【曲特恪警示語】 | 關(guān)于兒童和青少年自殺傾向 在兒童及青少年重性抑郁障礙(Major Depressive Disorder,MDD)及其他精神障礙的短期研究中??挂钟羲幵黾恿俗詺⒁饽詈桶讱⑿袨椋ㄗ詺A向)風(fēng)險(xiǎn)。本品未被批準(zhǔn)用于兒童患者。
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【曲特恪藥品名稱】 | 通用名稱: 鹽酸曲唑酮緩釋片 英文名稱: Trazodone Hydrochloride Sustained-release Tablets 商品名稱: 曲特恪
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【曲特恪成份】 | 本品活性成份為鹽酸曲唑酮。 化學(xué)名稱:2-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡啶-3(2 H)-酮鹽酸鹽 分子式:C19H22CIN5O?HCl 分子量:408.33 輔料:蔗糖、聚維酮、巴西棕櫚蠟、硬脂酸鎂
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【曲特恪性狀】 | 本品為白色至黃白色長條形片,片面兩側(cè)各有兩條刻痕。
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【曲特恪適應(yīng)癥】 | 用于伴有或不伴有焦慮癥狀的抑郁癥。
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【曲特恪用法用量】 | 本品僅供成人使用。 治療應(yīng)在晚間開始用藥,并逐漸增加日劑量。本品用藥周期應(yīng)至少為一個月。 餐后用藥可降低不良反應(yīng)(增加再吸收并降低血漿峰濃度)。 本刻痕片可分為三部分,以便根據(jù)患者的疾病嚴(yán)重程度、體重、年齡和一般情況逐步增加劑量。 成人: 每日晚間臨睡前一次性服用 75-150 mg。 每日最高劑量可增加至 450 mg,分兩次服用。 住院患者(即較嚴(yán)重的抑郁癥患者)每日劑量可以高達(dá)不能超過 600 mg,分次服用。 老年患者: 對于年邁或體弱患者,推薦的起始劑量應(yīng)減少至每日 100 mg,可分次服用或晚間單次服用。可根據(jù)耐受性和療效在監(jiān)督下逐漸增加劑量。一般而言,這些患者的單次劑量不得超過 100 mg。每日劑量一般不得超過 300 mg。 兒童: 因?yàn)槿狈Π踩詳?shù)據(jù),兒童和 18 歲以下青少年不得使用本品。 肝損害患者: 曲唑酮經(jīng)肝臟廣泛代謝,所以伴有肝毒性(參見[注意事項(xiàng)])。肝損害患者服藥時需謹(jǐn)慎,尤其是嚴(yán)重肝損害患者。如有必要,建議定期監(jiān)測肝功能。 腎損害患者: 一般不需要進(jìn)行劑量調(diào)整,但是嚴(yán)重腎損害患者服藥時需謹(jǐn)慎(參見[注意事項(xiàng)])。
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【曲特恪不良反應(yīng)】 | 曲唑酮治療期間或治療停止早期曾報(bào)道有自殺意念和自殺行為的案例(參見[注意事項(xiàng)])接受曲唑酮治療的患者曾出現(xiàn)下列癥狀,其中部分癥狀常見于未接受過治療的抑郁癥患者。 1應(yīng)監(jiān)測癥狀患者的體液和電解液狀態(tài)。 2參見[注意事項(xiàng)]。 3曲唑酮是一種鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥,治療的最初幾天有時會出現(xiàn)嗜睡,常在繼續(xù)治療中消失。4動物研究結(jié)果顯示曲酮比三環(huán)類抗抑郁藥的心臟毒性低,臨床研究表明本品在男性患者中不太可能引起心律失常。臨床研究表明,對于已有心臟病的患者,曲哇酮可能會導(dǎo)致一些患者心律失常。 5曾罕見報(bào)道對肝功能的不良反應(yīng),有時是嚴(yán)重的。一旦出現(xiàn)這類不良反應(yīng),應(yīng)立即停止使用曲唑酮。 6參見[注意事項(xiàng)]。
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【曲特恪禁忌】 | 對曲唑酮和本品任何輔料成分過敏者禁用。 酒精中毒和安眠藥中毒者禁用。 急性心肌梗死患者禁用。 本品中含有蔗糖,因此患有遺傳性果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收不良和蔗糖酶-異麥芽糖酶缺陷的患者禁用。
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【曲特恪注意事項(xiàng)】 | 1. 兒童和 18 歲以下青少年 曲唑酮不得用于兒童和 18 歲以下青少年。在兒童和青少年的臨床研究中, 抗抑郁藥治療組觀察到的自殺行為(自殺企圖和自殺計(jì)劃)和敵意(攻擊性、對立行為和憤怒)發(fā)生頻率高于安慰劑組。此外, 沒有可用的有關(guān)兒童和青少年成長、成熟以及認(rèn)知和行為發(fā)展的長期安全性數(shù)據(jù)。 2. 自殺/自殺意念或臨床病情惡化 抑郁癥與自殺意念、自殘行為和自殺(自殺相關(guān)事件)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。這種風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至癥狀發(fā)生顯著緩解。由于在治療的前幾周或更長一段時間內(nèi)可能不會出現(xiàn)顯著改善, 因此應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者直到出現(xiàn)癥狀改善。根據(jù)常規(guī)臨床經(jīng)驗(yàn),在恢復(fù)早期自殺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。 已知有自殺相關(guān)事件史或在治療開始前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者具有較高的自殺想法或自殺企圖風(fēng)險(xiǎn),治療期間應(yīng)接受嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。一項(xiàng)針對精神病患者使用抗抑郁藥物治療的安慰劑對照臨床研究的薈萃分析結(jié)果表明,在 25 歲以下患者中抗抑郁藥治療組的自殺行為風(fēng)險(xiǎn)要高于安慰劑治療組。 藥物治療時應(yīng)對患者特別是高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行密切監(jiān)護(hù),尤其在治療早期和劑量調(diào)整后。應(yīng)警告患者(和患者看護(hù)人)需要監(jiān)測任何臨床病情惡化、自殺行為或意念以及行為異常變化,如果出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。 為了降低自殺企圖的潛在風(fēng)險(xiǎn),尤其在治療開始時,應(yīng)嚴(yán)格控制曲唑酮的用量。 3. 對于下列患者,建議采用謹(jǐn)慎劑量并進(jìn)行定期監(jiān)測: ● 癲癇患者,應(yīng)避免突然增加或減少劑量 ● 肝或腎損害患者,尤其是嚴(yán)重肝或腎損害患者 ● 心臟病患者,比如心絞痛、傳導(dǎo)障礙或不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯,近期發(fā)生的心肌梗死 ● 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 ● 排尿障礙,比如前列腺肥大,雖然預(yù)期不會出現(xiàn)問題,因?yàn)榍蛲目鼓憠A能作用很小 ● 急性狹角青光眼,眼內(nèi)壓升高,雖然預(yù)期不會發(fā)生重大變化,因?yàn)榍蛲目鼓憠A能作用很小 4. 如果患者出現(xiàn)黃疸,必須停止曲唑酮治療。 5. 患有精神分裂癥或其他精神病的患者服用抗抑郁藥物可能會導(dǎo)致精神病癥狀惡化。妄想癥可能會加重。曲唑酮治療期間,抑郁狀態(tài)可從狂郁精神病轉(zhuǎn)化為躁狂狀態(tài)。這種情況下必須停止曲唑酮治療。 6. 合并使用其他 5-羥色胺能活性藥物(比如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑)和神經(jīng)阻滯劑曾出現(xiàn)藥物相互作用,表現(xiàn)為 5-羥色胺綜合征/神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。合并使用神經(jīng)阻滯劑曾出現(xiàn)導(dǎo)致致死的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征,這一綜合征為已知的可能藥物不良反應(yīng)。 7. 由于粒細(xì)胞缺乏癥臨床上可能表現(xiàn)為流感樣癥狀、咽喉痛和發(fā)熱,因此出現(xiàn)這些癥狀時建議進(jìn)行血液學(xué)檢查。 8. 接受曲唑酮治療的患者曾報(bào)道出現(xiàn)低血壓,包括直立性低血壓和暈厥??垢哐獕核幬锱c曲唑酮伴隨使用時可能需降低抗高血壓藥物的劑量。 9. 老年患者通常對抗抑郁藥物更加敏感,尤其是對直立性低血壓和其他抗膽堿能作用更為敏感。 10. 曲唑酮治療后,尤其是在長期治療后,建議逐漸減少劑量直至停藥,以盡可能減少停藥癥狀,如惡心、頭痛和不適。 11. 無證據(jù)表明鹽酸曲唑酮具有成癮性。 12. 與其他抗抑郁藥物一樣,曲唑酮用藥發(fā)生 QT 間期延長的情況十分罕見。建議謹(jǐn)慎同時處方曲唑酮和已知可延長 QT 間期的藥物。已知患有心血管病的患者包括 QT 間期延長相關(guān)疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用曲唑酮。 13. 與 CYP3A4 抑制劑合用時,曲唑酮血藥濃度會增高,可能導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增高,必須合用時,需考慮減低曲唑酮的給藥劑量。 14. 與其他具有α-抗腎上腺素活性的藥物一樣,使用曲唑酮發(fā)生陰莖異常勃起非常罕見。這種情況可海綿體內(nèi)注射α-腎上腺素能藥物,比如腎上腺素或間羥胺。但是,也曾有報(bào)道曲唑酮誘導(dǎo)的陰莖異常勃起需要手術(shù)治療,或者導(dǎo)致永久性功能障礙。患者一旦出現(xiàn)該疑似不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥。 15. 曲唑酮對駕駛和操作機(jī)器的能力具有輕度或中度影響。應(yīng)警告患者駕駛或操作機(jī)器的風(fēng)險(xiǎn),直到患者確定不會受到嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、意識模糊狀態(tài)或視物模糊的影響。 16. 雙相情感障礙患者的篩選 重性抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。人們普遍認(rèn)為(雖未經(jīng)對照試驗(yàn)確定),單用抗抑郁藥治療這種發(fā)作可能會增加處于雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者突發(fā)性混合/躁狂發(fā)作的可能性。上文所述的任何癥狀是否代表了一種轉(zhuǎn)換尚未可知。不過,在使用抗憂郁藥治療之前,需要對具有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分篩選,以確定他們是否處于雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)中;這種篩選應(yīng)包括一份詳細(xì)的精神病史,其中包括家族自殺史、雙相情感障礙和抑郁癥。應(yīng)該指出的是,本品并沒有被批準(zhǔn)用于雙相抑郁癥。 17. 目前對本品與全身麻醉藥的藥物相互作用知之甚少。因此,在進(jìn)行常規(guī)手術(shù)前如果臨床上允許,應(yīng)盡量停用本品。 18. 本品可以提高機(jī)體對酒精、巴比妥類藥物及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的敏感度。 19. 本品建議餐后服用。個別患者的藥物總吸收量餐后服用比空腹時可能高出達(dá) 20%??崭狗脮黾友灮蜉p微頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。 20. 應(yīng)避免同時使用電休克療法。 21. 因可能發(fā)生致命性心律失常,禁止曲唑酮與沙奎那韋/利托那韋合用。
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【曲特恪孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦: 有限數(shù)量的妊娠暴露數(shù)據(jù)(<200 例)表明,曲唑酮對妊娠或胎兒/新生兒的健康沒有不良影響。截至目前,無其他可用的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。動物研究未顯示治療劑量對妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響(參見[藥理毒理])。 當(dāng)給妊娠婦女處方時應(yīng)謹(jǐn)慎。如果妊娠期婦女使用曲唑酮直至分娩,應(yīng)監(jiān)控新生兒發(fā)生停藥癥狀。 哺乳期婦女: 有限數(shù)據(jù)表明曲唑酮經(jīng)人母乳分泌很少,但是活性代謝物的分泌水平尚未知。由于缺乏資料,應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對孩子的獲益以及曲唑酮治療對母親的獲益,進(jìn)而做出決定是否繼續(xù)/停止母乳喂養(yǎng)或繼續(xù)/停止曲唑酮治療。
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【曲特恪臨床試驗(yàn)】 | 在歐洲開展的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)證明了本品治療伴有或者不伴有焦慮的抑郁癥的療效。 第一項(xiàng)試驗(yàn)(Kasper 2004)比較了鹽酸曲唑酮緩釋片和帕羅西汀片治療嚴(yán)重抑郁癥患者的有效性。108 例患者以曲唑酮緩釋片(55 例,第 1 周 150 mg/天,第 2-6 周 300 mg/天,第 21 天未改善患者增加至 450 mg/天)或帕羅西汀片(53 例,第 1-6 周 20 mg/天,第 21 天未改善患者增加至 40 mg/天)隨機(jī)治療 6 周。研究結(jié)果表明,終點(diǎn)時,兩組均有超過 60% 的患者顯示疾病緩解,兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。根據(jù) HAM-D、MADRS 和 CGI-GI 量表,兩組患者應(yīng)答率均超過 80%。接受帕羅西汀治療的患者顯示起效較快,在 3 周治療后未改善的患者中,需要增加劑量的比例較少(帕羅西汀組 8/53,曲唑酮組 16/55)。當(dāng)曲唑酮日劑量增加至 450 mg 時,16 例患者中有 10 例在終點(diǎn)時緩解,而 8 例接受帕羅西汀 40 mg 治療的患者中僅 2 例顯示在終點(diǎn)時緩解。末次隨訪觀察到曲唑酮在改善睡眠方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性。 第二項(xiàng)試驗(yàn)(Munizza 2006)比較了鹽酸曲唑酮緩釋片和舍曲林片治療嚴(yán)重抑郁癥的有效性。122 例患者以曲唑酮緩釋片(62 例,第 1 周 150 mg/天,第 2-6 周 300 mg/天,第 21 天未改善患者增加至 450 mg/天)或舍曲林片(60 例,第 1-6 周 50 mg/天,第 21 天未改善患者增加至 100 mg/天)隨機(jī)治療 6 周。研究結(jié)果表明,終點(diǎn)時,曲唑酮組和舍曲林組疾病緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,但在第 21 天顯示兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,曲唑酮組更優(yōu)。根據(jù) HAM-D 和 MADRS 量表,曲唑酮組應(yīng)答率較高(HAM-D 評分:80%vs62.1%;MADRS 評分:81.8%vs65.5%;符合方案集人群)。根據(jù) HAM-D、MADRS 和 CGI 量表,兩組起效時間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。每次隨訪 HAM-D 和 MADRS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示在意向治療人群和符合方案集人群中,曲唑酮的治療作用與舍曲林相當(dāng),但在符合方案集人群中,在第 7 天(MADRS)、第 21 天(HAM-D)和第 42 天(HAM-D)觀察到曲唑酮更優(yōu),達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p<0.05),且終點(diǎn)時觀察到曲唑酮在改善睡眠方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性。
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【曲特恪藥理毒理】 | 藥理作用 曲唑酮是一種 5-羥色胺再攝取抑制劑和 5-HT2受體拮抗劑。5-HT2受體^激活一般伴隨失眠、焦慮、精神運(yùn)動性激越和性功能變化。 與其他精神治療藥物-不同,曲唑酮對青光眼和排尿障礙沒有禁忌。本品沒有錐體外系作用且不會加強(qiáng)腎上腺素傳遞。由于沒有抗膽堿能活性,曲唑酮沒有三環(huán)類抗抑郁藥對心臟功能的典型作用。 毒理研究 急性毒性:曲唑`酮口服給藥的 LD50分別為小鼠 610 mg/kg,大鼠 486 mg/kg,家免 560 mg/kg。觀^察到的作用包括鎮(zhèn)靜、流涎、眼瞼下垂和陣攣性驚厥。 重復(fù)毒性:亞慢性毒性試驗(yàn)-對大鼠、家兔和犬進(jìn)行。長期試驗(yàn)對大鼠、犬和猴進(jìn)行??诜o藥劑量范圍:大鼠 15-450 mg/kg/餐,家兔 15-100 mg/kg/餐,犬 3-100 mg/kg/餐,猴 20-80 mg/kg/餐。大鼠試驗(yàn)中治療引起肝細(xì)胞和光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大并隨之發(fā)生肝腫大。此作用是解毒機(jī)制的結(jié)果,不能解釋為病理事件。此外,致死劑量也產(chǎn)生在急性毒性試驗(yàn)中觀察到的作用。相關(guān) NOAEL(無可見副作用劑量水平)為 30 mg/kg/餐。家兔僅在相應(yīng) NOAEL50 mg/kg/餐時觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用。犬急性中毒觀察到的癥狀隨著重復(fù)給藥惡化,相應(yīng) NOAEL 為 10 mg/kg/餐。猴與犬相比,耐藥性更強(qiáng),僅表現(xiàn)出藥效紊亂。NOAEL 為 20 mg/kg/餐。 生殖毒性:劑量至 300 mg/kg/餐對大鼠生育力沒有影響。大鼠致畸性試驗(yàn)顯示僅在母體出現(xiàn)毒性的劑量(300-450 mg/kg/餐)時胚胎致死作用增強(qiáng)。家兔僅在母體出現(xiàn)毒性的劑量(210-450 mg/kg/餐)時觀察到胚胎致死作用和罕見幾例先天異常。大鼠的曲唑酮胎盤通過試驗(yàn)證明曲唑酮對胚胎沒有直接影響:在胚胎組織和羊水中僅發(fā)現(xiàn)可忽略濃度的藥物。大鼠圍產(chǎn)期以及出生后試驗(yàn)顯示劑量超過 30 mg/kg/餐時僅出現(xiàn)幼仔的體重增加減少。 致突變性:體外致突變試驗(yàn)(細(xì)菌細(xì)胞、中國倉鼠 V77 細(xì)胞、鼠淋巴瘤細(xì)胞、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變、中國倉鼠肺貼壁細(xì)胞和人淋巴細(xì)胞)和體內(nèi)致突變試驗(yàn)(小鼠微核試驗(yàn)和大鼠染色體中期檢驗(yàn))沒有顯示任何致突變效應(yīng)。 潛在致癌性:小鼠和大鼠試驗(yàn)沒有顯示出任何潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。 抗原性:曲唑酮沒有顯示出抗原活性。 心臟毒性:在大鼠、豚鼠、貓和犬中研究曲唑酮的心血管作用。研究表明在非降壓劑量下沒有觀察到心電圖描記異常,因此該藥物幾乎完全沒有心臟毒性。 激素作用:腹膜內(nèi)超過 20 mg/kg 單劑量給藥引起雌性大鼠催乳素輕微增加。這一作用隨著餐時長期給藥而消失。 藥物依賴性:兩項(xiàng)大鼠試驗(yàn)排除了曲唑酮任何可能的藥物依賴作用。
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【曲特恪藥代動力學(xué)】 | 75 mg 鹽酸/曲唑酮緩`釋片單次口服給藥后,Cmax約為 0.7 μg/mL,Tmax為 4 小時,AUC 約為 8 μg/mL/h。150 mg 鹽^酸曲唑酮緩釋片單次口服給藥后,Cmax約為 1.2 μg/mL,Tmax為 4 小時。半衰期約為 12 小時,AUC 約為 18 μg/mL/h。 人肝微粒-體體外試驗(yàn)表明曲唑酮主要通過細(xì)胞色素 P4503A4(CYP3A4)代謝。
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【曲特恪貯藏】 | 不超過25℃密封保存。
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【曲特恪包裝】 | 鋁塑泡罩包裝:每盒15片,每盒30片,每盒45片,每盒60片,每盒75片(75mg),每盒20片,每盒40片(150mg)
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【曲特恪有效期】 | 36個月
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【曲特恪執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | JX20201028
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【曲特恪批準(zhǔn)文號】 | (1)75mg:國藥準(zhǔn)字HJ2020051 (2)150mg:國藥準(zhǔn)字HJ2020052
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【曲特恪藥品上市許可持有人】 | 名稱:AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.
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【曲特恪生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.
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【曲特恪進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:兆科藥業(yè)(廣州)有限公司
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【曲特恪境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)】 | 名稱:李氏大藥廠(香港)有限公司
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【曲特恪核準(zhǔn)日期】 | 2020-12-02
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【曲特恪修改日期】 | 2021-01-28
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【曲特恪警示語】 | 關(guān)于兒童和青少年自殺傾向 在兒童及青少年重性抑郁障礙(Major Depressive Disorder,MDD)及其他精神障礙的短期研究中??挂钟羲幵黾恿俗詺⒁饽詈桶讱⑿袨椋ㄗ詺A向)風(fēng)險(xiǎn)。本品未被批準(zhǔn)用于兒童患者。
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【曲特恪藥品名稱】 | 通用名稱: 鹽酸曲唑酮緩釋片 英文名稱: Trazodone Hydrochloride Sustained-release Tablets 商品名稱: 曲特恪
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【曲特恪成份】 | 本品活性成份為鹽酸曲唑酮。 化學(xué)名稱:2-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡啶-3(2 H)-酮鹽酸鹽 分子式:C19H22CIN5O?HCl 分子量:408.33 輔料:蔗糖、聚維酮、巴西棕櫚蠟、硬脂酸鎂
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【曲特恪性狀】 | 本品為白色至黃白色長條形片,片面兩側(cè)各有兩條刻痕。
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【曲特恪適應(yīng)癥】 | 用于伴有或不伴有焦慮癥狀的抑郁癥。
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【曲特恪用法用量】 | 本品僅供成人使用。 治療應(yīng)在晚間開始用藥,并逐漸增加日劑量。本品用藥周期應(yīng)至少為一個月。 餐后用藥可降低不良反應(yīng)(增加再吸收并降低血漿峰濃度)。 本刻痕片可分為三部分,以便根據(jù)患者的疾病嚴(yán)重程度、體重、年齡和一般情況逐步增加劑量。 成人: 每日晚間臨睡前一次性服用 75-150 mg。 每日最高劑量可增加至 450 mg,分兩次服用。 住院患者(即較嚴(yán)重的抑郁癥患者)每日劑量可以高達(dá)不能超過 600 mg,分次服用。 老年患者: 對于年邁或體弱患者,推薦的起始劑量應(yīng)減少至每日 100 mg,可分次服用或晚間單次服用。可根據(jù)耐受性和療效在監(jiān)督下逐漸增加劑量。一般而言,這些患者的單次劑量不得超過 100 mg。每日劑量一般不得超過 300 mg。 兒童: 因?yàn)槿狈Π踩詳?shù)據(jù),兒童和 18 歲以下青少年不得使用本品。 肝損害患者: 曲唑酮經(jīng)肝臟廣泛代謝,所以伴有肝毒性(參見[注意事項(xiàng)])。肝損害患者服藥時需謹(jǐn)慎,尤其是嚴(yán)重肝損害患者。如有必要,建議定期監(jiān)測肝功能。 腎損害患者: 一般不需要進(jìn)行劑量調(diào)整,但是嚴(yán)重腎損害患者服藥時需謹(jǐn)慎(參見[注意事項(xiàng)])。
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【曲特恪不良反應(yīng)】 | 曲唑酮治療期間或治療停止早期曾報(bào)道有自殺意念和自殺行為的案例(參見[注意事項(xiàng)])接受曲唑酮治療的患者曾出現(xiàn)下列癥狀,其中部分癥狀常見于未接受過治療的抑郁癥患者。 1應(yīng)監(jiān)測癥狀患者的體液和電解液狀態(tài)。 2參見[注意事項(xiàng)]。 3曲唑酮是一種鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥,治療的最初幾天有時會出現(xiàn)嗜睡,常在繼續(xù)治療中消失。4動物研究結(jié)果顯示曲酮比三環(huán)類抗抑郁藥的心臟毒性低,臨床研究表明本品在男性患者中不太可能引起心律失常。臨床研究表明,對于已有心臟病的患者,曲哇酮可能會導(dǎo)致一些患者心律失常。 5曾罕見報(bào)道對肝功能的不良反應(yīng),有時是嚴(yán)重的。一旦出現(xiàn)這類不良反應(yīng),應(yīng)立即停止使用曲唑酮。 6參見[注意事項(xiàng)]。
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【曲特恪禁忌】 | 對曲唑酮和本品任何輔料成分過敏者禁用。 酒精中毒和安眠藥中毒者禁用。 急性心肌梗死患者禁用。 本品中含有蔗糖,因此患有遺傳性果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收不良和蔗糖酶-異麥芽糖酶缺陷的患者禁用。
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【曲特恪注意事項(xiàng)】 | 1. 兒童和 18 歲以下青少年 曲唑酮不得用于兒童和 18 歲以下青少年。在兒童和青少年的臨床研究中, 抗抑郁藥治療組觀察到的自殺行為(自殺企圖和自殺計(jì)劃)和敵意(攻擊性、對立行為和憤怒)發(fā)生頻率高于安慰劑組。此外, 沒有可用的有關(guān)兒童和青少年成長、成熟以及認(rèn)知和行為發(fā)展的長期安全性數(shù)據(jù)。 2. 自殺/自殺意念或臨床病情惡化 抑郁癥與自殺意念、自殘行為和自殺(自殺相關(guān)事件)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。這種風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至癥狀發(fā)生顯著緩解。由于在治療的前幾周或更長一段時間內(nèi)可能不會出現(xiàn)顯著改善, 因此應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者直到出現(xiàn)癥狀改善。根據(jù)常規(guī)臨床經(jīng)驗(yàn),在恢復(fù)早期自殺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。 已知有自殺相關(guān)事件史或在治療開始前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者具有較高的自殺想法或自殺企圖風(fēng)險(xiǎn),治療期間應(yīng)接受嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。一項(xiàng)針對精神病患者使用抗抑郁藥物治療的安慰劑對照臨床研究的薈萃分析結(jié)果表明,在 25 歲以下患者中抗抑郁藥治療組的自殺行為風(fēng)險(xiǎn)要高于安慰劑治療組。 藥物治療時應(yīng)對患者特別是高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行密切監(jiān)護(hù),尤其在治療早期和劑量調(diào)整后。應(yīng)警告患者(和患者看護(hù)人)需要監(jiān)測任何臨床病情惡化、自殺行為或意念以及行為異常變化,如果出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。 為了降低自殺企圖的潛在風(fēng)險(xiǎn),尤其在治療開始時,應(yīng)嚴(yán)格控制曲唑酮的用量。 3. 對于下列患者,建議采用謹(jǐn)慎劑量并進(jìn)行定期監(jiān)測: ● 癲癇患者,應(yīng)避免突然增加或減少劑量 ● 肝或腎損害患者,尤其是嚴(yán)重肝或腎損害患者 ● 心臟病患者,比如心絞痛、傳導(dǎo)障礙或不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯,近期發(fā)生的心肌梗死 ● 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 ● 排尿障礙,比如前列腺肥大,雖然預(yù)期不會出現(xiàn)問題,因?yàn)榍蛲目鼓憠A能作用很小 ● 急性狹角青光眼,眼內(nèi)壓升高,雖然預(yù)期不會發(fā)生重大變化,因?yàn)榍蛲目鼓憠A能作用很小 4. 如果患者出現(xiàn)黃疸,必須停止曲唑酮治療。 5. 患有精神分裂癥或其他精神病的患者服用抗抑郁藥物可能會導(dǎo)致精神病癥狀惡化。妄想癥可能會加重。曲唑酮治療期間,抑郁狀態(tài)可從狂郁精神病轉(zhuǎn)化為躁狂狀態(tài)。這種情況下必須停止曲唑酮治療。 6. 合并使用其他 5-羥色胺能活性藥物(比如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑)和神經(jīng)阻滯劑曾出現(xiàn)藥物相互作用,表現(xiàn)為 5-羥色胺綜合征/神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。合并使用神經(jīng)阻滯劑曾出現(xiàn)導(dǎo)致致死的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征,這一綜合征為已知的可能藥物不良反應(yīng)。 7. 由于粒細(xì)胞缺乏癥臨床上可能表現(xiàn)為流感樣癥狀、咽喉痛和發(fā)熱,因此出現(xiàn)這些癥狀時建議進(jìn)行血液學(xué)檢查。 8. 接受曲唑酮治療的患者曾報(bào)道出現(xiàn)低血壓,包括直立性低血壓和暈厥。抗高血壓藥物與曲唑酮伴隨使用時可能需降低抗高血壓藥物的劑量。 9. 老年患者通常對抗抑郁藥物更加敏感,尤其是對直立性低血壓和其他抗膽堿能作用更為敏感。 10. 曲唑酮治療后,尤其是在長期治療后,建議逐漸減少劑量直至停藥,以盡可能減少停藥癥狀,如惡心、頭痛和不適。 11. 無證據(jù)表明鹽酸曲唑酮具有成癮性。 12. 與其他抗抑郁藥物一樣,曲唑酮用藥發(fā)生 QT 間期延長的情況十分罕見。建議謹(jǐn)慎同時處方曲唑酮和已知可延長 QT 間期的藥物。已知患有心血管病的患者包括 QT 間期延長相關(guān)疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用曲唑酮。 13. 與 CYP3A4 抑制劑合用時,曲唑酮血藥濃度會增高,可能導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增高,必須合用時,需考慮減低曲唑酮的給藥劑量。 14. 與其他具有α-抗腎上腺素活性的藥物一樣,使用曲唑酮發(fā)生陰莖異常勃起非常罕見。這種情況可海綿體內(nèi)注射α-腎上腺素能藥物,比如腎上腺素或間羥胺。但是,也曾有報(bào)道曲唑酮誘導(dǎo)的陰莖異常勃起需要手術(shù)治療,或者導(dǎo)致永久性功能障礙。患者一旦出現(xiàn)該疑似不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥。 15. 曲唑酮對駕駛和操作機(jī)器的能力具有輕度或中度影響。應(yīng)警告患者駕駛或操作機(jī)器的風(fēng)險(xiǎn),直到患者確定不會受到嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、意識模糊狀態(tài)或視物模糊的影響。 16. 雙相情感障礙患者的篩選 重性抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。人們普遍認(rèn)為(雖未經(jīng)對照試驗(yàn)確定),單用抗抑郁藥治療這種發(fā)作可能會增加處于雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者突發(fā)性混合/躁狂發(fā)作的可能性。上文所述的任何癥狀是否代表了一種轉(zhuǎn)換尚未可知。不過,在使用抗憂郁藥治療之前,需要對具有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分篩選,以確定他們是否處于雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)中;這種篩選應(yīng)包括一份詳細(xì)的精神病史,其中包括家族自殺史、雙相情感障礙和抑郁癥。應(yīng)該指出的是,本品并沒有被批準(zhǔn)用于雙相抑郁癥。 17. 目前對本品與全身麻醉藥的藥物相互作用知之甚少。因此,在進(jìn)行常規(guī)手術(shù)前如果臨床上允許,應(yīng)盡量停用本品。 18. 本品可以提高機(jī)體對酒精、巴比妥類藥物及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的敏感度。 19. 本品建議餐后服用。個別患者的藥物總吸收量餐后服用比空腹時可能高出達(dá) 20%??崭狗脮黾友灮蜉p微頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。 20. 應(yīng)避免同時使用電休克療法。 21. 因可能發(fā)生致命性心律失常,禁止曲唑酮與沙奎那韋/利托那韋合用。
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【曲特恪孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦: 有限數(shù)量的妊娠暴露數(shù)據(jù)(<200 例)表明,曲唑酮對妊娠或胎兒/新生兒的健康沒有不良影響。截至目前,無其他可用的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。動物研究未顯示治療劑量對妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響(參見[藥理毒理])。 當(dāng)給妊娠婦女處方時應(yīng)謹(jǐn)慎。如果妊娠期婦女使用曲唑酮直至分娩,應(yīng)監(jiān)控新生兒發(fā)生停藥癥狀。 哺乳期婦女: 有限數(shù)據(jù)表明曲唑酮經(jīng)人母乳分泌很少,但是活性代謝物的分泌水平尚未知。由于缺乏資料,應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對孩子的獲益以及曲唑酮治療對母親的獲益,進(jìn)而做出決定是否繼續(xù)/停止母乳喂養(yǎng)或繼續(xù)/停止曲唑酮治療。
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【曲特恪臨床試驗(yàn)】 | 在歐洲開展的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)證明了本品治療伴有或者不伴有焦慮的抑郁癥的療效。 第一項(xiàng)試驗(yàn)(Kasper 2004)比較了鹽酸曲唑酮緩釋片和帕羅西汀片治療嚴(yán)重抑郁癥患者的有效性。108 例患者以曲唑酮緩釋片(55 例,第 1 周 150 mg/天,第 2-6 周 300 mg/天,第 21 天未改善患者增加至 450 mg/天)或帕羅西汀片(53 例,第 1-6 周 20 mg/天,第 21 天未改善患者增加至 40 mg/天)隨機(jī)治療 6 周。研究結(jié)果表明,終點(diǎn)時,兩組均有超過 60% 的患者顯示疾病緩解,兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。根據(jù) HAM-D、MADRS 和 CGI-GI 量表,兩組患者應(yīng)答率均超過 80%。接受帕羅西汀治療的患者顯示起效較快,在 3 周治療后未改善的患者中,需要增加劑量的比例較少(帕羅西汀組 8/53,曲唑酮組 16/55)。當(dāng)曲唑酮日劑量增加至 450 mg 時,16 例患者中有 10 例在終點(diǎn)時緩解,而 8 例接受帕羅西汀 40 mg 治療的患者中僅 2 例顯示在終點(diǎn)時緩解。末次隨訪觀察到曲唑酮在改善睡眠方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性。 第二項(xiàng)試驗(yàn)(Munizza 2006)比較了鹽酸曲唑酮緩釋片和舍曲林片治療嚴(yán)重抑郁癥的有效性。122 例患者以曲唑酮緩釋片(62 例,第 1 周 150 mg/天,第 2-6 周 300 mg/天,第 21 天未改善患者增加至 450 mg/天)或舍曲林片(60 例,第 1-6 周 50 mg/天,第 21 天未改善患者增加至 100 mg/天)隨機(jī)治療 6 周。研究結(jié)果表明,終點(diǎn)時,曲唑酮組和舍曲林組疾病緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,但在第 21 天顯示兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,曲唑酮組更優(yōu)。根據(jù) HAM-D 和 MADRS 量表,曲唑酮組應(yīng)答率較高(HAM-D 評分:80%vs62.1%;MADRS 評分:81.8%vs65.5%;符合方案集人群)。根據(jù) HAM-D、MADRS 和 CGI 量表,兩組起效時間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。每次隨訪 HAM-D 和 MADRS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示在意向治療人群和符合方案集人群中,曲唑酮的治療作用與舍曲林相當(dāng),但在符合方案集人群中,在第 7 天(MADRS)、第 21 天(HAM-D)和第 42 天(HAM-D)觀察到曲唑酮更優(yōu),達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p<0.05),且終點(diǎn)時觀察到曲唑酮在改善睡眠方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)效性。
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【曲特恪藥理毒理】 | 藥理作用 曲唑酮是一種 5-羥色胺再攝取抑制劑和 5-HT2受體拮抗劑。5-HT2受體^激活一般伴隨失眠、焦慮、精神運(yùn)動性激越和性功能變化。 與其他精神治療藥物-不同,曲唑酮對青光眼和排尿障礙沒有禁忌。本品沒有錐體外系作用且不會加強(qiáng)腎上腺素傳遞。由于沒有抗膽堿能活性,曲唑酮沒有三環(huán)類抗抑郁藥對心臟功能的典型作用。 毒理研究 急性毒性:曲唑`酮口服給藥的 LD50分別為小鼠 610 mg/kg,大鼠 486 mg/kg,家免 560 mg/kg。觀^察到的作用包括鎮(zhèn)靜、流涎、眼瞼下垂和陣攣性驚厥。 重復(fù)毒性:亞慢性毒性試驗(yàn)-對大鼠、家兔和犬進(jìn)行。長期試驗(yàn)對大鼠、犬和猴進(jìn)行??诜o藥劑量范圍:大鼠 15-450 mg/kg/餐,家兔 15-100 mg/kg/餐,犬 3-100 mg/kg/餐,猴 20-80 mg/kg/餐。大鼠試驗(yàn)中治療引起肝細(xì)胞和光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大并隨之發(fā)生肝腫大。此作用是解毒機(jī)制的結(jié)果,不能解釋為病理事件。此外,致死劑量也產(chǎn)生在急性毒性試驗(yàn)中觀察到的作用。相關(guān) NOAEL(無可見副作用劑量水平)為 30 mg/kg/餐。家兔僅在相應(yīng) NOAEL50 mg/kg/餐時觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用。犬急性中毒觀察到的癥狀隨著重復(fù)給藥惡化,相應(yīng) NOAEL 為 10 mg/kg/餐。猴與犬相比,耐藥性更強(qiáng),僅表現(xiàn)出藥效紊亂。NOAEL 為 20 mg/kg/餐。 生殖毒性:劑量至 300 mg/kg/餐對大鼠生育力沒有影響。大鼠致畸性試驗(yàn)顯示僅在母體出現(xiàn)毒性的劑量(300-450 mg/kg/餐)時胚胎致死作用增強(qiáng)。家兔僅在母體出現(xiàn)毒性的劑量(210-450 mg/kg/餐)時觀察到胚胎致死作用和罕見幾例先天異常。大鼠的曲唑酮胎盤通過試驗(yàn)證明曲唑酮對胚胎沒有直接影響:在胚胎組織和羊水中僅發(fā)現(xiàn)可忽略濃度的藥物。大鼠圍產(chǎn)期以及出生后試驗(yàn)顯示劑量超過 30 mg/kg/餐時僅出現(xiàn)幼仔的體重增加減少。 致突變性:體外致突變試驗(yàn)(細(xì)菌細(xì)胞、中國倉鼠 V77 細(xì)胞、鼠淋巴瘤細(xì)胞、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變、中國倉鼠肺貼壁細(xì)胞和人淋巴細(xì)胞)和體內(nèi)致突變試驗(yàn)(小鼠微核試驗(yàn)和大鼠染色體中期檢驗(yàn))沒有顯示任何致突變效應(yīng)。 潛在致癌性:小鼠和大鼠試驗(yàn)沒有顯示出任何潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。 抗原性:曲唑酮沒有顯示出抗原活性。 心臟毒性:在大鼠、豚鼠、貓和犬中研究曲唑酮的心血管作用。研究表明在非降壓劑量下沒有觀察到心電圖描記異常,因此該藥物幾乎完全沒有心臟毒性。 激素作用:腹膜內(nèi)超過 20 mg/kg 單劑量給藥引起雌性大鼠催乳素輕微增加。這一作用隨著餐時長期給藥而消失。 藥物依賴性:兩項(xiàng)大鼠試驗(yàn)排除了曲唑酮任何可能的藥物依賴作用。
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【曲特恪藥代動力學(xué)】 | 75 mg 鹽酸/曲唑酮緩`釋片單次口服給藥后,Cmax約為 0.7 μg/mL,Tmax為 4 小時,AUC 約為 8 μg/mL/h。150 mg 鹽^酸曲唑酮緩釋片單次口服給藥后,Cmax約為 1.2 μg/mL,Tmax為 4 小時。半衰期約為 12 小時,AUC 約為 18 μg/mL/h。 人肝微粒-體體外試驗(yàn)表明曲唑酮主要通過細(xì)胞色素 P4503A4(CYP3A4)代謝。
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【曲特恪貯藏】 | 不超過25℃密封保存。
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【曲特恪包裝】 | 鋁塑泡罩包裝:每盒15片,每盒30片,每盒45片,每盒60片,每盒75片(75mg),每盒20片,每盒40片(150mg)
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【曲特恪有效期】 | 36個月
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【曲特恪執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | JX20201028
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【曲特恪批準(zhǔn)文號】 | (1)75mg:國藥準(zhǔn)字HJ2020051 (2)150mg:國藥準(zhǔn)字HJ2020052
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【曲特恪藥品上市許可持有人】 | 名稱:AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.
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【曲特恪生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:AZ.CHIM.RIUN.ANGELINI FRANCESCO ACRAF S.P.A.
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【曲特恪進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:兆科藥業(yè)(廣州)有限公司
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【曲特恪境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)】 | 名稱:李氏大藥廠(香港)有限公司
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【曲特恪核準(zhǔn)日期】 | 2020-12-02
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【曲特恪修改日期】 | 2021-01-28 |