 a 中位值（最小值-最大值）。 研究結(jié)果表明，中國(guó)受試者的總體 PK 特征與之前在 I 期研究中亞裔健康受試者以及關(guān)鍵 III 期研 究（T0831 和 T0832）中亞裔患者觀(guān)察到的結(jié)果相似。 吸收 單次口服 80mg 本品后，巴洛沙韋的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）約為空腹服藥后 4 小時(shí)。尚未確 定本品的絕對(duì)生物利用度。 食物效應(yīng) 健康志愿者空腹和餐后（約 400~500 kcal，其中 150 kcal 來(lái)自脂肪）接受本品給藥的食物效 應(yīng)研究表明進(jìn)食狀態(tài)下巴洛沙韋的 Cmax 和 AUC 分別下降 48％和 36％。在進(jìn)食狀態(tài)下 Tmax 未發(fā)生變化。 在流感患者的臨床研究中，本品與或不與食物同服，沒(méi)有觀(guān)察到臨床相關(guān)的療效差異。 分布 在體外研究中，巴洛沙韋與人血清蛋白（主要為白蛋白）的結(jié)合率為 92.9％至 93.9％。單次口服 80mg 本品后，高加索患者中的巴洛沙韋表觀(guān)分布容積約為 1180 升，日本受試者中為 647 升。 代謝 體外研究表明胃腸道、腸上皮和肝臟中本品至巴洛沙韋的轉(zhuǎn)化主要基于芳基乙酰胺脫乙酰酶 進(jìn)行，而巴洛沙韋主要通過(guò) UGT1A3 代謝，CYP3A4 的作用較小。 在人體質(zhì)量平衡研究中，單次口服 40mg [14C]標(biāo)記本品后，巴洛沙韋占總放射性血漿 AUC 的82.2％。也在血漿中檢出巴洛沙韋葡糖苷酸（總放射性血漿 AUC 的 16.4％）和（12aR、5R、11S）巴洛沙韋亞砜（總放射性血漿 AUC 的 1.5％），確認(rèn)本品通過(guò)酯水解進(jìn)行體內(nèi)代謝以形成巴洛沙韋，巴洛沙韋隨后代謝形成亞砜和一種葡糖苷酸。 排泄 本品和巴洛沙韋在人體中主要通過(guò)糞便途徑排泄。單次口服 40mg [14C]標(biāo)記的本品后，糞便中 排泄的總放射性物質(zhì)占總給藥放射性劑量的 80.1％，尿液中排泄 14.7％。經(jīng)尿液排泄的巴洛沙韋量 為總給藥劑量的 3.3％。 清除 本品單次口服給藥后，高加索患者中巴洛沙韋的表觀(guān)終末消除半衰期（t1/2,z）為 79.1 小時(shí)， 日本受試者中為 93.9 小時(shí)，參見(jiàn)表 8 和 9。 線(xiàn)性/非線(xiàn)性 空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服本品后，在 6mg 至 80mg 劑量范圍內(nèi)顯示出線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征。 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué) 體重 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明體重是一個(gè)顯著協(xié)變量，隨著體重增加，巴洛沙韋暴露量下降，因 此，成人和兒童患者均應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整劑量。成人和青少年中，體重 40 kg 至< 80 kg 患者的劑量 為 40mg，體重≥80 kg 患者為 80mg。當(dāng)按推薦的基于體重的方案給藥時(shí)，在各體重組之間未觀(guān)察 到暴露量存在有臨床意義的差異。 性別 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示性別對(duì)巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，無(wú)需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整。 人種 基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，除體重之外，人種是巴洛沙韋表觀(guān)清除率 CL/F 的顯著協(xié)變量，非 亞洲裔中巴洛沙韋暴露量比亞洲裔中暴露量降低約 35％。當(dāng)按推薦劑量給藥時(shí)，這項(xiàng)差異無(wú)臨床 意義，故無(wú)需基于人種進(jìn)行劑量調(diào)整。 年齡 一項(xiàng)利用 1-64 歲受試者臨床試驗(yàn)中的血漿巴洛沙韋濃度進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，對(duì) 于巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)，年齡不是具有臨床意義的協(xié)變量。 兒童人群 在 1 至<12 歲患兒中收集的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，體重調(diào)整后的給藥方案（體重＜20 kg 時(shí)，2 mg/kg；≥20 kg 時(shí)，40 mg）與成人和青少年 40 mg 劑量的巴洛沙韋藥物暴露水平相似。 尚未確定本品在＜1 歲患兒中的藥代動(dòng)力學(xué)。 老年人群 采集的≥65 歲患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示與年齡≥12 歲至 64 歲患者的巴洛沙韋藥物暴露量 類(lèi)似。 腎功能損害 尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min 的 患者中，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對(duì)巴洛沙韋的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。尚 未評(píng)價(jià)重度腎損害對(duì)瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 透析不可能大量去除巴洛沙韋。 肝功能損傷 中度肝損害（Child-Pugh B 級(jí)）患者相較健康對(duì)照受試者的巴洛沙韋 Cmax 和 AUC 幾何均值比（90％置信區(qū)間）分別為 0.80（0.50 - 1.28）和 1.12（0.78 - 1.61）。由于中度肝損害（Child-Pugh B 級(jí)）患者對(duì)比正常肝功能健康對(duì)照受試者的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)臨床顯著性差異，因此輕度或中度肝損害患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整. 尚未評(píng)價(jià)重度肝損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征。