鏵可思（鹽酸替洛利生片） 4.5mg*30片

給藥方法
口服。每日一次，在早晨醒來(lái)時(shí)馬上服用。
如果漏服藥物，患者應(yīng)在第二天早晨醒來(lái)服用下一劑。
本品應(yīng)由具備睡眠障礙治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)始治療。
推薦劑量
本品的推薦劑量范圍為9-36mg。
本品采用逐漸增量方案，劑量滴定如下:
第1周:起始劑量為每天9mg(2片4.5mg片劑)。
第2周:可將劑量增加至每天18mg(1片18mg片劑)或降至每天4.5mg(1片4.5mg片劑)。
第3周:可增加至最大推薦劑量每天36mg(2片18mg片劑)。
根據(jù)醫(yī)生的評(píng)估和患者的反應(yīng)和耐受性，在任何時(shí)候，劑量都可以減少(最低減少到每天4.5mg)
或增加(最高增加到每天36mg)。
部分患者可能需要長(zhǎng)達(dá)8周的時(shí)間來(lái)達(dá)到臨床反應(yīng)。
由于長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)有限，醫(yī)生應(yīng)定期評(píng)價(jià)持續(xù)治療的療效。
特殊人群
肝功能不全患者的劑量調(diào)整和建議
輕度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。在中度肝功能不全(Child-PughB級(jí))患者中，本品起始劑量為9mg每日一次，14天后增加至最大劑量18mg每日一次。本品禁用于重度肝功能不全(Child-PughC級(jí))患者。
尚未在重度肝功能不全患者中對(duì)本品進(jìn)行研究。
腎功能不全和終末期腎病患者的劑量調(diào)整和建議
在輕度(eGFR為60-89mL/min/1.73m4、中度(eGFR為30-59mL/min/1.73m2)和重度(eGFR為15-29 mL/min/1.73m2)腎功能不全患者中，本品起始劑量為9mg每日一次，7天后增加至最大劑量18mg每日一次。不建議終末期腎病(ESRD;eGFR<15mL/min/1.73m2)患者使用本品。
與強(qiáng)效CYP2D6抑制劑和強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥的劑量建議
與強(qiáng)效CYP2D6抑制劑聯(lián)合用藥
對(duì)于接受強(qiáng)效CYP2D6抑制劑治療的患者，本品起始劑量為9mg每日一次，7天后增加至最大劑量18mg每日一次。
對(duì)于接受穩(wěn)定劑量本品治療的患者，在開(kāi)始使用強(qiáng)效CYP2D6抑制劑時(shí)，可將本品劑量減半。
與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥
聯(lián)合使用本品與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑可使替洛利生暴露量降低50％。開(kāi)始使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑后，評(píng)估療效喪失情況。
對(duì)于以9mg或18mg每日一次的穩(wěn)定劑量接受本品治療的患者，可在7天內(nèi)將本品增加至起始日劑
量的2倍(即分別為18mg或36mg)。
如果停止與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑的聯(lián)合給藥，則將本品劑量減半。
已知為CYP2D6弱代謝者(PM)的患者用藥
在已知為CYP2D6弱代謝者的患者中，本品起始劑量為9mg每日一次，在7天后滴定至最大劑量18mg每日一次。

本品最常發(fā)生的藥物不良反應(yīng)(ADR)包括失眠(8.4％)、頭痛(7.7％)、惡心(4.8％)、焦慮(2.1％)、易激惹(1.8％)、頭暈(1.4％)、抑郁(1.3％)、震額(1.2％)、睡眠障礙(1.1％)、疲乏(1.1％)、嘔吐(1.0％)、眩暈(1.0％％)、消化不良(1.0％)、體重增加(0.9％)和上腹痛(0.9％)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為異常的體重減輕(0.099)和自發(fā)流產(chǎn)(0.09％)。
不良反應(yīng)列表
在本品的臨床研究中，報(bào)告了下列不良反應(yīng)，按MedDRA首選術(shù)語(yǔ)、系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列示如下;發(fā)生頻率定義為:十分常見(jiàn)(≥1/10)、常見(jiàn)(≥1/100至<1/10)、偶見(jiàn)(≥1/1000至<1/100)、罕見(jiàn)(≥1/10000至<1/1000)、十分罕見(jiàn)(<1/10000);在每個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性從高到低的順序排列。
特定不良反應(yīng)描述
頭痛和失眠
在臨床研究期間，曾有頭痛和失眠事件報(bào)告(7.7％-8.4％)。這些不良反應(yīng)大多數(shù)為輕度至中度。如果癥狀持續(xù)，應(yīng)考慮降低日劑量或者停藥。
胃部疾病
在臨床研究期間，有3.5％接受本品治療的患者報(bào)告了胃酸過(guò)多引起的胃部疾病。這些反應(yīng)大多為輕度至中度。如果癥狀持續(xù)，可使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行對(duì)癥治療。

精神疾病
有重度焦慮或重度抑郁伴自殺想法等精神疾病病史的患者應(yīng)慎用本品。在接受本品治療的有精神疾病病史的患者中，曾報(bào)告過(guò)出現(xiàn)自殺想法。
肝或腎功能不全
腎功能不全或中度肝功能不全(Child-PughB級(jí))患者應(yīng)慎用本品，依據(jù)用法用量調(diào)整給藥方案。
胃腸系統(tǒng)疾病
曾有使用本品后出現(xiàn)胃部疾病的報(bào)道，因此患有胃酸相關(guān)胃部疾病的患者應(yīng)慎用本品，當(dāng)與皮質(zhì)類固醇或非甾體抗炎藥(NSAID)等胃刺激劑合用時(shí)也應(yīng)小心謹(jǐn)慎。
營(yíng)養(yǎng)類疾病
重度肥胖或重度厭食的患者應(yīng)慎用本品。如果體重發(fā)生顯著改變,醫(yī)生應(yīng)重新評(píng)價(jià)治療。
心臟疾病
本品在超治療劑量下可中度延長(zhǎng)QT間期。本品應(yīng)避免用于已知QT間期延長(zhǎng)的患者，或者與已知可延長(zhǎng)QT間期的其他藥物聯(lián)合使用。對(duì)于有心臟心律不齊病史以及存在可能增加尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速或猝死風(fēng)險(xiǎn)的其他情況(包括癥狀性心動(dòng)過(guò)緩、低鉀血癥或低鎂血癥)和存在先天性QT間期延長(zhǎng)的患者,也應(yīng)避免使用本品。由于本品濃度升高，肝功能不全或腎功能不全患者中QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)可能更大。監(jiān)測(cè)肝或腎功能不全患者的QTc間期延長(zhǎng)體征。建議中度肝功能不全以及中度或重度腎功能不全患者調(diào)整劑量。
癲癇
在高劑量組動(dòng)物模型中曾出現(xiàn)驚厥。在臨床試驗(yàn)中，1例癲癇患者曾報(bào)告癲癇加重。重度癲癇患者應(yīng)慎用本品。
有生育能力的女性
有生育能力的女性必須在治療期間和治療終止后至少21天內(nèi)(基于替洛利生/代謝物半衰期)采取有效的避孕措施。本品可能會(huì)降低激素類避孕藥的有效性。因此，如果女性患者正在使用激素類避孕藥，應(yīng)改用其他有效的避孕方法。
藥物間相互作用
應(yīng)避免聯(lián)合使用本品與治療范圍狹窄的CYP3A4底物。
反跳效應(yīng)
在臨床試驗(yàn)中尚未觀察到反跳效應(yīng)，但應(yīng)監(jiān)測(cè)治療終止情況。
對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響
本品對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力影響較小。
對(duì)于接受本品治療的嗜睡程度異?；颊撸瑧?yīng)告知其清醒程度可能不能恢復(fù)到正常水平。對(duì)于日間過(guò)度嗜睡的患者，包括服用本品的患者，應(yīng)頻繁重新評(píng)估其嗜睡程度，并適當(dāng)建議其避免駕駛或從事任何其他具有潛在危險(xiǎn)的活動(dòng)。

有生育能力的女性
有生育能力的女性必須在治療期間和治療終止后至少21天(基于替洛利生/代謝物半衰期)內(nèi)采取有效的避孕措施。
本品/代謝物可能會(huì)降低激素類避孕藥的有效性。因此,如果女性正在使用激素類避孕藥，應(yīng)改用其他有效的避孕方法。
生育力
動(dòng)物研究表明本品對(duì)精液參數(shù)有影響，但對(duì)雄性生殖能力無(wú)顯著影響，給藥組雌性動(dòng)物活胎百分比降低。
妊娠
尚未獲得孕婦使用本品的數(shù)據(jù)或者可用數(shù)據(jù)有限。僅當(dāng)潛在獲益超過(guò)對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在妊娠期間使用本品。
哺乳
動(dòng)物研究表明，本品/代謝物可分泌至乳汁中。因此，在本品治療期間禁止母乳喂養(yǎng)。

藥理作用
替洛利生用于發(fā)作性睡病的成人患者的日間過(guò)度嗜睡(EDS)或猝倒的作用機(jī)制尚不明確，但其療效可能是由其組胺3(H3)受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑活性介導(dǎo)的。
毒理研究
遺傳毒性
替洛利生Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性，多種代謝產(chǎn)物Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性,人體特有代謝產(chǎn)物BP1.8054的體外人淋巴細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠于交配前和交配期間(雌性大鼠繼續(xù)給藥至妊娠早期)經(jīng)口給予替洛利生30、52、90mg/kg/天[以mg/m2計(jì)，分別約為人最大推薦劑量(MRHD)35.6mg/天的7、13、22倍]，52、90mg/kg/天劑量下產(chǎn)生不良影響，可見(jiàn)劑量相關(guān)性的著床后丟失率增加，進(jìn)而導(dǎo)致活胎率降低，可見(jiàn)劑量相關(guān)性的精子形態(tài)異常和活力降低，但未見(jiàn)對(duì)雄性大鼠生育力指數(shù)的明顯影響。在30mg/kg/天的劑量下未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。
妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予替洛利生30、52、90、110mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，分別約為MRHD的7、13、22、27倍)，在90mg/kg/天及以上劑量下可見(jiàn)母體毒性，包括體重下降、攝食量減少和驚厥。在這些母體毒性劑量下，未見(jiàn)對(duì)胚胎/胎仔發(fā)育的不良影響,胚胎/胎仔毒性的未見(jiàn)不良影響劑量(NOAEL)為110mg/kg/天。
妊娠兔于器官發(fā)生期肌內(nèi)注射給予替洛利生4、8、16mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，分別約為MRHD 的2、4、8倍)，在8mg/kg/天及以上劑量下可見(jiàn)母體毒性，包括明顯的體重下降和攝食量減少；在16mg/kg/天劑量下可見(jiàn)死亡(1只動(dòng)物)和驚厥(2只動(dòng)物)；在16mg/kg/天劑量下可見(jiàn)著床前丟失和流產(chǎn)的發(fā)生率增加，從而導(dǎo)致著床數(shù)和活胎數(shù)減少；在16mg/kg/天劑量下未見(jiàn)致畸性，但可見(jiàn)骨骼發(fā)育遲緩(骨化不全和多肋)。母體毒性和胚胎/胎仔發(fā)育的NOAEL分別為4mg/kg/天和8mg/kg/天。
大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經(jīng)口給予替洛利生30、52、90mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，分別約為MRHD的7、13、22倍)，在90mg/kg/天劑量下可見(jiàn)母體毒性和胎仔毒性，母體毒性包括死亡、中樞神經(jīng)體征(包括驚厥)以及體重和攝食量明顯下降，胎仔毒性包括死產(chǎn)、出生后幼仔死亡(由于乳汁缺乏和/或哺乳失敗)以及幼仔身長(zhǎng)和體重下降；52mg/kg/天劑量下1只雌性動(dòng)物未泌乳，導(dǎo)致幼仔死亡；在90mg/kg/天劑量下，替洛利生具有致畸性，可導(dǎo)致重大畸形(腭裂、異常肢體彎曲)。在52mg/kg/天及以上劑量下可見(jiàn)F1代毒性，包括出生后發(fā)育遲緩(體重和體長(zhǎng)下降、門牙萌出延遲和睪丸下降延遲)；但對(duì)F1代性成熟或生殖能力未見(jiàn)明顯影響。發(fā)育毒性的NOAEL為90mg/kg/天。
哺乳期大鼠給藥后替洛利生可分泌至乳汁中。雌性大鼠于哺乳期第14天經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的[14C]-替洛利生30mg/kg(游離堿；以mg/m2計(jì)，為MRHD的8倍)，在給藥后0.25小時(shí)首次在乳汁中檢測(cè)到放射性，在給藥后6小時(shí)放射性達(dá)峰。乳汁中的放射性水平往往高于血漿水平，在給藥后0.25~6小時(shí)，乳汁中的放射性水平比血漿約高1~3倍。
致癌性
CB6F1TgrasH2轉(zhuǎn)基因小鼠連續(xù)6個(gè)月經(jīng)口給予替洛利生15、30、75mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，分別為MRHD的2、4和9倍)，SD大鼠連續(xù)105周經(jīng)口給予替洛利生5、15、30mg/kg/天，均未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
其他
多種動(dòng)物種屬單次和重復(fù)經(jīng)口給予替洛利生后，可見(jiàn)不良中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)臨床癥狀，包括震顫和驚厥。在一項(xiàng)9個(gè)月猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，在暴露量以Cmax計(jì)約為MRHD的3倍、以AUC計(jì)約為MRHD的1倍劑量下，可見(jiàn)偶發(fā)性驚厥。驚厥在接近Tmax時(shí)始發(fā)，在給藥后2小時(shí)消退。停藥后未見(jiàn)驚厥且在腦中未見(jiàn)相關(guān)的組織病理學(xué)變化。NOAEL安全范圍以Cmax計(jì)為MRHD的1倍，以AUC計(jì)為MRHD的0.4倍。

每日一次口服36mg替洛利生，14天后替洛利生的穩(wěn)態(tài)CmaxAUC分別為74.10ng/mL、806.86ng·h/mL,在第6天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
吸收
替洛利生吸收迅速，單次或多次口服后約3~3.5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。
食物影響：伴高脂餐服藥后，未觀察到替洛利生藥代動(dòng)力學(xué)的臨床顯著差異。
分布
單次口服36mg替洛利生后，替洛利生的表觀分布容積為1168L。每日一次口服36mg替洛利生，8天或14天后替洛利生的表觀分布容積約為538.6-737.6L。替洛利生的血清蛋白結(jié)合率較高(>90％)，且在紅細(xì)胞和血漿之間基本平均分布。
消除
單次口服9-36mg替洛利生后，替洛利生的半衰期約為9~11小時(shí)，9-36mg劑量范圍內(nèi)替洛利生的表觀清除率約為84-355L/h。每日一次口服36mg替洛利生，8天或14天后替洛利生的穩(wěn)態(tài)半衰期約為9~11小時(shí)，表觀清除率約為41.3-59.4L/h。腎清除率占替洛利生總清除率的比例約為2％。
代謝
替洛利生主要由CYP2D6代謝，其次由CYP3A4代謝;這些代謝物進(jìn)一步代謝或與甘氨酸或葡萄糖醛酸結(jié)合。這些代謝物均無(wú)藥理學(xué)活性。
排泄
單次口服18mg放射性標(biāo)記的替洛利生后，大約90％的劑量經(jīng)尿液排泄(原型藥<2％)，<2.5％經(jīng)糞便排泄。
兒童
尚未確定本品在中國(guó)兒童患者中的安全性和有效性。
來(lái)自24例接受本品單次口服的發(fā)作性睡病兒童患者(年齡6至<18歲)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，兒童體內(nèi)替洛利生暴露量高于成人。12至<18歲兒童患者中的替洛利生暴露量(Cmax和AUC)為成人的2倍，6至<12歲兒童患者的暴露量為成人的3倍。
老年人
健康老年受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)12例老年受試者(年齡68-82歲)與12例健康成人(年齡18-45歲)進(jìn)行了比較，結(jié)果表明老年受試者的替洛利生Cmax、AUC分別增加約24.5％、57.2％，但無(wú)顯著性差異。建議為老年患者選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，由于這類患者肝、腎和心臟功能降低、合并疾病以及其他藥物治療的頻率更高，故起始劑量通常選擇劑量范圍下限。
肝功能不全患者
本品尚未在重度肝功能不全患者中開(kāi)展研究,禁用于該人群。
本品在肝臟中廣泛代謝，中度肝功能不全患者中本品暴露量顯著增加，AUC增加至約2.5倍，應(yīng)對(duì)中度肝功能不全患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并調(diào)整本品劑量。
對(duì)輕度肝功能不全患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。輕度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整本品劑量。
腎功能不全患者
本品尚未在終末期腎病(ESRD;eGFR<15mL/min/1.73m2)患者中開(kāi)展研究。不建議應(yīng)用于該人群。輕度(eGFR為60-89mL/min/1.73m2)、中度(eGFR為30-59mL/min/1.73m2)和重度(eGFR為15-29mL/min/1.73m2)腎功能不全患者中本品暴露量顯著增加，Cmax增加至約1.5-2.5倍，AUC增加至約2倍，建議對(duì)腎功能不全患者調(diào)整本品劑量。
CYP2D6弱代謝者
CYP2D6弱代謝患者體內(nèi)的替洛利生濃度高于CYP2D6正常代謝者，第1天Cmax、AUCo-r分別約高2.7、3.2倍,第7天分別高2.1、2.4倍，建議應(yīng)用于該人群時(shí)調(diào)整本品劑量。

發(fā)作性睡病(伴或不伴猝倒)是一種慢性疾病。在兩項(xiàng)主要的8周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組試驗(yàn)(Harmony I和Harmony CTP)中，確定了本品以最高36mg每日一次的劑量治療發(fā)作性睡病(伴或不伴猝倒)的有效性。在另一項(xiàng)長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽研究(Harmony III)中，獲得了有關(guān)本品治療該適應(yīng)癥的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。
關(guān)鍵性研究(HarmonyI;靈活劑量調(diào)整的隨機(jī)、雙盲、安慰劑和莫達(dá)非尼對(duì)照、平行組研究)納入了94例患者(31例患者接受替洛利生治療、30例接受安慰劑治療,33例接受莫達(dá)非尼[400mg/天]治療)。替洛利生組起始劑量為9mg每日一次,然后根據(jù)療效反應(yīng)和耐受性遞增至18mg或36mg每日一次;劑量遞增間隔為1周。替洛利生組大多數(shù)患者(60％)的劑量最終達(dá)到36mg每日一次。為評(píng)估替洛利生對(duì)日間過(guò)度嗜睡(EDS)的療效，采用Epworth嗜睡量表(ESS)評(píng)分作為主要療效標(biāo)準(zhǔn)。替洛利生組的結(jié)果顯著優(yōu)于安慰劑組(平均差異:-3.33;95％Cl[-5.83至-0.83];p<0.05)，與莫達(dá)非尼組的結(jié)果沒(méi)有顯著差異(平均差異:0.12,95％Cl[-2.5至2.7]。確定替洛利生和莫達(dá)非尼這兩種活性成分發(fā)揮清醒作用的效果相似(圖)，對(duì)日間過(guò)度嗜睡(EDS)的療效顯著優(yōu)于安慰劑。
關(guān)于清醒度和注意力的兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查(清醒維持試驗(yàn)[MWT]和持續(xù)注意反應(yīng)任務(wù)[SART])結(jié)果支持對(duì)Epworth嗜睡評(píng)分(ESS)的改變(分別為p=0.044和p=0.053[接近但不具有顯著性])。
在表現(xiàn)出猝倒癥狀的患者中，替洛利生組猝倒發(fā)作頻率與安慰劑組相比顯著降低(分別為-65％和-10％;p=0.034)。替洛利生組在基線時(shí)和最終訪視時(shí)的每日猝倒率(幾何平均值)分別為0.52和0.18，莫達(dá)非尼組分別為0.40和0.26，安慰劑組分別為0.43和0.39。替洛利生與安慰劑相比率比rR=0.38[0.16;0.93](p=0.034),顯示替洛利生對(duì)猝倒的療效顯著優(yōu)于安慰劑。而莫達(dá)非尼與安慰劑相比rR=0.70[0.297;1.629](p=0.396)，對(duì)于猝倒的控制沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
第二項(xiàng)關(guān)鍵性研究HarmonyCTP是一項(xiàng)比較替洛利生與安慰劑的雙盲、隨機(jī)、平行組研究，旨在確定替洛利生在高頻猝倒的發(fā)作性睡病患者中的療效。主要療效終點(diǎn)是研究結(jié)束時(shí)，2周基線期與4周穩(wěn)定治療期間平均每周猝倒發(fā)作次數(shù)的變化。納入了105例基線時(shí)具有高頻每周猝倒率的發(fā)作性睡病患者(54例患者接受替洛利生治療，51例接受安慰劑治療)。替洛利生組起始劑量為4.5mg每日一次，然后根據(jù)療效反應(yīng)和耐受性遞增至9mg、18mg或36mg每日一次;劑量遞增間隔為1周。替洛利生組大多數(shù)患者(65％)的劑量達(dá)到36mg每日一次。
在主要療效終點(diǎn)(每周猝倒發(fā)作率[WRC])方面，替洛利生組的結(jié)果顯著優(yōu)于安慰劑組(p<0.0001)，從基線到治療結(jié)束，逐漸降低64％(圖2)。基線時(shí)，安慰劑組和替洛利生組WRC的幾何平均值分別為7.31(中位數(shù)=6.5 [4.5;12])和9.15(中位數(shù)=8.5[5.5;15.5])。在穩(wěn)定期(直至治療結(jié)束)，安慰劑組和替洛利生組發(fā)生至少一次猝倒的患者的幾何平均WRC分別降至6.79(中位數(shù)=6[3;15])和3.28(中位數(shù)= 3[1.3;6])。在替洛利生組中觀察到的WRC約為安慰劑組WRC的一半:替洛利生與安慰劑相比的效應(yīng)量用率比rR(Pt/Pb)總結(jié),即rR=0.512;95％CI[0.435至0.603];p<0.0001?；谝訠OCF為基礎(chǔ)且以中心為固定效應(yīng)的WRC模型，替洛利生與安慰劑相比的效應(yīng)量為0.581，95％CI[0.493至0.686];p<0.0001。
還采用ESS評(píng)分，在該人群中評(píng)估了替洛利生對(duì)EDS的影響。與安慰劑組相比，替洛利生組ESS從基線至治療結(jié)束顯著降低，安慰劑組和替洛利生組的觀測(cè)平均變化(平均值±SD)分別為-1.9±4.3和-5.4±4.3(p<0.0001;圖3)。清醒維持試驗(yàn)(MWT)的結(jié)果證實(shí)了對(duì)EDS的影響。幾何均值比(MWTFinal/MWTBaseline)為1.8(95％ CI 1.19;2.71,p=0.005)。替洛利生組的MWT值比安慰劑組高80％。
另一項(xiàng)長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽III期研究(HarmonyIII)評(píng)估了替洛利生在發(fā)作性睡病患者(伴或不伴猝倒)中治療12個(gè)月并延長(zhǎng)至5年的長(zhǎng)期安全性。102例伴或不伴猝倒的發(fā)作性睡病患者被納入12個(gè)月隨訪期。68例患者完成12個(gè)月隨訪。后分別有45、38、34和14例患者完成了2、3、4和5年隨訪。
85％的患者在研究期間接受的替洛利生最大劑量為36mg/天。治療12個(gè)月后，接受替洛利生治療的患者通過(guò)ESS評(píng)分評(píng)估的EDS改善幅度與在發(fā)作性睡病患者中進(jìn)行的其他試驗(yàn)中觀察到的相同。1年后平均ESS評(píng)分(SD)下降-3.62(4.63)。
經(jīng)替洛利生治療12個(gè)月后，睡眠發(fā)作、睡眠癱瘓、猝倒和幻覺(jué)等癥狀頻率均有所改善。未發(fā)現(xiàn)重大安全性問(wèn)題。觀察到的安全性結(jié)果與既往試驗(yàn)中報(bào)告的結(jié)果相似，既往試驗(yàn)中給予36mg替洛利生每日一次最長(zhǎng)僅為3個(gè)月。