順爾寧（孟魯司特鈉片） 10mg*30片

每日一次，每次一片（10mg）。哮喘病人應(yīng)在睡前服用。過敏性鼻炎病人可根據(jù)自身的情況在需要時服藥。 同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應(yīng)每晚用藥一次。 15歲及15歲以上患有哮喘和/或過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次10mg。 一般建議 以哮喘控制指標(biāo)來評價治療效果，本品的療效在用藥一天內(nèi)即出現(xiàn)。本品可與食物同服或另服。應(yīng)建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅持服用。 老年患者、腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調(diào)整劑量。 孟魯司特與其它治療哮喘藥物的關(guān)系 本品可加入患者現(xiàn)有的治療方案中。 減少合并用藥物的劑量： 支氣管擴(kuò)張劑 單用支氣管擴(kuò)張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應(yīng)（一般出現(xiàn)在首劑用藥后），根據(jù)患者的耐受情況，可將支氣管擴(kuò)張劑劑量減少。 吸入糖皮質(zhì)激素 對接受吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者加用本品后，可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)減少糖皮質(zhì)激素的劑量。應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入糖皮質(zhì)激素。但不應(yīng)當(dāng)用本品突然取代吸入糖皮質(zhì)激素。

本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。 15歲及15歲以上哮喘患者 已在大約2600名15歲及15歲以上的成年哮喘患者中進(jìn)行了臨床研究，評價了本品的安全性。在兩項設(shè)計相似，安慰劑對照的12周臨床試驗中，本品治療組中與藥物相關(guān)的發(fā)生率≥1％且高于安慰劑組的不良事件是腹痛和頭疼。但這些不良事件的發(fā)生率在兩組間無顯著差異。 在臨床研究中，累積已有544名患者使用本品治療至少6個月、253名患者治療1年、21名患者治療2年。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發(fā)生的情況無改變。 15歲及15歲以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者 已在大約2199名15歲及15歲以上成年季節(jié)性過敏性鼻炎患者中進(jìn)行了臨床研究，評價本品的安全性情況。每天早晨或夜間服用本品一次耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑類似。在安慰劑對照的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關(guān)的發(fā)生率≥1％，且高于安慰劑組的不良事件。在為期4周的安慰劑對照臨床試驗中，安全性情況與2周臨床試驗一致。在所有的臨床研究中，嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。 15歲及15歲以上常年性過敏性鼻炎患者 已在3235名15歲及15歲以上常年性過敏性鼻炎患者中進(jìn)行了兩項為期六周的安慰劑對照臨床研究，評價了本品的安全情況。每天服用本品一次耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑組類似，且與季節(jié)性過敏性鼻炎的臨床研究結(jié)果一致。在這兩項臨床研究中，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于1％，且未發(fā)現(xiàn)有與藥物相關(guān)，發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件。嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。 臨床實踐的合并分析 使用有效的自殺行為評估方法對41項安慰劑對照臨床研究（35項研究針對15歲及以上患者；6項研究針對6-14歲兒童患者）進(jìn)行了合并分析。在9929例服用本品的患者和7780例服用安慰劑的患者中，一例有自殺意念的患者服用了本品。任何一組均未出現(xiàn)完成自殺，自殺企圖或針對自殺行為的預(yù)備行動。 針對46項安慰劑對照臨床研究（35項研究針對15歲及以上的患者：11項研究針對3個月至14歲的兒童患者）進(jìn)行了獨立的合并分析，評估行為相關(guān)性不良事件。在11673例服用本品的患者和8827例服用安慰劑的患者中，行為相關(guān)性不良事件的發(fā)生率分別為2.73％和2.27％；比值比為1.12(95％Cl[0.93：1.36])。 這些合并分析中包含的臨床試驗沒有特定設(shè)計自殺率或行為相關(guān)性不良事件的檢查。 本品上市使用后有以下不良反應(yīng)報告： 感染和傳染：上呼吸道感染 血壓和淋巴系統(tǒng)紊亂：出血傾向增加。 免疫系統(tǒng)紊亂：包括過敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)、罕見的肝臟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。 精神系統(tǒng)紊亂：包括攻擊性行為或敵對性的興奮、焦慮、抑郁、夜夢異常、幻覺、失眠、易激惹、煩躁不安、夢游、自殺的想法和行為（自殺）、震顫。 神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：眩暈、嗜睡、感覺異常/觸覺減退及罕見的癲癇發(fā)作。 心臟紊亂：心悸。 呼吸，胸腔和縱膈系統(tǒng)紊亂：鼻衄。 胃腸道紊亂：腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐。 肝膽紊亂：ALT和AST升高、非常罕見的肝炎（包括膽汁淤積性，肝細(xì)胞和混合型肝損害）。 皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫、挫傷、結(jié)節(jié)性紅斑、瘙癢、皮疹、蕁麻疹。 肌肉骨骼和結(jié)締組織紊亂：關(guān)節(jié)痛、包括肌肉痙攣的肌痛。 其他紊亂和給藥部位情況：水腫、發(fā)熱。

藥理學(xué) 半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結(jié)合。I型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞）和其他的前炎癥細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關(guān)。在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā)會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。 本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)的強(qiáng)效口服制劑。生物化學(xué)和藥理學(xué)的生物測定顯示，孟魯司特對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性(與其它有藥理學(xué)重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽堿能和β－腎上腺能受體相比)。孟魯司特能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動活性。目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。 毒理學(xué) 急性毒性 在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15,000mg/m2和29,500mg/m2）時，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量（口服LD50>5000mg/kg），相當(dāng)于成人每日推薦劑量的25,000倍*。 長期毒性 在猴子和大鼠中試驗長達(dá)53周，而在幼猴和小鼠中則長達(dá)14周。試驗結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性，并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給試驗中的所有動物使用至少是對人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時，未發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響*。在成人和兒童患者中都未發(fā)現(xiàn)不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。 致癌性 在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg/天、用藥106周的研究和小鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。 致突變性 未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗和V－79哺乳動物細(xì)胞突變試驗中，無論有無代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。在體外進(jìn)行的大鼠肝細(xì)胞堿洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗中，無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均無基因毒性作用。同樣，當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg（3600mg/m2）（成人每天推薦劑量的6000倍*）的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。 生殖毒性 在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。* 按成人體重50kg計 在對發(fā)育的毒性研究中，當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá)400mg/kg/天和給兔使用劑量高達(dá)100mg/kg/天的孟魯司特鈉時，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。

吸收 孟魯司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用10mg剝膜包衣片后，血漿濃度于3小時（Tmax）達(dá)到峰值濃度（Cmax）。平均口服生物利用度為64％。普通飲食對口服生物利用度和Cmax無影響。臨床研究顯示進(jìn)食后任何時間服用10mg薄膜包衣片的孟魯司特鈉均是安全有效的。 分布 99％以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8～11升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。而且，在用藥后24小時，所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。 代謝 孟魯司特幾乎被完全代謝。在用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。 在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示，細(xì)胞色素P450 3A4和2C9與孟魯司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì)胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或 2D6。 排泄 在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分?？诜凰貥?biāo)記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測出86％的放射活性，尿中測出的量<0.2％。結(jié)合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全經(jīng)由膽汁排泄。 在健康青年中進(jìn)行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7～5.5小時。在口服劑量高至50mg的范圍內(nèi)，孟魯司特的藥代動力學(xué)近似線性關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動力學(xué)有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚（～14％）。 特殊患者 對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量。尚無嚴(yán)重肝功能不全（Child-Pugh評分>9分）的患者使用孟魯司特的臨床資料。

臨床研究-哮喘 15歲及15歲以上的成人患者 2項（美國和多國）同樣設(shè)計的為期12周、雙盲、安慰劑對照研究的1325名患者（795名接受本品治療的患者和530名接受安慰劑治療的患者）證實了本品治療15歲及15歲以上成人慢性哮喘患者的療效。患者有哮喘的癥狀，并按需每日使用約5次受體激動劑。 平均基線預(yù)計1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）百分比為66％（范圍為40％-90％）。在這些研究中，對哮喘癥狀、哮喘相關(guān)結(jié)局、呼吸功能以及受體激動劑的按需使用進(jìn)行了測定。在每項研究及一項綜合分析中按照預(yù)先設(shè)定的數(shù)據(jù)分析計劃對終點進(jìn)行了分析。獲得了下列臨床效果： 哮喘癥狀及哮喘相關(guān)結(jié)局： 在各項研究及綜合分析中，與安慰劑組，每日于夜間服用1次10 mg 本品顯著改善了患者報告的日間癥狀和夜間覺醒。在每周至少有2個夜晚出現(xiàn)夜間覺醒的患者中，相對于基線時本品減少了34％的夜間覺醒，顯著優(yōu)于安慰劑組的14％（綜合分析）。 與安慰劑相比，本品顯著改善了與哮喘有關(guān)的結(jié)局。在綜合分析中，與安慰劑相比，本品減少了37％的哮喘發(fā)作、39％的糖皮質(zhì)激素?fù)尵取?5％的由于哮喘惡化而停藥、38％的哮喘急性發(fā)作，并增加了42％的無哮喘天。 在各項研究和綜合分析中，本品的醫(yī)生和患者整體哮喘評估和哮喘特異性生活質(zhì)量評估（在所有領(lǐng)域，包括正常的日?；顒雍拖Y狀）顯著優(yōu)于與安慰劑。 呼吸功能 在各項研究和綜合分析中，與安慰劑相比，本品顯著改善了呼吸功能參數(shù)（FEV1和呼氣峰流速，PEFR）： 在15歲及15歲以上成人患者中10 mg每日1次本品對呼吸功能參數(shù)的作用（綜合分析） β受體激動劑的使用 在綜合分析中，相對于基線時本品顯著減少了26.1％的受體激動劑按需使用，而安慰劑組降低了4.6％。在各項研究中受體激動劑按需使用的減少也有顯著性差異（p 0.001）。 開始起效及維持獲益 在各項研究及綜合分析中，在首次給藥后即獲得了本品的治療效果（通過每日日記卡參數(shù)測定，包括正在評分、受體激動劑按需使用以及PEFR測定值），并且該治療效果在整個給藥間期（24小時）得以維持。在延長期研究的持續(xù)每日1次給藥期間同樣獲得了該治療效果，時間長達(dá)1年。連續(xù)使用12周本品后停藥不會導(dǎo)致哮喘的反彈性惡化。（參見“對運動誘發(fā)支氣管收縮的作用”）。 與吸入性糖皮質(zhì)激素有關(guān)的作用 在一項于成人患者中進(jìn)行的為期12周的雙盲研究（多國）中，對本品和吸入性倍氯米松（200g每日2次，使用隔離裝置）進(jìn)行了比較。結(jié)果表明盡管在整個研究期間倍氯米松的平均治療效果更好，但本品的起始療效更快。然而，接受本品治療的患者中有較高比例的患者獲得了與吸入性倍氯米松治療相似的臨床療效。 對患者同時使用吸入性糖皮質(zhì)激素的影響 在成人患者中進(jìn)行的獨立研究證實了與糖皮質(zhì)激素同時使用時本品增加吸入性糖皮質(zhì)激素的臨床效果，以及允許類固醇逐漸減量的能力。 3項大型研究證實了本品在服用糖皮質(zhì)激素的患者具有額外的受益。在一項隨機(jī)、安慰劑對照、平行組研究（n=226）中，接受糖皮質(zhì)激素起始劑量每日約1600g治療的穩(wěn)定期哮喘患者可在安慰劑導(dǎo)入期減少約37％類固醇用量。在12周的活性藥物治療期間，本品進(jìn)一步降低了47％的吸入性糖皮質(zhì)激素用量，而安慰劑則減少了30％的吸入性糖皮質(zhì)激素用量（p≤0.050）。 在另一項隨機(jī)、安慰劑對照、平行組研究（n=642）中，與安慰劑相比，在一個相似的接受吸入性糖皮質(zhì)激素（倍氯米松400g/日）治療后療效得以維持但癥狀控制不佳的患者人群中，本品可產(chǎn)生額外的臨床獲益。 在接受兩種治療的患者中，突然的完全停用倍氯米松可導(dǎo)致部分患者的臨床癥狀惡化。這表明應(yīng)逐漸減少吸入性倍氯米松的劑量直至患者可耐受，而非突然停用類固醇。 一項為期4周、平行組研究（n=80）證實了在幾乎均同時接受吸入性和/或口服糖皮質(zhì)激素治療的阿司匹林敏感哮喘患者中，與安慰劑相比本品顯著改善了哮喘控制的參數(shù)。 對運動誘發(fā)支氣管收縮的作用 在一項對110名15歲及15歲以上的成人患者進(jìn)行的為期12周、平行組研究中，與安慰劑相比10 mg 本品可預(yù)防運動誘發(fā)的支氣管收縮（EIB），具體 體現(xiàn)在本品顯著抑制了下列參數(shù)： ·運動后60分鐘內(nèi)FEV1降低的程度和時間（根據(jù)降低百分比相對于時間的曲 線下面積（AUC）測定）； ·運動后FEV1降低的最大百分比； ·FEV1恢復(fù)至運動前5％以內(nèi)的時間 在12周的治療期間的保護(hù)作用無變化，表明患者未出現(xiàn)耐受。在一項獨立的交叉研究中，保護(hù)作用出現(xiàn)在每日1次給藥兩次后。 同樣設(shè)計的交叉研究證實了使用5mg咀嚼片劑對6-14歲的兒童患者有相似的保護(hù)作用，并且保護(hù)作用在整個給藥間期（24小時）得以維持。 對哮喘炎癥的作用 多項研究表明本品可抑制哮喘炎癥的參數(shù)。在一項安慰劑對照的交叉研究（n =12）中，本品可分別抑制75％和57％抗原誘導(dǎo)的早期和晚期支氣管收縮。 由于炎癥細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞）浸潤是哮喘的一個重要特征，因而測定了本品對外周血和氣道中嗜酸性粒細(xì)胞的作用。在成人IIb/III期臨床研究中，與安慰劑相比，本品顯著減少了外周血嗜酸性粒細(xì)胞（相對于基線減少約15％）。在6-14歲的兒童患者中，與安慰劑相比，本品在8周的治療期間內(nèi)也顯著減少了外周血嗜酸性粒細(xì)胞（相對于基線減少約13％）。 在一項為期4周、隨機(jī)、平行組成人研究（n=40）中，本品顯著減少了氣道嗜酸性粒細(xì)胞（痰液測定）（相對于基線減少48％，而安慰劑減少了23％）。在該項研究中，本品治療顯著減少了外周血嗜酸性粒細(xì)胞，并且改善了臨床哮喘終點。 臨床研究 – 過敏性鼻炎 在納入4924名患者（包括1751名接受本品治療的患者）設(shè)計相似的隨機(jī)、為期2周、雙盲、安慰劑對照研究中測定了本品治療季節(jié)性過敏性鼻炎的療效?；颊邽?5歲及15歲以上有季節(jié)性過敏性鼻炎病史的患者，對至少一種相關(guān)的季節(jié)性過敏原的皮膚測試結(jié)果陽性，并且在研究開始時有活動性季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀。 在一項對3項關(guān)鍵研究進(jìn)行的綜合分析中，與安慰劑相比，對1189名患者于夜間進(jìn)行每日1次10 mg 本品片劑給藥后，主要終點日間鼻癥狀及其各項（鼻塞、流涕、鼻癢和打噴嚏）評分、夜間癥狀及其各項（覺醒時鼻塞、睡眠困難和夜間覺醒）評分、日間眼癥狀及其各項（流淚、瘙癢、發(fā)紅和浮腫）評分、患者和醫(yī)生的過敏性鼻炎整體評估以及綜合癥狀評分（包括日間鼻癥狀和夜間癥狀評分）均有顯著改善。 在一項獨立的為期4周研究中，于每天早晨進(jìn)行本品每日1次給藥，開始2周內(nèi)的療效與安慰劑有顯著性差異，并且該療效與夜間給藥的研究中獲得的療效一致。此外，在整個4周期間內(nèi)的療效與前2周的療效一致。 在雙盲治療期間內(nèi)，與安慰劑相比，接受本品治療的15歲及15以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者中的中位嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)減少為13％。 在2項納入了3235名患者（包括1632名接受本品治療的患者）設(shè)計相似的隨機(jī)、為期6周、雙盲、安慰劑對照研究中測定了本品治療常年性變應(yīng)性鼻炎的療效。患者為15-82歲有常年性變應(yīng)性鼻炎病史的患者，對相關(guān)的常年性過敏原（包括塵螨、動物皮屑和霉菌孢子）的皮膚測試結(jié)果陽性，并且在研究開始時有活動性季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀。 在一項研究中，與安慰劑相比，對1000名患者進(jìn)行每日1次10 mg 本品片劑給藥后，主要終點日間鼻癥狀及其各項（鼻塞、流涕、鼻癢和打噴嚏）評分有顯著改善。與安慰劑相比，本品也顯著改善了過敏性鼻炎患者的次要終點，包括患者的過敏性鼻炎整體評估以及鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量總體評分（7個活動領(lǐng)域的平均評分，包括睡眠、非鼻/非眼癥狀、實際問題、鼻癥狀、眼癥狀和情緒）。 通過從15歲及15歲以上過敏性鼻炎患者中已證實的療效進(jìn)行外推，并根據(jù)這些人群中的病程、病理生理學(xué)及藥物作用本質(zhì)上相似的假設(shè)，支持本品治療2-14歲兒童季節(jié)性鼻炎患者以及6個月至14歲兒童常年性變應(yīng)性鼻炎患者的療效。