舒沃哲（舒沃替尼片） 150mg*7片/板*2板/盒

本品應(yīng)由腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師處方使用。
在服用本品前，首先需要明確 EGFR 20 號(hào)外顯子插入突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確認(rèn)存在 EGFR 20 號(hào)外顯子插入突變。
推薦劑量
本品的推薦劑量為300 mg（2 片 150 mg片劑），每日一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。
本品應(yīng)口服給藥，每天服用本品時(shí)間盡量固定，空腹或餐后服用均可，建議餐后，應(yīng)用水送服整片漏服劑量藥片。
漏服劑量
如果未在計(jì)劃時(shí)間服用本品，應(yīng)在計(jì)劃服藥時(shí)間的4小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服本品，如超過4小時(shí)則不應(yīng)補(bǔ)服。
劑量調(diào)整
根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則首次減量應(yīng)減至200mg，每日一次。如果需要再次減量，可以減至150 mg，每日一次。
與 CYP3A 抑制劑聯(lián)合給藥時(shí)的劑量調(diào)整
避免本品與強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑合用。如果不能避免與強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑合用，則應(yīng)將本品的起始劑量調(diào)整至 200 mg，每日一次。
停止服用強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑后，可恢復(fù)本品劑量至開始服用 CYP3A 抑制劑之前的劑量（見[藥物相互作用]）。
特殊人群用藥
本品的適應(yīng)癥人群為成人患者，無需因?yàn)榛颊叩哪挲g、體重、性別、種族和吸煙狀態(tài)對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整（見[臨床藥理]藥代動(dòng)力學(xué)）。
肝功能不全
對(duì)于輕度肝功能不全的患者（總膽紅素≤正常值上限[ULN]伴天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）> ULN，或者總膽紅素>1-1.5xULN 伴任何 AST），不建議調(diào)整劑量（見[臨床藥理]藥代動(dòng)力學(xué)）。中度（總膽紅素≥1.5-3.0×ULN 伴任何 AST）和重度（總膽紅素>3.0×ULN 伴任何 AST）肝功能不全患者服用本品的安全性和有效性尚不明確。
腎功能不全
對(duì)于伴發(fā)輕至中度腎功能不全（肌酐清除率 ≥ 30 mL/min，根據(jù) Cockcroft-Gault 公式進(jìn)行估算）的患者，不建議調(diào)整劑量（見[臨床藥理]藥代動(dòng)力學(xué)）。重度腎功能不全（肌酐清除率 < 30 mL/min，根據(jù) Cockcroft-Gault 公式進(jìn)行估算）或透析患者服用本品的安全性和有效性尚不明確。

本說明書總結(jié)了四項(xiàng)臨床試驗(yàn)（WU-KONG1，WU-KONG2，WU-KONG6和WU-KONG15）的 300 例晚期 NSCLC 患者中觀察到的判斷可能與本品相關(guān)的不良反應(yīng)。所有患者均接受了本品治療（其中 50mg 組 6 例，100 mg組 9 例，200 mg 組 78 例，300 mg組 187 例，400 mg組 20 例），中位暴露時(shí)間為 5.6 個(gè)月。接受推薦劑量 300 mg 口服每日一次治療的患者共187例，中位暴露時(shí)間為 5.7 個(gè)月，46.5％ 受試者暴露時(shí)間超過 6 個(gè)月。接受 300 mg 劑量的患者安全性特征與總體人群的安全性特征一致。
接受本品治療的患者中，最常見的不良反應(yīng)（≥ 20％）為皮疹、腹瀉、血肌酸磷酸激酶升高、貧血、甲溝炎、口腔黏膜炎、血肌酐升高、惡心、食欲減退、嘔吐和脂肪酶升高。10.7％ 的患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中 ≥ 2％ 患者報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺疾病/肺部炎癥（3.7％）。
有 31.3％ 的患者因藥物不良反應(yīng)暫停治療。導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)（≥2％）為腹瀉（8.0％）、血肌酸磷酸激酶升高（6.3％）、皮疹（4.0％）、食欲減退（3.3％）、脂肪酶升高（3.0％）、嘔吐（2.7％）和貧血（2.7％）。有 20.0％ 的患者因藥物不良反應(yīng)而減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)（22％）為血肌酸磷酸激酶升高（5.0％）、腹瀉（4.3％）、口腔黏膜炎（2.3％）及甲溝炎（2.0％）。有5.3％的患者因藥物不良反應(yīng)而終止治療，導(dǎo)致終止治療的不良反應(yīng)（≥1％）為間質(zhì)性肺疾病/肺部炎癥（4.0％）。
特定不良反應(yīng)
間質(zhì)性肺疾?。↖LD）
口服本品的 NSCLC 患者中，有 4.3％ 的患者報(bào)告間質(zhì)性肺疾病或肺部炎癥（非感染性肺炎），其中≥3級(jí)的發(fā)生率為 2.7％。至發(fā)生 ILD/肺部炎癥的中位時(shí)間為 70.5 天。無轉(zhuǎn)歸為死亡的病例（見[注意事項(xiàng)]）。大多數(shù)病例治療后好轉(zhuǎn)或康復(fù)。
QT 間期延長(zhǎng)
口服本品的 NSCLC 患者，有 11.3％ 的患者報(bào)告QT 間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)，其中 3 級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率為 2.0％，無 4 級(jí)不良反應(yīng)?；谛碾妶D檢測(cè)，2.7％ 的患者 QTc 間期 > 500 毫秒（ms），3.7％ 的患者 QTc 間期較基線變化 > 60ms。至發(fā)生 QT 間期延長(zhǎng)的中位時(shí)間為 12 天（見[注意事項(xiàng)]）。這些事件經(jīng)停藥或治療后絕大多數(shù)能好轉(zhuǎn)或痊愈。無患者因 QT 間期延長(zhǎng)終止治療。
腹瀉
口服本品的 NSCLC 患者中，有 64.3％ 的患者發(fā)生了腹瀉的不良反應(yīng)，其中有 9.3％ 的患者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉，無患者出現(xiàn)4級(jí)腹瀉。至首次發(fā)生腹瀉的中位時(shí)間為 9 天（見[注意事項(xiàng)]）。這些事件經(jīng)停藥或治療后絕大多數(shù)能好轉(zhuǎn)或痊愈。
血肌酸磷酸激酶升高
口服本品的 NSCLC 患者中，有 41.3％ 的患者發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高的不良反應(yīng)，其中≥3級(jí)的不良反應(yīng)為 12.0％。至發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高的中位時(shí)間為 29 天。這些患者的血肌酸磷酸激酶的升高均沒有伴發(fā)有臨床意義的癥狀和/或體征，未發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解或者心肌損傷相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。大部分患者暫停用藥或降低劑量后痊愈，1 例（0.3％）患者因血肌酸磷酸激酶升高而永久停藥（見[注意事項(xiàng)]）。
禁忌：
無。
注意事項(xiàng)：
間質(zhì)性肺疾病或肺部炎癥（非感染性肺炎）
臨床研究中排除了既往存在間質(zhì)性肺疾病病史、藥物誘導(dǎo)性間質(zhì)性肺疾病、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動(dòng)性間質(zhì)性肺疾病的患者。
臨床研究中，服用本品的患者中曾觀察到重度、危及生命的間質(zhì)性肺疾病或肺部炎癥（非感染性肺炎）（見[不良反應(yīng)]）。
如果用藥過程中出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽或發(fā)熱等癥狀的急性發(fā)作和/或不明原因加重或影像學(xué)異常（例如，磨玻璃樣改變）懷疑間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)暫停服用本品并明確診斷。如果確診為間質(zhì)性肺疾病，則應(yīng)永久停用本品，并采取相應(yīng)的治療措施。
QT 間期延長(zhǎng)
在臨床研究中排除了心臟節(jié)律或傳導(dǎo)方面出現(xiàn)臨床顯著性異常的患者（如 QTc 間期 > 470 ms）。服用本品治療的患者中發(fā)生了心率校正的 QT 間期延長(zhǎng)（見[不良反應(yīng)]）。
患有先天性長(zhǎng) QT 間期綜合征的患者應(yīng)避免服用本品?；加谐溲孕牧λソ摺㈦娊赓|(zhì)異?；蚍靡阎軌蜓娱L(zhǎng) QTc 間期藥物的患者應(yīng)定期接受心電圖（ECG）和電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。至少兩次獨(dú)立心電圖檢測(cè)提示 QTc 間期 > 500ms 的患者應(yīng)暫時(shí)停用本品，直至 QTc 間期 < 481 ms 或恢復(fù)至基線水平（如基線 QTc 間期 ≥ 481 ms）。QT 間期延長(zhǎng)合并下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速、多形性室性心動(dòng)過速或嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征。
腹瀉
在臨床研究中，部分患者出現(xiàn)輕度至中度腹瀉（見[不良反應(yīng)]）。至首次發(fā)生腹瀉的中位時(shí)間為9天，但最快可在本品給藥后 24 小時(shí)內(nèi)發(fā)生。腹瀉通常是一過性的，大多數(shù)可消退。長(zhǎng)期腹瀉可能導(dǎo)致脫水或電解質(zhì)失衡。
建議早期對(duì)腹瀉進(jìn)行管理，包括調(diào)整飲食（減少或停止食用含乳糖的食物，少量多次低脂飲食）、補(bǔ)充液體的攝入、服用益生菌、處方止瀉藥（如洛哌丁胺）和患者宣教。指導(dǎo)患者常規(guī)備用止瀉藥物。出現(xiàn)排便頻率異常增加、軟便或稀便時(shí)，盡早開始止瀉治療并結(jié)合飲食調(diào)整及其他支持性治療。如果使用洛哌丁胺給予止瀉治療，請(qǐng)參閱洛哌丁胺產(chǎn)品說明書了解更多信息。
如果腹瀉沒有改善或出現(xiàn)其他的體征或癥狀，建議患者及時(shí)就醫(yī)。除非患者不耐受，否則輕中度腹瀉無需調(diào)整劑量。如果發(fā)生重度腹瀉，暫時(shí)中斷本品治療，待恢復(fù)至輕度或正常后恢復(fù)原劑量或降低劑量用藥。
心肌收縮力改變
接受本品治療的 NSCLC 患者中，有 3.1％ 的患者發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）相對(duì)基線下降 ≥ 10％ 且 < 50％。經(jīng)暫停用藥或降低劑量后恢復(fù)。
根據(jù)已有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能確定本品與心肌收縮力的改變有因果關(guān)系。對(duì)于有已知心血管風(fēng)險(xiǎn)及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測(cè)心臟功能，包括在服藥前和服藥期間測(cè)定LVEF功能。對(duì)于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟功能監(jiān)測(cè)。
血肌酸磷酸激酶升高
口服本品的 NSCLC 患者中，部分患者發(fā)生血肌酸磷酸激酶的升高，但這些患者均沒有伴發(fā)有臨床意義的癥狀和/或體征，未發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解或者心肌損傷相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（見[不良反應(yīng)]）。
對(duì)于血肌酸磷酸激酶升高 >5 倍正常值上限（≥3 級(jí)）的患者，醫(yī)師應(yīng)建議患者立即報(bào)告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力等癥狀，根據(jù)患者的情況進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整（參見表 1），同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血肌酸磷酸激酶、肌紅蛋白、腎功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、體溫及血鉀，建議每周檢測(cè)一次。
角膜炎
口服本品的 NSCLC 患者中，有少數(shù)（1.0％）患者發(fā)生角膜炎。
根據(jù)已有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能確定角膜炎與本品的相關(guān)性。若患者用藥后出現(xiàn)提示角膜炎急性發(fā)作或惡化的癥狀或體征，如眼部炎癥、流淚、畏光、視物模糊、眼痛和/或紅眼，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至眼科專家處。若確診為潰瘍性角膜炎，需永久停用本品治療。
對(duì)駕駛或機(jī)械操控能力或心理方面的影響
尚未在任何臨床研究中評(píng)估本品對(duì)駕駛或機(jī)械操控能力或心理的影響。由于可能出現(xiàn)疲勞等不良反應(yīng)，建議患者在服用本品期間駕駛或操作機(jī)械應(yīng)謹(jǐn)慎，疲勞的時(shí)候應(yīng)避免上述操作。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
避孕
育齡期男/女性服用本品期間應(yīng)避免生育，在完成本品治療后一定時(shí)間內(nèi)仍應(yīng)采取有效的避孕措施：女性至少 2 個(gè)月，男性至少 6 個(gè)月。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量使用物理避孕。
妊娠
尚無妊娠女性服用本品的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究提示本品具有生殖毒性（致母體流產(chǎn)、死胎、胚胎-胎仔生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和畸形，見[藥理毒理]）。根據(jù)作用機(jī)制和非臨床數(shù)據(jù)，妊娠女性服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要，否則妊娠期間不得服用本品治療。
哺乳
目前尚無涉及本品和其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳的數(shù)據(jù)，或是否會(huì)對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成造成影響的數(shù)據(jù)。因此，服用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。
兒童用藥：
目前尚未確定本品在 18 歲以下兒童或青少年中的安全性和有效性。
老年用藥：
納入臨床試驗(yàn)的 300 例 NSCLC 患者中，<65 歲的為 196 例（65.3％），≥ 65 歲的為 104 例（34.7％）。服用本品推薦劑量 300 mg 每日一次的 187 例患者中，< 65 歲的為 122 例（65.2％），≥ 65 歲的為 65 例（34.8％）。在 >65 歲和 <65 歲的患者間，未觀察到本品的有效性和安全性存在明顯差異。
藥物相互作用：
CYP3A 抑制劑對(duì)舒沃替尼的作用
舒沃替尼與強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑聯(lián)合給藥會(huì)增加本品的暴露量（見[臨床藥理]藥代動(dòng)力學(xué)）。治療期間應(yīng)避免服用對(duì) CYP3A 酶有強(qiáng)效抑制作用的藥物（如：克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類抗真菌藥物和洛匹那韋等抗人類免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑），如不能避免同時(shí)服用，則應(yīng)調(diào)整本品劑量（見[用法用量]）?；谏硭幋鷦?dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)結(jié)果，中效抑制劑對(duì)穩(wěn)態(tài)藥物暴露量影響有限，不建議調(diào)整本品的劑量。
CYP3A 誘導(dǎo)劑對(duì)舒沃替尼的作用
舒沃替尼與中效或強(qiáng)效 CYP3A 誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥會(huì)降低本品的暴露量（見[臨床藥理]藥代動(dòng)力學(xué)）。治療期間應(yīng)避免服用對(duì) CYP3A 酶有強(qiáng)效誘導(dǎo)作用的藥物。
舒沃替尼對(duì)于其它藥物的影響
本品對(duì)于 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 1B1（OATP1B1）轉(zhuǎn)運(yùn)體有一定的抑制作用，在治療劑量下可能增加上述轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的暴露。治療期間慎用窄治療窗的 P-gp 或 BCRP 底物類藥物（如：地高辛和甲氨蝶呤）。如果患者合并服用了窄治療窗的 P-gp 或 BCRP 底物類藥物，應(yīng)密切觀察此類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

作用機(jī)制
舒沃替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑。本品對(duì)EGFR20號(hào)外顯子插入突變、敏感突變、T790M耐藥突變和罕見突變體，EGFR野生型，以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2 ( HER2 ) 20外顯子插入突變體均具有抑制活性，其IC50值分別為0.44-2.14 , 2.44和16.2nM。本品對(duì)EGFR多種突變體和HER220號(hào)外顯子插入突變體腫瘤細(xì)胞中激酶磷酸化抑制作用濃度(IC50值)低于EGFR野生型的2.3-58倍。
舒沃替尼經(jīng)口給藥后,血漿中可鑒定出活性代謝物DZ0753，其藥理學(xué)作用特征與舒沃替尼相似。
藥效學(xué)
在臨床相關(guān)暴露下，未發(fā)現(xiàn)本品對(duì)心電圖QT間期有臨床意義的影響。
藥代動(dòng)力學(xué)
舒沃替尼在50 mg-400 mg劑量范圍內(nèi)( 300 mg的0.17-1.3倍) , 系統(tǒng)暴露量(血藥濃度時(shí)間曲線下面積[AUC]和峰濃度[Cmaxl )基本隨劑量按比例增加。NSCLC患者每日一次口服300mg舒沃替尼15天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度,經(jīng)非房室模型分析AUC和Cmax的蓄積比分別為2.9和2.3倍,穩(wěn)態(tài)時(shí), 24小時(shí)給藥間隔內(nèi)血漿藥物濃度波動(dòng)較小，峰谷濃度比在2倍左右。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果,在NSCLC患者中300 mg每日一次給藥后,本品穩(wěn)態(tài)AUC和穩(wěn)態(tài)Cmax的幾何平均值( ％幾何變異系數(shù))分別為12800 ( 40％ ) h*ng/mL和653 ( 40％ )ng/mL。
吸收
晚期NSCLC患者單次口服300 mg的舒沃替尼后，血漿中舒沃替尼的中位達(dá)峰時(shí)間( tmax )約為4小時(shí)。
食物影響
與空腹?fàn)顟B(tài)相比,食用高脂餐(約1000卡路里,脂肪占比約50％ )對(duì)舒沃替尼的AUC和Cmax沒有顯著臨床意義的影響。
分布
在300 mg單次給藥后,在NSCLC患者中舒沃替尼的平均表觀分布容積(Vz/F)為1816L。舒沃替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率范圍約為89.0％-93 5％。
代謝和排泄
在NSCLC患者中單次給藥300 mg后，舒沃替尼的平均終末半衰期(t12)為47.4小時(shí)，平均表觀清除率(CL/F)為25.8L/h。
體外研究表明，舒沃替尼通過CYP3A4和3A5代謝。CYP3A4/5 酶催化舒沃替尼去甲基，生成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物DZ0753 ，其體外藥理活性與舒沃替尼相近。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,在NSCLC患者中DZ0753穩(wěn)態(tài)暴露量約為舒沃替尼穩(wěn)態(tài)暴露量的13％。
單次口服100 mg放射性標(biāo)記的舒沃替尼后,截止第84天收集樣品結(jié)束時(shí), 78.6％的劑量由糞便排出(原形藥占比約7.3％)，10.3％的劑量由尿液排出(原形藥占比約4.8％)。
特殊人群
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，未發(fā)現(xiàn)年齡(19歲-85歲)、性別、種族(白種人、亞洲人、人或非裔美國人)、體重、吸煙狀態(tài)對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)具有臨床意義的影響。
肝功能不全
本品主要通過肝臟清除,肝功能不全可能增加藥物暴露。臨床研究中入組了輕度肝功能不全患者?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析,本品在輕度肝功能不全患者( 總膽紅素≤ULN伴AST>ULN，或者總膽紅素>1-1.5x ULN伴任何AST )的藥代動(dòng)力學(xué)特征與肝功能正常患者沒有顯著臨床差異。中度至重度肝功能不全(總膽紅素≥1.5x ULN伴任何AST )對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚不清楚。
腎功能不全
本品經(jīng)腎臟清除較少。臨床研究中入組了輕至中度腎功能不全患者?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析，本品在輕至中度腎功能不全患者(肌酐清除率≥30 mL/min ,根據(jù)Cockcroft-Gault公式進(jìn)行估算)的藥代動(dòng)力學(xué)特征與腎功能正?；颊邲]有顯著臨床差異。
藥物相互作用
采用臨床研究和基于生理藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)的方法評(píng)估了舒沃替尼的藥物相互作用。CYP3A抑制劑和透導(dǎo)劑對(duì)本品的影響
臨床研究中,當(dāng)本品( 100 mg單次給藥)與強(qiáng)效CYP3A抑制劑伊曲康唑( 200 mg每日一次)聯(lián)合使用時(shí),舒沃替尼暴露量Cmax和AUC0-inf分別增加31.9％和50.9％ ，舒沃替尼和DZ0753合并暴露量AUC升高46.5％。當(dāng)本品( 300 mg單次給藥)與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑卡馬西平( 300 mg每日兩次)聯(lián)合使用時(shí),舒沃替尼暴露量Cmax和AUC0-inf分別下降37.6％和47.9％ ,舒沃替尼和DZ0753合并暴露量AUC降低42.6％。
基于生理藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)結(jié)果,當(dāng)與中效CYP3A抑制劑氟康唑( 200 mg日一次)、紅霉素(250 mg每日四次)或維拉帕米( 80mg每日三次)聯(lián)合使用時(shí),舒沃替尼穩(wěn)態(tài)暴露量Cmax分別增加27％、18％ 和29％ , AUC分別增加30％、20％ 和33％ ,舒沃替尼和DZ0753穩(wěn)態(tài)合并暴露量AUC分別增加17％、10％ 和17％。
基于生理藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)結(jié)果,當(dāng)與中效CYP3A誘導(dǎo)劑依法韋侖( 600 mg每日一次)或弱效誘導(dǎo)劑地塞米松( 8mg每日一次)聯(lián)合使用時(shí),舒沃替尼穩(wěn)態(tài)暴露量Cmax分別降低38％和13％ , AUC分別降低42％和14％ ,舒沃替尼和DZ0753穩(wěn)態(tài)合并暴露量AUC分別降低22％和8％。
轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑對(duì)本品的影響
體外研究表明,本品是P-gp的底物,但不是BCRP、OATP1B1 和OATP1B3的底物。
抗酸藥對(duì)本品的影響
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,合并使用抗酸藥對(duì)本品暴露量未見具有臨床意義的影響。
本品對(duì)CYP底物的影響
臨床劑量下,本品是CYP2D6和腸道CYP3A4的可逆性抑制劑,但對(duì)主要CYP酶亞型末顯示臨床相關(guān)的時(shí)間依賴性抑制作用?；谏硭幋鷦?dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)結(jié)果,本品( 300 mg每日一次)與CYP2D6底物如地昔帕明和右美沙芬合并使用，上述底物暴露未見顯著變化。
本品是CYP3A4和CYP2C8的弱誘導(dǎo)劑,但是對(duì)于CYP1A2、2B6、 2C9 和2C19無誘導(dǎo)作用。
本品對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的影響
臨床劑量下,本品可能抑制腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp和BCRP及肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1。對(duì)其它主要轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B3、OAT1、 0AT3、 OCT2、MATE1和MATE2-K沒有臨床相關(guān)抑制作用。
遺傳藥理學(xué)
未進(jìn)行遺傳藥理學(xué)研究。

本品基于替代終點(diǎn)（一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間）獲得附條件批準(zhǔn)上市用于既往接受過鉑類化療的 EGFR 20 號(hào)外顯子插入突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。本品的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
在中國開展的 Ⅱ 期單臂關(guān)鍵性臨床研究（WU-KONG6）證實(shí)本品用于既往接受過含鉑化療進(jìn)展或不能耐受，且 EGFR 20 號(hào)外顯子插入突變陽性的晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。主要療效終點(diǎn)指標(biāo)為獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST v1.1）確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）。其他療效終點(diǎn)指標(biāo)包括研究者評(píng)估的cORR、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
患者接受本品 300 mg 口服每日一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不耐受的毒性。共 97 例患者納入了有效性分析集，這些患者EGFR 20 號(hào)外顯子插入突變經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)，且 IRC 確認(rèn)其基線有可測(cè)量病灶?；颊咧形荒挲g為 58 歲（范圍：29-79 歲），其中59.8％6是女性，≥65 歲的患者占 28.9％，67％ 患者從不吸煙，97.9％ 基線 ECOG 評(píng)分為 0 或 1 分。腫瘤主要組織學(xué)類型為腺癌（95.9％），95.9％ 的患者入組時(shí)診斷為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，其中 32％ 患者基線伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移。EGFR 20 號(hào)外顯子插入突變亞型包括 p.A767-V769dup（39.2％）、p.S768_D770dup（17.5％）和其他（43.3％）等 29 種。患者既往抗腫瘤治療中位線數(shù)為2線（范圍：1-3線）；51.5％ 患者既往接受過 ≥ 2 線系統(tǒng)性治療。所有患者（100％）既往接受過含鉑化療；35.1％ 患者還接受過腫瘤免疫治療（抗PD-1和PD-L1）；26.8％ 的患者還接受過至少 1 種 1-3 代 EGFR 抑制劑治療。
截至 2023 年 4 月 3 日，在 97 例患者中，經(jīng)IRC評(píng)估59例患者達(dá)到腫瘤部分緩解，確認(rèn)的ORR為60.8％（95％CI：50.4％，70.6％）。這 59 例患者的中位隨訪時(shí)間為 9.8 個(gè)月（自首次腫瘤緩解之日開始計(jì)算），6 個(gè)月和 9 個(gè)月的緩解持續(xù)率分別是 59.5％ 和 43.2％，采用 Kaplan-Meier 估計(jì)的中位 DoR 為 8.3 個(gè)月（95％CI：5.6，10.4），最長(zhǎng) DoR 為 16.7 個(gè)月且患者仍在治療和緩解中（表 3）。基于 IRC 評(píng)估，采用 Kaplan-Meier 估計(jì)的中位 PFS 為 6.5 個(gè)月（95％CI：5.5，8.5）。OS 中位隨訪時(shí)間為 12.7 個(gè)月，數(shù)據(jù)未成熟，12 個(gè)月的總生存率估計(jì)值為 64.9％。

藥理作用
舒沃替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑。本品對(duì)EGFR20號(hào)外顯子插入突變、敏感突變、T790M耐藥突變和罕見突變體，EGFR野生型,以及人HER220號(hào)外顯子插入突變體均具有抑制活性,其IC50值分別為0.44-2.14 , 2. 44和16. 2nM。本品對(duì)EGFR多種突變體和HER220號(hào)外顯子插入突變體腫瘤細(xì)胞中激酶磷酸化抑制作用濃度( IC5o值)低于EGFR野勝型的2.3-58倍。
舒沃替尼經(jīng)口給藥后,血漿中可鑒定出活性代謝物DZ0753 ,其藥理學(xué)作用特征與舒沃替尼相似。
毒理研究
遺傳毒性
舒沃替尼Ames試驗(yàn)、體外CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
舒沃替尼尚未進(jìn)行生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)。犬重復(fù)給藥2周毒性試驗(yàn)中可見陰道上皮萎縮,大鼠重復(fù)給藥13周試驗(yàn)中可見乳腺萎縮(僅雄性)。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予舒沃替尼10、20和40mg/kg (以AUC計(jì),相當(dāng)于臨床最大推薦劑量( 300 mg)的0.1、0.3和0.4倍) , 40 mg/kg劑量下可導(dǎo)致母體毒性(體重、體重增量和攝食量降低) , 該劑量對(duì)胚胎胎仔發(fā)育的不良影響包括胸骨節(jié)線性不正發(fā)生率和指骨(前肢)骨化點(diǎn)數(shù)升高,其未見不良反應(yīng)劑量( NOAEL )為20 mg/kg。
兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予舒沃替尼0.5、1.5 和5 mg/kg(以AUC計(jì),相當(dāng)于臨床最大推薦劑量( 300 mg)的0.01、0.04和0.2倍) ,規(guī)明顯母體毒性反應(yīng)，所有劑量組均可見個(gè)別胎仔心臟畸形(表現(xiàn)為主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈弓擴(kuò)張、肺動(dòng)脈狹窄、兩腔心或心室隔缺陷)，≥ 1.5 mg/kg劑量下另可見囟門骨多余骨發(fā)生率增加，未能確定兔胚胎-胎仔發(fā)育NOAEL值。舒沃替尼及其代謝物DZ0753均可通過胎盤屏障。
致癌性
舒沃替尼尚未開展致癌性研究。