安康信（依托考昔片） 120mg*5片

本品用于口服，可與食物同服或單獨(dú)服用。本品應(yīng)予每日最低劑量，并盡量最短期給藥。
關(guān)節(jié)炎
骨關(guān)節(jié)炎
推薦劑量為30mg每日一次。對于癥狀不能充分緩解的病人，可以增加至60mg每日一次。在使用本品60mg每日一次，4周以后療效仍不明顯時，其他治療手段應(yīng)該被考慮。
急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎
推薦劑量為120mg，每日1次。本品120mg只適用于癥狀急性發(fā)作期，最長使用8天。
原發(fā)性痛經(jīng)
推薦劑量為120mg，每日1次，最長使用8天。
使用劑量大于推薦劑量時，尚未被證實(shí)有更好的療效或目前尚未進(jìn)行研究。因此，治療骨關(guān)節(jié)炎最大推薦劑量為每天不超過60mg。
治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎最大推薦劑量為每天不超過120mg。
治療原發(fā)性痛經(jīng)最大推薦劑量為每天不超過120mg。
因為選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑的心血管危險性會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應(yīng)盡可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應(yīng)定期評估患者癥狀的緩解情況和患者對治療的反應(yīng)。（見注意事項）
老年人、性別、種族
老年人、不同性別和種族的人群均不需調(diào)整劑量。
肝功能不全
輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分5-6），本品使用劑量不應(yīng)超過60mg每日1次。中度肝功能不全患者（Child-Pugh評分7-9），應(yīng)當(dāng)減量，不應(yīng)超過每隔一日60mg的劑量，且可以考慮30mg每日1次的使用劑量。對重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分＞9），目前尚無臨床或藥代動力學(xué)資料。（見注意事項）
腎功能不全
患有晚期腎臟疾病(肌酐清除率＜30mL/min)的患者不推薦使用本品。對于輕度腎功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)患者不需要調(diào)整劑量。（見注意事項）

骨關(guān)節(jié)炎
在10項至少為期6周的Ⅱb/Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗中，1572例骨關(guān)節(jié)炎患者接受依托考昔30mg或60mg治療；563例患者接受依托考昔治療達(dá)1年。在10項在骨關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的為期6～12周安慰劑對照試驗中，至少有2％的接受依托考昔推薦劑量（30mg和60mg）治療的患者所發(fā)生的不良事件列于下表。列表時不考慮這些事件與藥物的因果關(guān)系。因為這10項的治療周期并不相同，并且試驗中的患者暴露于藥物的時間也不相同，所以這些百分比并不表示累積的發(fā)生率。
骨關(guān)節(jié)炎臨床試驗中≥2.0％的接受依托考昔治療患者所發(fā)生的臨床不良事件
在骨關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的為期6～12周臨床試驗中,依托考昔劑量大于60mg/天(90mg和120mg/天)的安全性是相似的；但是,消化不良和惡心的發(fā)生率較高。
下面列出的是在骨關(guān)節(jié)炎患者中，采用推薦劑量(30mg和60mg)，進(jìn)行的為期6～12周臨床試驗中的其他不良事件。這些不良事件不考慮與藥物的因果關(guān)系，依托考昔組的發(fā)生率介于0.1％～2.0％之間，并且發(fā)生率至少超過安慰劑組0.1％。
感染和侵染：單純皰疹、感染、咽炎、鼻竇炎、葡萄球菌感染、扁桃體炎。
免疫系統(tǒng)異常：季節(jié)性過敏。
代謝和營養(yǎng)異常：糖尿病。
精神性異常：焦慮、焦慮癥、抑郁。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：腕管綜合征、感覺異常、嗜睡、血管迷走神經(jīng)性暈厥、震顫。
眼部異常：眼瞼炎、結(jié)膜炎、眼痛、視力模糊。
耳部和迷路異常：耳鳴。
心臟異常：心悸。
血管異常：舒張期高血壓、潮紅、潮熱。
呼吸、胸廓和縱隔異常：咳嗽、呼吸困難、羅音、鼻竇充血、喘鳴。
胃腸道異常：腹脹、口瘡性口炎、腸鳴音異常、排便習(xí)慣改變、便秘、口干、排便頻繁、胃炎、舌炎、腸激惹綜合征、口腔潰瘍、口腔痛、干嘔、牙痛。
皮膚和皮下組織異常：水皰、皮下囊腫、皮炎、濕疹、多汗、皮疹、斑丘疹、酒渣鼻、皮膚潰瘍。
骨骼肌肉和結(jié)締組織異常：頸部疼痛、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)周圍炎、肩袖綜合征、肌腱炎、足趾異常。
腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎結(jié)石、夜尿癥、多尿。
生殖系統(tǒng)和乳腺異常：勃起功能障礙、陰道出血。
全身反應(yīng)和給藥部位異常：乏力、面部水腫、關(guān)節(jié)扭傷、皮膚裂傷。
下面列出的其他嚴(yán)重不良事件具有下列特征：發(fā)生率≤0.1％；出現(xiàn)于安慰劑對照臨床試驗（6～12周）中的2個或更多個患者；或出現(xiàn)于活性藥物對照試驗（190周）中接受依托考昔治療的2個或更多個患者；對于這些事件，不考慮與試驗藥物的因果關(guān)系。列表中包括了以骨關(guān)節(jié)炎和非骨關(guān)節(jié)炎為適應(yīng)癥的臨床試驗中所報告的事件，給藥劑量范圍為30mg～120mg/每天。MEDAL項目的數(shù)據(jù)單獨(dú)進(jìn)行闡述。
感染和侵染：膿腫、蜂窩組織炎、肺炎、術(shù)后傷口感染、腎盂腎炎、鼻竇炎、葡萄球菌感染。
良性腫瘤和非特異性增生(包括囊腫和息肉)：膀胱惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤、惡性黑素瘤、非何杰金淋巴瘤、子宮肌瘤。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦血管意外、癲癇大發(fā)作、顱內(nèi)出血、椎管狹窄、蛛網(wǎng)膜下腔出血、暈厥、一過性缺血發(fā)作。
心臟異常：心絞痛、心律失常、心房顫動、心搏停止、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、二尖瓣回流、不穩(wěn)定性心絞痛。
血管異常：深靜脈栓塞、高血壓危象、低血容量性休克、腔隙性梗塞。
呼吸、胸廓和縱隔異常：呼吸困難、肺動脈栓塞、呼吸功能不全。
胃腸道異常：胃食管返流性疾病、胃潰瘍出血、腸憩室炎、胰腺炎、上消化道出血、嘔吐。
肝膽異常：膽囊炎、膽石癥。
骨骼肌肉和結(jié)締組織異常：關(guān)節(jié)痛、胸痛、髖關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩部回旋肌群損傷。
腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎絞痛、尿石癥。
妊娠、產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期病情：妊娠。
一般反應(yīng)和給藥部位異常：胸部緊縮感、發(fā)熱、脫垂。
損傷、中毒和用藥過程中的并發(fā)癥：藥物過量、股骨骨折、髖部骨折、肱骨骨折、車禍、肌腱斷裂、腕骨骨折。
據(jù)國外研究報道
在臨床試驗中，對7152例個體進(jìn)行了安全性評價，包括4488例骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性腰背痛的患者（約600例骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療達(dá)1年或更長時間）。
下列與藥物相關(guān)的不良事件是在對骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性腰背痛患者中進(jìn)行的長達(dá)12周的數(shù)項臨床研究中報告的，在用本品治療的患者中發(fā)生率＞1％，且高于安慰劑組的不良事件：虛弱無力/疲乏、頭暈、下肢水腫、高血壓、消化不良、胃灼熱、惡心、頭痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)增高等。
骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用本品治療1年或更長時間，其不良事件的發(fā)生情況相類似。
在MEDAL研究中，心血管的終點(diǎn)結(jié)果試驗入選了23,504位患者，比較依托考昔每日60或90mg和雙氯芬酸每日150mg治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的安全性（平均治療期為20個月）。在這項大型研究中，只有嚴(yán)重不良事件和因任何不良事件而中止試驗的事件被記錄。依托考昔組和雙氯芬酸組中確診的血栓性心血管嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率類似。每個治療組因高血壓不良事件而中止試驗的發(fā)生率都低于3％；然而，依托考昔60和90mg組因這些事件的中止試驗發(fā)生率明顯高于雙氯芬酸組。充血性心力衰竭不良事件發(fā)生率（中止和嚴(yán)重事件）和水腫引起的中止試驗的發(fā)生率依托考昔60mg組和雙氯芬酸組相似，但是，依托考昔90mg組高于雙氯芬酸組。依托考昔組因房顫導(dǎo)致的中止試驗發(fā)生率高于雙氯芬酸組。
分別入選7111例骨關(guān)節(jié)炎患者（EDGE研究；平均治療期9個月）和4086例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者（EDGEⅡ研究；平均治療期19個月）的EDGE和EDGEⅡ研究比較了依托考昔每日90mg（相當(dāng)于治療骨關(guān)節(jié)炎推薦劑量的1.5到3倍）和雙氯芬酸鈉每日150mg的胃腸道耐受性。在每個研究中，本品的不良事件發(fā)生情況大致類似于Ⅱb或Ⅲ期安慰劑對照的臨床研究的報告；然而，本品每日90mg組高血壓和水腫不良事件發(fā)生率高于雙氯芬酸每日150mg組。兩個治療組確診的血栓性心血管嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似。
在所有為期4周或更長時間(不包括MEDAL項目)的IIb～V期臨床試驗的綜合分析中，確診的血栓性心血管嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在接受依托考昔≥30mg和非萘普生類的非甾體抗炎藥的患者之間沒有顯著性差異。接受依托考昔治療的患者發(fā)生這些事件的比率高于接受萘普生500mg每日2次的患者。
在一項有關(guān)強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究中，患者接受本品90mg每日1次治療長達(dá)1年（入選患者數(shù)為126名）。此研究中的不良事件發(fā)生情況與有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,慢性腰背痛長期研究的結(jié)果相似。
在一項急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，患者接受本品120mg每日1次治療8天，該研究不良事件發(fā)生情況與有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性腰背痛的研究報告相似。
急性疼痛（包括原發(fā)性痛經(jīng)）：
在急性鎮(zhèn)痛臨床研究中，大約有800名患者接受本品120mg治療。在原發(fā)性痛經(jīng)研究中，患者最多接受本品3天治療。
急性鎮(zhèn)痛研究中的不良事件發(fā)生情況大致類似于骨關(guān)節(jié)炎研究的綜合報告。除此之外，接受本品治療的患者中還觀察到味覺障礙（≥2％）。
上市后用藥經(jīng)驗：
本品上市后有下列不良反應(yīng)的報道：
血液、淋巴系統(tǒng)異常：血小板減少癥
免疫系統(tǒng)異常：過敏反應(yīng)，包括過敏性或類過敏反應(yīng)包括休克
代謝和營養(yǎng)紊亂：高鉀血癥
精神異常：失眠，意識錯亂，幻覺，煩亂不安。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：味覺障礙
呼吸、胸部和縱隔異常：支氣管痙攣
胃腸道異常：腹痛，口腔潰瘍，消化道潰瘍包括穿孔和出血（主要發(fā)生在老年患者）。
肝膽異常：肝炎，黃疸，肝衰竭。
皮膚和皮下組織異常：血管性水腫，瘙癢，紅斑，Stevens-Johnson綜合癥，中毒性表皮壞死溶解癥，風(fēng)疹，固定性藥疹。
腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎功能不全，包括腎功能衰竭（見注意事項）。

以下患者禁用本品：
對其任何一種成份過敏。
有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者。
服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。
充血性心衰（紐約心臟病學(xué)會[NYHA]心功能分級II-IV）。
確診的缺血性心臟病，外周動脈疾病和/或腦血管?。òń谶M(jìn)行過冠狀動脈旁路移植術(shù)或血管成形術(shù)的患者）。

臨床試驗提示相比于安慰劑和一些非甾體抗炎藥（萘普生），選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑發(fā)生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中風(fēng)）的危險性增加。因為選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑的心血管危險性可能會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應(yīng)盡可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應(yīng)定期評估患者癥狀的緩解情況和患者對治療的反應(yīng)。
對于有明顯的心血管事件危險因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙）或末梢動脈病的患者，在接受本品治療前應(yīng)經(jīng)過謹(jǐn)慎評估。
即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟。
患者應(yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。
因為選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑對血小板不具有作用，因此不可以此類藥物替代阿司匹林用于預(yù)防心血管疾病。本品是此類藥物中的一種，并不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治療。
避免與其它任何非甾體抗炎藥或者阿司匹林合并用藥。
當(dāng)依托考昔、其他選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑和非甾體抗炎藥與阿司匹林（即使是低劑量）合用時，發(fā)生胃腸道不良事件（胃腸道潰瘍或其他胃腸道并發(fā)癥）的危險性增高。目前尚未有長期臨床試驗充分評估比較選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑與阿司匹林合用和非甾體抗炎藥與阿司匹林合用對胃腸道安全性差異。
對晚期腎臟疾病患者，不推薦用本品治療。肌酐清除率＜30ml/min的患者應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗非常有限。如必須用本品開始治療這些患者，建議密切監(jiān)測患者的腎功能。
非甾體抗炎藥的長期使用可導(dǎo)致腎乳頭壞死和其它腎臟損傷。腎臟分泌的前列腺素可能對維持腎灌注起到代償作用。因此，在腎臟灌注受損時，使用本品可導(dǎo)致前列腺素生成減少，繼而使腎血流量減少，從而損害了腎功能。最有可能發(fā)生這種反應(yīng)的病患包括已患有明顯腎功能不全、失代償性心功能衰竭或肝硬化的患者。對這些患者應(yīng)考慮監(jiān)測腎功能。
對明顯脫水征象的患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用本品。建議在開始用本品治療前補(bǔ)充水分。
與其他已知能抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些患者服用本品后出現(xiàn)體液潴留、水腫和高血壓。對原有水腫、高血壓或心衰的患者使用本品時應(yīng)考慮到體液潴留、水腫或高血壓的可能性。所有非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括依托考昔與新發(fā)和復(fù)發(fā)性的充血性心力衰竭的有關(guān)（見不良反應(yīng)）。尤其在高劑量時，服用本品可能比其他非甾體抗炎藥和選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑使用者，較常發(fā)生高血壓也較嚴(yán)重，因此使用本品治療期間，要特別注意血壓監(jiān)測。如果血壓明顯升高，須考慮其他治療。
在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng)，其風(fēng)險可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴(yán)重的胃腸事件病史。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意到某些患者可能會發(fā)生與治療無關(guān)的上消化道（GI）潰瘍/潰瘍并發(fā)癥。雖然不排除依托考昔胃腸毒性的危險性，但是MEDAL項目的結(jié)果顯示，患者服用依托考昔60mg或90mg每日1次的胃腸毒性危險性明顯低于雙氯芬酸鈉每日150mg。在對比布洛芬和萘普生的臨床研究中，服用本品120mg每日1次的患者發(fā)生內(nèi)窺鏡所能檢測到的上消化道潰瘍的危險性要比應(yīng)用非選擇性非甾體抗炎藥的患者低，但比安慰劑組高。用本品治療的患者中有上消化道潰瘍/潰瘍并發(fā)癥發(fā)生。這些事件可以發(fā)生在使用的任何時間而沒有任何預(yù)先征兆。除了治療因素，既往有胃腸道穿孔、潰瘍和出血（PUB）史的患者，包括有潰瘍性大腸炎，克隆氏病的病史患者以及年齡大于65歲的患者發(fā)生PUB的危險性較高，應(yīng)慎用，以免病情惡化。
臨床試驗顯示，在服用本品每日60mg和90mg治療1年的患者中，約有1％曾出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（約為正常值上限的3倍或以上）。在與活性藥物進(jìn)行比較的臨床試驗中，用本品每日60和90mg治療的患者中谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率與用萘普生每日1000mg治療組相似，但要明顯低于雙氯芬酸150mg組的發(fā)生率。在用本品治療的患者中，谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高都能恢復(fù)，而且在患者持續(xù)接受治療的情況下，約半數(shù)患者谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。
對癥狀和/或體征提示肝功能異常，或經(jīng)化驗證實(shí)肝功能異常的患者，應(yīng)評估有無肝功能持續(xù)異常。如果肝功能持續(xù)異常（正常值上限的3倍），應(yīng)當(dāng)停用本品治療。
對正在服用依托考昔的老年人和腎臟、肝臟或心臟功能障礙的患者，應(yīng)當(dāng)維持適當(dāng)監(jiān)測。如果治療過程中出現(xiàn)惡化，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，包括終止治療。
據(jù)上市后監(jiān)測過程的報道，與使用非甾體抗炎藥和某些選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑有關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合癥和中毒性表皮壞死松解癥型風(fēng)疹在內(nèi)的部分致命性反應(yīng)（參見[不良反應(yīng)]）極為罕見。這些嚴(yán)重事件可以發(fā)生在沒有任何預(yù)兆的情況下?；颊咴谥委熎谠缙诔霈F(xiàn)以下反應(yīng)時具有最高的危險性：大多數(shù)病例在治療開始的最初一個月發(fā)生。已經(jīng)報道接受依托考昔的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的超敏反應(yīng)（例如過敏反應(yīng)和血管性水腫）（參見[不良反應(yīng)]）。某些選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑可以增加有藥物過敏史的患者誘發(fā)皮膚反應(yīng)的危險性。依托考昔應(yīng)該在首次出現(xiàn)皮疹、粘膜損傷或任何其它過敏癥候時停止使用。
此外，本品可掩蓋感染的體征-發(fā)熱。尤其給正在進(jìn)行抗感染治療的患者應(yīng)用本品時應(yīng)注意。

孕婦
本品與其它已知可抑制前列腺素合成的藥物一樣，可引起動脈導(dǎo)管提前閉合，應(yīng)避免在妊娠晚期應(yīng)用本品。
大鼠的生殖研究表明，用本品劑量高達(dá)15 mg/kg/天[相當(dāng)于人體劑量（90mg）的1.5倍]時，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。在用依托考昔治療兔的實(shí)驗研究中，應(yīng)用劑量約相當(dāng)于人體劑量（90mg）的2倍時，觀察到的心血管畸形和著床后流產(chǎn)發(fā)生率的增加，但發(fā)生率低 。而在劑量約相當(dāng)于或低于每日人體劑量（90mg）時未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。但是動物生殖研究并不總能預(yù)見人類的反應(yīng)。目前尚未對妊娠婦女進(jìn)行適當(dāng)?shù)?、?yán)格對照的研究。因此在妊娠的前6個月，只有當(dāng)可能獲得的益處大于對胎兒的潛在危險時，才能應(yīng)用本品。
哺乳期婦女
本品可隨哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否經(jīng)人類乳汁分泌。由于很多藥物可經(jīng)人類乳汁分泌，而且抑制前列素合成的藥物對哺乳期的嬰兒可能有不良影響，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎考慮藥物對母親的重要性，以決定是終止哺乳還是停用本品。

華法林-長期使用華法林治療穩(wěn)定的患者，應(yīng)用本品每日120mg凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）約增高13％。對接受華法林或類似藥物治療的患者，開始用本品治療或改變治療方案時，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測INR值，尤其是在初始的幾天。
利福平-利福平是肝代謝的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，本品與之合用可使本品血漿曲線下面積（AUC）降低65％。當(dāng)本品與利福平合用時應(yīng)考慮到其相互作用。
氨甲蝶呤-有兩項研究觀察了使用氨甲蝶呤7.5mg至20mg每周1次的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者連續(xù)7天接受本品60、90或120mg每日1次治療的情況。本品在60和90mg水平對氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）及腎臟清除率沒有影響。其中一項研究中，本品120mg對氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）或腎臟清除率沒有影響。另一項研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血漿濃度增加了28％（測定AUC），并使氨甲蝶呤腎臟清除率降低了13％。當(dāng)本品使用劑量大于90mg/日并與氨甲蝶呤合用時，應(yīng)考慮監(jiān)測氨甲蝶呤相關(guān)的毒性反應(yīng)。
利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II拮抗劑（AIIAs）-有報告表明，非甾體抗炎藥包括環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑可以降低利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II拮抗劑的降壓效應(yīng)。當(dāng)本品與這些產(chǎn)品同時應(yīng)用時，應(yīng)考慮其相互作用。
正在使用非甾體抗炎藥包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑治療的一些腎功能不全的患者（例如，老年患者或低容血癥患者，包括那些正在接受利尿劑治療的患者），合用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II拮抗劑可能會導(dǎo)致腎功能的進(jìn)一步受損，包括可能出現(xiàn)的急性腎功能衰竭。但這些影響通常是可逆的。因此，合并用藥應(yīng)該謹(jǐn)慎，尤其是老年患者。
鋰鹽-有報告表明，非選擇性非甾體抗炎藥和環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑可升高鋰鹽的血漿水平。對同時服用本品和鋰鹽的患者，應(yīng)考慮到這種相互作用。
阿司匹林-本品可以與預(yù)防心血管事件的小劑量阿司匹林同時應(yīng)用。然而與小劑量阿司匹林合用時，胃腸道潰瘍或其它并發(fā)癥發(fā)生率比單獨(dú)使用本品增加。在穩(wěn)定狀態(tài)下，本品120mg每日1次對小劑量的阿司匹林（81mg每日1次）的抗血小板活性沒有影響（注意事項）。
口服避孕藥-連續(xù)21天同時應(yīng)用本品60mg及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5至1mg的炔諾酮口服避孕藥，可使EE穩(wěn)定狀態(tài)下的AUC0-24hr增加37％；本品120mg及同樣的口服避孕藥同時或間隔12小時服用，可使EE穩(wěn)定狀態(tài)下的AUC0-24hr增加50-60％；在選擇合適的口服避孕藥與本品同時服用時，需考慮到EE濃度的升高。EE濃度的升高會增加口服避孕藥相關(guān)不良事件（如女性發(fā)生靜脈血栓性栓塞的危險）的發(fā)生率。
激素替代治療：連續(xù)28天同時使用本品120mg和含有結(jié)合型雌激素（0.625mg倍美力）的激素替代治療，可使非結(jié)合的雌酮、馬烯雌酮和17-β-雌二醇的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24hr分別增加41％、76％和22％。對本品長期用藥推薦劑量（60mg和90mg）與之合并用藥還未進(jìn)行研究。本品120mg對這些雌激素AUC0-24hr的影響與倍美力單獨(dú)用藥且劑量從0.625升至1.25mg相比，少于后者的一半。這些指標(biāo)升高的臨床意義尚不清楚，而且尚未研究過較高劑量的倍美力與本品合用的情況。在選擇絕經(jīng)后激素替代治療與本品同時服用時，需考慮到雌激素濃度的升高。
其它 --在藥物相互作用的研究中，本品對強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍或地高辛的藥代動力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。
抗酸劑和酮康唑（CYP3A4強(qiáng)抑制劑）對本品的藥代動力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。

關(guān)節(jié)炎
骨關(guān)節(jié)炎
骨關(guān)節(jié)炎患者接受依托考昔治療時，在疼痛、炎癥和活動性的評估方面有明顯改善。在大約1000名膝部或髖部骨關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的兩項為期52周，雙盲、隨機(jī)的臨床試驗，并且在21％患者中評價了手部骨關(guān)節(jié)炎。在這兩項試驗中，經(jīng)過12周的治療，依托考昔(（60mg，每日一次）)組的療效優(yōu)于安慰劑組，在整個52周治療期中的療效與萘普生(naproxen，500mg每日二次)組相似?；颊叩奶弁?、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)觸痛程度明顯降低，活動性明顯改善。在試驗開始2天內(nèi)即表現(xiàn)出臨床療效并在整個試驗過程中持續(xù)存在。在手部骨關(guān)節(jié)炎患者中，疼痛和僵硬程度的降低以及身體功能的改善優(yōu)于安慰劑組，與萘普生組療效相似。
在約600名患者中進(jìn)行的第三項試驗中，在為期6周治療期中，依托考昔(60mg，每日一次)組的療效優(yōu)于安慰劑組(采用的評估方法與前兩項試驗中的方法相似)，在長達(dá)92周的治療期中，依托考昔組在患者自我評估結(jié)果和研究者評估結(jié)果方面與雙氯芬酸(50mg，每日三次)組相似。
在另外四項試驗中入選了913名病人，在12周的治療期內(nèi)（與上述試驗采用相同的評估方法），本品30mg每天一次組優(yōu)于安慰劑組。其中兩項試驗顯示在12周的治療期內(nèi)，本品30mg每天一次組與布洛芬2400mg（800mg每日三次）組療效相似。另外兩項試驗顯示在12周和26周的治療期內(nèi)，本品30mg每天一次組與塞來考昔200mg每天一次組療效相似。
急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎
在治療中重度疼痛發(fā)作的患者(大約150名急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者)時，依托考昔(120mg，每日一次)治療8天后，減輕關(guān)節(jié)疼痛和炎癥(觸痛、腫脹和紅斑)的程度與吲哚美辛(50mg，每日三次)相似。在治療后4小時(首次測定)即觀察到疼痛減輕。
急性疼痛（包括原發(fā)性痛經(jīng)）：
在單劑量臨床研究中，大約1200名患者接受本品治療。本品可以緩解原發(fā)性痛經(jīng)引起的中重度急性疼痛。本品120mg的鎮(zhèn)痛效果類似于最大鎮(zhèn)痛劑量的萘普生鈉（550mg）。本品的鎮(zhèn)痛作用在服藥后24分鐘起效，并持續(xù)長達(dá)24小時。
特殊研究
依托考昔和雙氯芬酸治療關(guān)節(jié)炎的國際性長期(MEDAL)研究項目
MEDAL是一項前瞻性的研究項目，對三項獨(dú)立，隨機(jī)、雙盲、活性藥物(雙氯芬酸)對照試驗(MEDAL試驗、EDGEII和EDGE)的綜合數(shù)據(jù)來評價心血管的安全性結(jié)果。MEDAL項目也評價了上、下消化道的安全性。該項目入選34701名骨關(guān)節(jié)炎（OA）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者，依托考昔60mg每日一次(骨關(guān)節(jié)炎)或者依托考昔90mg每日一次(骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，劑量為推薦用于骨關(guān)節(jié)炎劑量的1.5～3倍)治療對比雙氯芬酸(150mg，每日一次)，平均療程約18個月；大約12800名患者的藥物暴露時間超過了24個月，其中一些患者接受了42個月以上的治療。
入選該項目的患者具有廣泛的心血管和消化道基線風(fēng)險因素。大約47％的患者具有高血壓病史，約12％的患者具有癥狀性動脈粥樣硬化冠心病(ASCVD)史，約38％的患者在基線時的心血管風(fēng)險因素增加[定義為既往有癥狀性ASCVD病史或者在以下5項(高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常癥病史、心血管疾病家族史、吸煙)中具有≥2項的心血管風(fēng)險因素]。在篩選前的6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗塞、冠狀動脈旁路移植術(shù)或者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的患者被排除在外。在試驗中允許服用胃粘膜保護(hù)劑和小劑量阿司匹林，大約50％患者使用了胃粘膜保護(hù)劑，大約35％患者使用了小劑量阿司匹林。在試驗中，依托考昔60mg和90mg顯示與雙氯芬酸相近的療效。
下文總結(jié)了心血管和消化道安全性數(shù)據(jù)。其他重要的安全性數(shù)據(jù)(包括腎血管數(shù)據(jù))見副作用。
心血管數(shù)據(jù)：MEDAL項目顯示，血栓性心血管嚴(yán)重不良事件(包括心臟、腦血管和外周血管事件)在依托考昔組與雙氯芬酸組的發(fā)生率相近(見表1)。對于主要研究終點(diǎn)(確診的血栓性心血管事件)，在預(yù)設(shè)的主要分析中，依托考昔與雙氯芬酸組之間的相對危險度為0.95(95％可信區(qū)間：0.81，0.11)。在依托考昔與雙氯芬酸之間，不同類型栓塞性事件(例如心肌梗塞和中風(fēng))的發(fā)生率也相似。在整個試驗期間，包括治療超過24個月的部分患者，依托考昔組與雙氯芬酸組之間血栓性心血管事件的發(fā)生率相似。在所有亞組分析中，包括所有基線心血管危險性的患者，栓塞性事件比率在依托考昔組與雙氯芬酸組之間沒有明顯差異。依托考昔組與雙氯芬酸組之間的心血管死亡率以及總死亡率相似。
表1：確診的栓塞性心血管事件總體比率（MEDAL項目數(shù)據(jù)合并）
消化道數(shù)據(jù)：對于確診的上消化道臨床事件(穿孔、潰瘍和出血；PUB)，依托考昔組的每100病人-年的發(fā)生率為0.67(95％可信區(qū)間：0.57，0.77)，雙氯芬酸組為0.97(95％可信區(qū)間：0.85，1.10)，相對危險度為0.69(95％可信區(qū)間：0.57，0.83)。依托考昔與雙氯芬酸組之間復(fù)雜性上消化道臨床事件的每100病人-年的發(fā)生率相似(0.30與0.32)。由于上消化道事件的風(fēng)險隨年齡增加而增加，因此在老年患者中評價了這些事件的比率。在≥75歲患者中觀察到了最高程度的風(fēng)險降低；對于已證實(shí)上消化道臨床事件的每100病人－年發(fā)生率，依托考昔低于雙氯芬酸(1.35［95％可信區(qū)間0.94，1.87］與2.78［95％可信區(qū)間2.14，3.56］)。還在同時服用小劑量阿司匹林和/或胃粘膜保護(hù)劑的患者中評價了已證實(shí)上消化道事件的比率，結(jié)果見表2。在依托考昔組與雙氯芬酸之間，每100病人－年中發(fā)生的已證實(shí)下消化道臨床事件比率為0.32［95％可信區(qū)間0.25，0.39］與0.38［5％可信區(qū)間0.31，0.46］，相對危險度為0.84(95％可信區(qū)間：0.63，1.13)。
表2：確診的上消化道事件（數(shù)據(jù)合并的MEDAL項目）
消化道耐受性定義為患者因任何臨床(例如消化不良、腹部疼痛、潰瘍)或?qū)嶒炇覚z查(例如ALT、AST升高)消化道相關(guān)不良事件(包括肝臟事件)而中止試驗。在MEDAL項目中的每個試驗也評價了消化道耐受性。EDGE和EDGE Ⅱ試驗將消化道耐受性作為主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價。這兩項試驗在骨關(guān)節(jié)炎(EDGE)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(EDGE Ⅱ)患者中對依托考昔(90mg，每日一次)與雙氯芬酸(150mg，每日一次)進(jìn)行了比較。MEDAL試驗的次要研究目的是為了比較依托考昔60mg(骨關(guān)節(jié)炎)或者90mg(骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)與雙氯芬酸(150mg，每日一次)之間的消化道耐受性差異。在所有三項試驗中，與雙氯芬酸相比，依托考昔表現(xiàn)出更好的消化道耐受性(p＜0.001；見表1)。在臨床和實(shí)驗室的復(fù)合終點(diǎn)方面，依托考昔均具有更好的消化道耐受性。
圖1：消化道耐受性：
在MEDAL項目的每個試驗中，也評價了肝臟相關(guān)不良事件導(dǎo)致中止試驗的情況。在這所有三項試驗中，對于骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，依托考昔60和90mg治療組中止試驗的發(fā)生率明顯低于雙氯芬酸150mg治療組。
其他的血栓性心血管安全性數(shù)據(jù)
在所有為期4周或更長時間(不包括MEDAL項目)的Ⅱb～V期臨床試驗的綜合分析中，確診的血栓性心血管嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在接受下列治療的患者之間沒有顯著差異：依托考昔≥30mg(n=2147例患者，平均暴露周期大約為309天)、非萘普生類的非甾體抗炎藥(布洛芬2400mg/天或雙氯芬酸150mg/天，n=1470例患者，平均暴露周期大約為161天)。與接受萘普生500mg每天兩次(n=1497例患者，平均暴露周期大約為421天)的患者相比，接受依托考昔(n=1960例患者，平均暴露周期大約為462天)治療的患者中，這些事件的發(fā)生率較高。某些選擇性環(huán)氧化酶-1抑制劑和選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑之間的抗血小板活性的差異，對于具有血栓性風(fēng)險的患者來說，可能具有臨床意義。選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑可減少系統(tǒng)性（可能為內(nèi)皮性）前列環(huán)素的生成，同時并不影響血小板血栓素。
心血管事件綜合分析
在最初的臨床發(fā)展研究中，約3100位患者每日接受本品≥60mg治療12周或更長時間，給予依托考昔≥60mg或非萘普生的非甾體抗炎藥的患者之間血栓性心血管嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率沒有可辨性差異。患者給予依托考昔發(fā)生這些事件的比率高于給予萘普生500mg每日2次。對于具有發(fā)生血栓栓塞事件危險因素的患者來說，一些抑制COX-1的NSAID和選擇性COX-2抑制劑在這些患者之間的抗血小板活性差異可能具有臨床意義。選擇性COX-2抑制劑減少了全身(可能為內(nèi)皮)環(huán)前列腺素的形成，但不影響血小板血栓素。
其他消化道安全性數(shù)據(jù)
開展以下特殊研究以評價COX-2抑制劑依托考昔的消化道毒性是否低于非選擇性NSAID。
在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行上消化道內(nèi)窺鏡檢查
在二項為期12周的雙盲內(nèi)窺鏡檢查研究中，依托考昔(120mg，每日一次)治療患者的胃與十二指腸潰瘍累積發(fā)生率低于用非選擇性NSAID(萘普生500mg，每日二次或者布洛芬800mg，每日三次)治療患者的發(fā)生率。在研究1中，700名骨關(guān)節(jié)炎或者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者接受了治療，研究2中有655名骨關(guān)節(jié)炎患者接受了治療。與安慰劑相比，接受依托考昔治療的患者具有更高的消化道潰瘍累積發(fā)生率。(試驗的結(jié)果見圖2)
圖2為期12周的二項內(nèi)窺鏡檢查研究中，胃與十二指腸潰瘍≥3mm*的生命表累積發(fā)生率（意向性治療）
二項內(nèi)窺鏡檢查研究包括以下具有較高消化道潰瘍風(fēng)險的患者：活性幽門螺桿菌感染患者；基線有胃十二指腸糜爛；既往有穿孔、潰瘍或出血(PUB)病史；和/或伴隨使用皮質(zhì)類固醇。400名(28％)患者的年齡大于等于65歲。在這些風(fēng)險較高的亞組中，依托考昔的消化道安全性仍然優(yōu)于萘普生或布洛芬。
胃腸道安全性匯總分析
包括4周或更長時間的所有IIb至V期臨床研究(除了MEDAL項目試驗)的匯總分析中，比較了非選擇性NSAID(萘普生1000mg/天，雙氯芬酸150mg/天和布洛芬2400mg/天；總數(shù)=2967名患者，平均治療時間大約為182天)與依托考昔多劑量給藥(劑量范圍為30mg/天～120mg/天，N=4107名患者，平均治療時間大約為220天)之間的PUB事件(胃與十二指腸穿孔、癥狀性消化道潰瘍或上消化道出血)發(fā)生率。在治療第一年期間，依托考昔治療組中確診的PUB事件發(fā)生率大約為非選擇性NSAID治療組中的一半(對于依托考昔，每100病人－年發(fā)生1.13次事件，對于NSAID，每100病人－年發(fā)生2.64次事件；相對危險度為0.47［95％可信區(qū)間：0.28，0.76］)。在整個隨訪期間，結(jié)果相一致。
消化道臨床耐受性匯總分析
在大約4000名骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性腰背部疼痛患者中進(jìn)行了8項臨床試驗，針對這8項試驗的預(yù)定匯總分析中評價了以下終點(diǎn)的發(fā)生率：1)因上消化道癥狀中止試驗；2)因任何消化道不良事件而中止試驗；3)使用了新的胃粘膜保護(hù)劑(包括H2受體拮抗劑、米索前列醇和質(zhì)子泵抑制劑)；4)使用了任何新的消化道藥物。與用非選擇性NSAID(萘普生500mg，每日二次或雙氯芬酸50mg，每日三次)治療的患者相比，依托考昔(60、90或120mg/d)治療的患者中出現(xiàn)這些終點(diǎn)的風(fēng)險大約降低50％。依托考昔與安慰劑之間在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異。
在健康受試者中評價便潛血性失血
一項在62名健康男性中進(jìn)行的研究中，對于接受依托考昔120mg，每日一次，布洛芬2400mg，每日一次，以及安慰劑的受試者，通過利用51Cr-標(biāo)記的紅細(xì)胞來評價整個胃腸道的粘膜完整性和便潛血性失血。與安慰劑治療的受試者相比，受試者接受依托考昔120mg治療4周后，便潛血性失血量沒有明顯增加。相反，相對于接受安慰劑和依托考昔的受試者，布洛芬（2400mg，每日一次）產(chǎn)生明顯的便潛血性失血量增加。
老年受試者中的腎功能研究
一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行研究中評價了60～85歲受試者接受依托考昔(90mg)、塞來考昔(200mg，每日二次)、萘普生(500mg，每日二次)和安慰劑治療15天時對尿鈉排泄、血壓和其他腎功能參數(shù)的影響，受試者每日服用200-mEq的鈉。
在2周治療期中，依托考昔、塞來考昔和萘普生對尿鈉排泄的影響相似。相對于安慰劑，所有活性對照藥物可使收縮壓升高；但依托考昔與塞來考昔和萘普生比較，第14天的血壓升高結(jié)果(收縮壓相對于基線水平的平均改變：依托考昔7.7mmHg、塞來考昔2.4mmHg、萘普生3.6mmHg)具有統(tǒng)計學(xué)意義。

藥理作用
依托考昔是一種非甾體抗炎藥，在動物模型中它具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。在臨床劑量范圍之內(nèi)或更高劑量下，本品是具有口服活性的、選擇性環(huán)氧化酶?2抑制劑。目前已確認(rèn)了環(huán)氧化酶的兩種亞型：環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶?2（COX-2）。COX-1參與前列腺素介導(dǎo)的正常生理功能，如胃粘膜細(xì)胞保護(hù)和血小板凝集等。非選擇性非甾體抗炎藥抑制了COX-1的產(chǎn)生，因此可引起胃粘膜損傷和血小板聚集作用減弱。COX-2主要參與前列腺素的產(chǎn)生，而前列腺素可引起疼痛、炎癥和發(fā)熱等。依托考昔是選擇性的環(huán)氧化酶-2的抑制劑，可減輕這些癥狀和體征，降低胃腸道副作用且不影響血小板的功能。
根據(jù)臨床藥理研究，在本品每日150mg劑量之內(nèi)，對COX-2的抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，但對COX-1無抑制作用。
臨床試驗中受試者分別接受本品每日120mg（每日一次）、萘普生500mg（每日2次）或安慰劑，檢測胃粘膜活檢標(biāo)本中前列腺素合成水平。同安慰劑相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成約80％。這些研究進(jìn)一步支持本品是COX-2的選擇性抑制劑。
血小板功能
在多劑量研究中，受試者每日服用本品150mg（共9天），與安慰劑相比，出血時間沒有受到影響。單劑量服藥250mg或500mg對出血時間也沒有影響。體內(nèi)研究顯示，在150mg劑量下，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，體外花生四烯酸或膠原介導(dǎo)的血小板聚集均未受到抑制。這些結(jié)果與本品的COX-2選擇性一致。
毒理研究
遺傳毒性：依托考昔無遺傳毒性和致突變作用。
依托考昔可隨哺乳期大鼠的乳汁分泌（見[孕婦和哺乳期婦女用藥]）。
生殖毒性：大鼠研究表明，給藥量達(dá)15mg/kg/天（暴露量約為人體服藥90mg時暴露量的1.5倍）時未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。在家兔試驗中，當(dāng)藥物暴露量約為人體服藥90mg時暴露量的2倍時，發(fā)現(xiàn)了低發(fā)生率的心血管畸形和著床后流產(chǎn)增加。在藥物暴露量相當(dāng)于或低于人體服藥90mg時的暴露量時，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。
致癌性：小鼠試驗未發(fā)現(xiàn)依托考昔具有致癌作用。大鼠連續(xù)給藥約2年，每日藥物暴露量為人臨床劑量（90mg）的6倍以上，可發(fā)生肝細(xì)胞腺瘤和甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤。

據(jù)國外研究報道：
吸收
依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100％，在成人空腹口服120mg每日1次直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，在給藥約1小時(Tmax)后出現(xiàn)血漿峰值濃度（幾何平均數(shù)Cmax=3.6mcg/ml）。幾何平均數(shù)AUC0?24hr為37.8mcg.hr/ml。本品的藥代動力學(xué)在臨床劑量范圍呈線性。
如果每日服用依托考昔120mg，正常進(jìn)餐對其吸收程度及吸收速率無明顯影響。在臨床試驗中，服用依托考昔時可不考慮進(jìn)餐情況。
在12名健康受試者中，無論單獨(dú)給藥、或與氫氧化鎂/鋁抗酸劑合用或與碳酸鈣抗酸劑（具有約50mEq的酸中和能力）合用，依托考昔的藥代動力學(xué)相似（AUC相當(dāng)，Cmax約在20％以內(nèi)）。
分布
依托考昔在0.05?5mcg/ml的濃度范圍內(nèi)，92％與人類血漿蛋白結(jié)合。在人體，穩(wěn)態(tài)時的分布容積（Vdss）約為120升。
依托考昔可通過大鼠和兔的胎盤，以及大鼠的血腦屏障。
代謝
本品代謝完全，尿中原形藥物的含量不足1％。主要代謝途徑是由細(xì)胞色素P450(CYP)酶催化，形成6’?羥甲基衍生物。
在人體中已發(fā)現(xiàn)5種代謝產(chǎn)物。其主要代謝產(chǎn)物為6’?羧酸衍生物，由6’?羥甲基衍生物進(jìn)一步氧化形成。這些主要代謝產(chǎn)物或檢測不出活性，或僅有環(huán)氧化酶-2抑制劑的微弱活性。這些代謝產(chǎn)物均不抑制環(huán)氧化酶-1。
清除
在健康個體中，靜脈給予單劑量25mg放射標(biāo)記的依托考昔，70％的放射活性可在尿中檢出，20％的放射活性在糞便中可檢出，多數(shù)以代謝產(chǎn)物的形式存在，只有不足2％藥物以原形排出體外。
依托考昔的清除幾乎都是先經(jīng)過代謝再由腎臟排泄。給予依托考昔120mg每日1次，7天內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。蓄積比約為2，相應(yīng)的蓄積半衰期約為22小時。血漿清除率約為50ml/min。