百特欣(僅濟南百濟店使用)（富馬酸二甲酯腸溶膠囊） 240mg*14粒*4板

一般信息
本品的起始劑量為120mg每日兩次，口服。7天后，劑量應增加至堆持劑量240mg每日兩次，口服。若對維持劑量不耐受，則可考慮劑量暫時減少至120mg每日兩次。在4周內(nèi)應恢復推薦劑量240mg每日兩次。若恢復至維持劑量仍無法耐受，應考慮停用本品。隨餐服用本品可降低潮紅的發(fā)生率?；蛘撸诜帽酒非?0分鐘服用非腸溶包衣阿司匹林(最高劑量為325mg)，可降低潮紅的發(fā)生率或嚴重程度(參見藥代動力學)。
本品應整粒吞服，不得壓碎或咀嚼，膠囊內(nèi)容物不得灑在食物上。本品可隨餐服用或不隨餐服用。
開始治療前的血液檢查
在開始治療前獲取全血細胞計數(shù) (CBC) (包括淋巴細胞計數(shù)) (參見注意事項)。
在采用本品治療前獲取血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性硫酸酶和總膽紅素水平(參見注意事項)。
特殊人群
無需根據(jù)體重、性別和年齡調(diào)整劑量。
目前尚未在肝損傷或腎損傷受試者中開展研究。然而，這兩種情況預計不會影響對富馬酸單甲酯(MMF)的暴露量，因此無需調(diào)整劑量。

在說明書的其他地方 (參見注意事項）也描述了下述重要不良反應：
?速發(fā)過敏反應和血管性水腫。
?進行性多灶性白質(zhì)腦病。
?帶狀皰疹和其他嚴重機會性感染。
?淋巴細胞減少癥。
?肝損傷。
?湖紅。
臨床試驗經(jīng)驗
由于臨床試驗的開展條件各不相同，因此本品臨床試驗中出現(xiàn)不良反應的發(fā)生率無法與其他藥物的臨床試驗的不良反應發(fā)生率進行直接比較，可能無法反映出臨床實踐中的不良反應發(fā)生率。
本品最常見的不良反應 (發(fā)生率≥10％并且比安慰劑組高出≥2％)是潮紅、腹痛、腹瀉和惡心。
安照劑對照試驗中的不良反應
在兩項證明療效的良好對照研究中，1529例患者接受富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療，總暴露量為2244人-年(參見臨床試驗)。下表所示的不良反應基于769例每日兩次服用富馬酸二甲酯腸溶膠囊240mg的患者和771例安慰劑治療的患者的安全信息。
表1：富馬酸二甲酯腸溶膠囊240mgBID組發(fā)生率比安慰劑組高出≥2％的不良反應(研究1和研究2中報告)
胃腸道
本品會引發(fā)胃腸道事件(如：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良) 。在治療早期 (主要是在第1個月)，胃腸道事件的發(fā)生率較高，與安慰劑組相比，富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療組的發(fā)生率通常隨著時間的推移而下降。富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療組有4％的患者因胃腸道事件而停藥，安慰劑組不到1％的患者因胃腸道事件而停藥。富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療組的嚴重胃腸道事件發(fā)生率為1％。
肝轉(zhuǎn)氨酶
經(jīng)富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療的患者主要在治療前6個月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率增加，大多數(shù)肝轉(zhuǎn)氨酶升高的患者在對照試驗期間的水平低于正常上限 (ULN)的3倍。富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療組和安慰劑組有少數(shù)患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高至ULN的3倍或以上，兩組均衡。未見轉(zhuǎn)氨酶升高≥ULN的3倍且總膽紅囊升高＞ULN的2倍。因肝轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥的發(fā)生率小于1％，這對于富馬酸二甲酯腸溶膠囊或安慰劑治療的患者是類似的。
嗜酸粒細胞增多癥
在治療的前2個月內(nèi)觀察到平均嗜酸性粒細胞計數(shù)短暫性升高。
安慰劑對照和非對照研究中的不良反應
在安慰劑對照和非對照臨床研究中，共有2513例患者接受富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療，隨訪時間長達4年，總暴露量為4603人-年。大約有1162例患者接受2年以上的富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療。富馬酸二甲酯腸溶膠囊的非對照臨床研究的不良反應與安慰劑對照臨床試驗的經(jīng)驗相一致。
上市后經(jīng)驗
在上市批準后使用本品期間已明確下述不良反應。由于這些反應是由數(shù)量不確定的人群自愿報告的，因此基本不太可能可靠地估計其頻率或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。
在藥品上市后，患者服用本品后出現(xiàn)肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶升高≥ULN的3倍且總膽紅素升高>ULN的2倍) (參見注意事項)。
在上市后應用經(jīng)驗中，已報告本品給藥導致的帶狀皰疹感染和其他嚴重機會性感染 (參見注意事項 )。
在本品上市后應用經(jīng)驗中，鼻漏也被報道。

速發(fā)過敏反應和血管性水腫
首劑給藥后或在治療期間的任何時候，本品可能會引發(fā)速發(fā)過敏反應和血管性水腫。體征和癥狀包括呼吸困難、蕁麻疹及喉嚨腫脹和舌腫脹。如果患者出現(xiàn)速發(fā)過敏反應或血管性水腫的癥狀或體征，應按指示停用本品并立即就醫(yī)。
進行性多灶性白質(zhì)腦病
多發(fā)性硬化 (MS)患者經(jīng)本品治療后，曾發(fā)生過進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。PML是JC病毒 (JCV) 引起的一種腦部機會性病毒感染，通常僅發(fā)生在免疫力受損患者身上，往往會造成死亡或重度殘疾。曾有一例連續(xù)4年服用本品的患者在參與臨床試驗期間發(fā)生致死性PML。在臨床試驗期間，患者在服用本品的同時出現(xiàn)持續(xù)性淋巴細胞減少癥(淋巴細胞計數(shù)持續(xù)3.5年顯著<0.5x109/L) (參見注意事項)。該患者并未出現(xiàn)其他會導致免疫系統(tǒng)功能受損的全身性疾病，先前也未接受過已知會引發(fā)PML的那他珠單抗治療?；颊咭参赐瑫r服用任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。
藥品上市后，在出現(xiàn)淋巴細胞減少癥 (<0.9x109/L)的情況下也曾發(fā)生過PML。雖然淋巴細胞減少癥對前述病例的作用是不確定的，但大多數(shù)PML病例發(fā)生于淋巴細胞計數(shù)<0.8x109/L持續(xù)6個月以上的患者中。
在出現(xiàn)提示PML的首個體征或癥狀時，停用本品并進行適當?shù)脑\斷評估。與PML相關(guān)的典型癥狀是多種多樣的，可在數(shù)天到數(shù)周內(nèi)進展，包括身體一側(cè)的進行性無力或肢體笨拙，視覺障礙和思維、記憶和方向的改變，導致意識模糊和人格改變。
在出現(xiàn)臨床體征或癥狀之前，MRI結(jié)果可能是明顯的。在接受與PML相關(guān)的其他MS藥物治療的患者中，根據(jù)MRI結(jié)果，以及在不存在PML特異性臨床體征或癥狀的情況下對腦脊液中JCV DNA的檢測，診斷并報告了PML病例。許多患者隨后出現(xiàn)PML癥狀。因此，采用MRI監(jiān)測可能與PML相一致的體征也許是有用的，任何可疑結(jié)果都應進一步調(diào)查，才能對PML (如存在) 及早診斷。與診斷時具有典型臨床體征和癥狀的PML患者相比，初始無癥狀的PML患者停用引發(fā)PML的另一種MS藥物后，PML相關(guān)的死亡率和發(fā)病率較低。目前尚不明確前述差異是由于及早發(fā)現(xiàn)和停止MS治療，還是由于患者的病情差異。
帶狀皰疹和其他嚴重機會性感染
使用本品曾發(fā)生帶狀皰疹嚴重病例，包括播散性帶狀皰疹、眼部帶狀皰疹、帶狀皰疹腦膜腦炎和帶狀皰疹脊膜脊髓炎。這些事件可能在治療期間的任何時間發(fā)生。監(jiān)測接受本品治療患者的帶狀皰疹體征和癥狀。如果發(fā)生帶狀皰疹，應針對帶狀皰疹給予適當治療。
使用本品還發(fā)生過其他嚴重機會性感染，包括嚴重病毒(單純皰疹病毒、西尼羅河病毒、巨細胞病毒)、真菌(念珠菌和曲霉菌)和細菌(諾卡菌、單核細胞增生李斯特菌、結(jié)核分枝桿菌)感染病例。在淋巴細胞絕對計數(shù) (ALC)減少的患者以及ALC正常的患者中均報告了這些感染。這些感染累及腦、腦膜、脊髓、胃腸道、肺、皮膚、眼和耳。癥狀和體征符合這些感染中任何一種的患者應及時進行診斷評估，并接受適當?shù)闹委煛?br />帶狀皰疹或其他嚴重感染患省考慮暫停本品治療，直至感染痊愈（參見不良反應)。
淋巴細胞減少癥
本品可能會降低淋巴細胞計數(shù)。在MS安慰劑對照試驗中，在本品治療的第一年內(nèi)，平均淋巴細胞計數(shù)大約下降30％，然后保持穩(wěn)定。停用本品后四周內(nèi)，平均淋巴細胞計數(shù)增加，但未恢復至基線水平。6％的本品患者和<1％的安慰劑患者的淋巴細胞計數(shù)<0.5x109/L (正常下限為0.91x109/L )。經(jīng)本品或安慰劑治療的患者發(fā)生感染(分別為60％和58％)和嚴重感染 (分別為2％和2％)的幾率是相似的。在對照試驗中，淋巴細胞計數(shù)<0.8x109/L 或<0.5x109/L 的患者的嚴重感染發(fā)生率并未增加，雖然在一項擴展試驗中有一例患者在持續(xù)性淋巴細胞減少癥 (淋巴細胞計數(shù)持續(xù)3.5年顯著＜0.5x109/L )的情況下出現(xiàn)PML(參見注意事項)。
在對照和非對照臨床試驗中，2％的患者的淋巴細胞計數(shù)小于<0.5x109/L 持續(xù)至少6個月，該組絕大多數(shù)患者在繼續(xù)治療后淋巴細胞計數(shù)仍然<0.5x109/L 。目前尚未在先前淋巴細胞計數(shù)較低的患者中對本品進行研究。
按臨床指征，在開始服用本品之前、開始治療后6個月及之后每6~12個月，進行CBC (包括淋巴細胞計數(shù))檢查。若淋巴細胞計數(shù)持續(xù)六個月以上<0.5x109/L ，則考慮中斷本品?？紤]到淋巴細胞計數(shù)有可能延遲恢復，若因淋巴細胞減少而停用或中斷本品，則繼續(xù)獲取淋巴細胞計數(shù)直到其恢復為止?？紤]停止對嚴重感染患者的治療，直至痊愈。關(guān)于決定是否重新開始本品治療應根據(jù)臨床情況具體分析。
肝損傷
在藥品上市后，經(jīng)本品治療的患者中出現(xiàn)具有臨床意義的肝損傷病例。發(fā)病時間從開始本品治療后數(shù)天到數(shù)個月不等。肝損傷的體征和癥狀包括：血清轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的5倍以上，總膽紅素升高到正常上限的2倍以上。上述異常在中止治療后消退。有些病例需入院治療。并無任一病例導致肝衰竭、肝移植或死亡。然而，新的血清轉(zhuǎn)氨酶升高與藥物誘發(fā)的肝細胞損傷引起的膽紅素水平升高相結(jié)合，是嚴重肝損傷的重要預測因素，嚴重肝損傷可能會導致某些患者出現(xiàn)急性肝衰竭、肝移植或死亡。
在對照試驗中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高(最多不超過正常上限的3倍) (參見不良反應)。
按臨床指征，在開始服用本品之前以及治療期間，獲取血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶(ALP) 和總膽紅素水平。如果懷疑本品誘發(fā)具有臨床意義的肝損傷，則停用本品。
潮紅
本品可能會引發(fā)潮紅(如：溫熱、發(fā)紅、瘙癢和/或燒灼感) 。在臨床試驗中，40％經(jīng)本品治療的患者都會出現(xiàn)潮紅。潮紅癥狀通常在開始服用本品后很快出現(xiàn)，通常隨著時間的推移會有所改善或痊愈。絕大多數(shù)患者出現(xiàn)的潮紅為輕度或中度。3％的患者因潮紅而停用本品，不到1％的患者出現(xiàn)嚴重的潮紅癥狀，這些癥狀不危及生命，但需入院治療。隨餐服用本品可降低潮紅的發(fā)生率?；蛘?，在服用本品前30分鐘服用非腸溶包衣阿司匹林（最高劑量為325mg)，可降低潮紅的發(fā)生率或嚴重程度(參見用法用量 和藥代動力學)。

妊娠
目前尚無關(guān)于妊娠女性使用本品的相關(guān)發(fā)育風險的足夠數(shù)據(jù)。在動物中，在妊娠期和哺乳期按臨床相關(guān)劑量服用富馬酸二甲酯(DMF) 時，觀察到其對后代存活、生長、性成熟和神經(jīng)行為功能產(chǎn)生不良影響(參見藥理毒理)。
目前尚不清楚對于適應癥人群發(fā)生重大先天缺陷和流產(chǎn)的背景風險。
哺乳
風險概述
目前尚無關(guān)于DMF或MMF是否存在于母乳的數(shù)據(jù)。對母乳喂養(yǎng)兒及乳汁產(chǎn)量的影響尚未明確。
應考慮到母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的益處和母體對本品的臨床需求，以及本品或潛在母體狀況對母乳喂養(yǎng)兒帶來的任何潛在不良影響。

體外CYP抑制和誘導研究或P-糖蛋白研究并未發(fā)現(xiàn)與富馬酸二甲酯或富馬酸單甲酯(MMF)的潛在藥物相互作用。干擾素β-1a或醋酸格列默單次給藥并未改變富馬酸單甲酯(MMF)的藥代動力學。在服用本品前約30分鐘內(nèi)服用阿司匹林，并未改變富馬酸單甲酯(MMMF) 的藥代動力學。
口服避孕藥
富馬酸二甲酯與復方口服避孕藥（諾孕酯和炔雄醇)聯(lián)用，對口服避孕藥暴露量無任何相關(guān)影響。目前尚未針對含有其他孕激素的口服避孕藥進行相互作用研究。
疫苗
一項在27~55歲復發(fā)型MS成人患者中檢查本品和幾種非活疫苗的伴隨使用的隨機、開放標簽研究(38例受試者在接種時接受本品治療，33例受試者在接種時接受非聚乙二醇化干擾素治療)。與干擾素治療患者的抗體應答相比，同時暴露于本品不會減弱對破傷風類毒素疫苗、肺炎球菌多糖和腦膜炎球菌疫苗的抗體應答。尚不清楚這些結(jié)果對該患者人群疫苗有效性的影響。尚未評估同時給予本品時接種活疫苗或減毒活疫苗的安全性和有效性。

藥理作用
富馬酸二甲酯(DMF) 治療多發(fā)性硬化癥的作用機制尚不清楚。在體外和體內(nèi)
(動物、人)試驗中，DMF及其代謝產(chǎn)物富馬酸單甲酯(MMF)可激活核因子(紅
細胞衍生2)樣2 (Nrf2) 通路。Nrf2通路參與氧化應激的細胞應答。在體外試驗中，
MMF為煙酸受體激動劑。
毒理研究.
遺傳毒性
DMF和MMF的Ames試驗結(jié)果為陰性。在體外人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗
中，在無代謝活化條件下DMF和MMF可致染色體斷裂。DMF的大鼠體內(nèi)骨體微核試
驗結(jié)果為陰性.
生殖毒性
雄性大鼠在交配前和交配期間經(jīng)口給予富馬酸二甲嘴75、250、 375mg/kg/天，
未見對生育力的影響，但中、高劑量下不活動精子增加。以體表面積計，對精子的未
見影響劑量約相當于人推薦劑量(RHD) 480mg/天。雌性大鼠于交配前、交配期間
至妊娠第7天經(jīng)口給予富馬酸二甲酯20、100、 250mg/kg/天，高劑量下可見動物動
情周期紊亂和胚胎致死率增加。以體表面積計，未見不良影響的最高劑量
(100mg/kg/天)約為RHD的2倍。
在富馬酸二甲酯經(jīng)口給藥的小鼠、大鼠和犬的亞慢性和慢性毒性試驗以及四種富
馬酸酯(包括DMF)聯(lián)合經(jīng)口給藥大鼠慢性毒性試驗中，在臨床相關(guān)劑量下均出現(xiàn)睪
丸毒性(生殖上皮變性、菱縮、精子減少和/或增生) .
大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予富馬酸=甲酯25、100. 250mg/kg/天， 高劑量下可見胚胎-胎仔毒性(胚胎體重降低和骨化延遲)，并見母體毒性(體重降低)。在未見
影響劑量下MMF的血漿暴露量(AUC) 約為RHID480mg/天下暴露量的3倍。兔于器官
發(fā)生期經(jīng)口給予富馬酸二甲酯25、75、 150mg/kg/天，高劑量下可見胚胎致死性和母
體體重降低。在未見影響劑量下MMF的血漿AUC約為人在RHD下暴露量的5倍。
大鼠于器官發(fā)生期和哺乳期經(jīng)口給予富馬酸二甲酯25、100、 250mg/kg/天，高
劑量下子代死亡率增加、體重持續(xù)下降、性成熟延遲(雌雄幼仔)、睪丸重量降低;
各劑量下均可見神經(jīng)行為損害。未確定發(fā)育毒性的未見影響劑量。低劑量下MMF的血
漿AUC低于人在RHD下的暴露量。
致癌性
在小鼠和大鼠中進行了富馬酸二甲高致癌性試驗。小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予富馬酸二
甲酯25、75. 200和400mg/kg/天，非腺性胃(前胃)和腎腫瘤增加:在200和
400mg/kg/天劑量下雄鼠和維鼠出現(xiàn)前胃鱗狀細胞癌和乳頭狀瘤;在400mg/kg/天劑
量下雄鼠和雌鼠出現(xiàn)前胃平滑肌肉瘤:在200和400mg/kg/天劑量下雄鼠出現(xiàn)腎小管
腺瘤和癌;在400mg/kg/天劑量下維鼠出現(xiàn)腎小管腺瘤。小鼠未見腫瘤的最高劑量
(75mg/kg/天)下的血漿MMF暴露量(AUC) 與人在RHD下的AUC相當.
大鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予富馬酸二甲酯25、50、100和1 50mg/kg/天，各劑量下均
可見雄鼠和雌鼠前胃鱗狀細胞癌和乳頭狀瘤增加;在100和1 50mg/kg/天劑量下還可
見睪丸間質(zhì)細胞腺瘤。最低劑量下血漿中MMF的AUC低于人在RHD下的AUC.
其他毒性
富馬酸二甲酯在小鼠、大鼠、犬和猴的重復給藥毒性試驗中均出現(xiàn)腎臟毒性。各
動物種屬中均出現(xiàn)提示腎小管上皮損傷的腎小管上皮再生。大鼠2年試驗中觀察到腎小
管增生。犬和猴在高于5mg/kg/天的劑量下出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮和間質(zhì)纖維化。猴在檢測的
最高劑量(75mg/kg/天)下出現(xiàn)單細胞壞死、多灶性和彌漫性間質(zhì)纖維化，表明腎臟
組織和功能不可逆地喪失。犬和猴在5mg/kg/天的劑量下的血漿MMF的暴露量低于或
相當于人在RHD下的暴露量。
小鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予富馬酸 二甲酯，劑量> 75mg/kg/天時觀察到視網(wǎng)膜變性的
發(fā)生率和嚴重程度劑量相關(guān)性升高，該劑量下的血漿MMF暴露量(AUC)與人RHD下
的暴露量相當.

藥代動力學
口服本品后，富馬酸二甲酯經(jīng)酯酶快速首過水解，轉(zhuǎn)化為其活性代謝物富馬酸單
甲酯(MMF)。口服本品后，無法定量血漿中的富馬酸二甲酯。因此，與本品相關(guān)的
所有藥代動力學分析都是采用MMF血漿濃度進行的。從多發(fā)性硬化受試者和健康志愿
者中獲得藥代動力學數(shù)據(jù)。
吸收
MMF的中位Tmax為2~2.5小時。峰值血漿濃度(Cmax)和總體暴露量(AUC) 在
研究的劑量范圍內(nèi)(120mg~360mg) 大約按與劑量呈正比的方式增加。MS患者隨餐
服用本品240mg每日兩次后，MMF的平均Cmax為1.87mg/L, AUC為8.21mg.hr/L.
高脂、高熱量膳食對MMF的AUC并無影響，但使Cmax下降40％. Tmaw從2.0小時
延長至5.5小時。該研究中，在進食狀態(tài)下潮紅的發(fā)生率大約下降25％。
分布
健康受試者的MMF表觀分布體積為53-73L.人血漿MMF蛋白結(jié)合率為
27-45％，與濃度無關(guān)。
代謝，
富馬酸二甲酯在人體內(nèi)經(jīng)在胃腸道、血液和組織普遍存在的酯酶進行代謝，然后
才到達全身循環(huán)。MMF通過三段酸(TCA)循環(huán)進一步代謝， 不涉及細胞色素P450(CYP)
系統(tǒng)。MMF、富馬酸、檸檬酸和葡萄糖是血漿中的主要代謝物。
消除
呼出CO2是主要消除途徑，約占本品劑量的60％。腎臟和糞便消除是次要的消除
途徑，分別占劑量的1 6％和1％。尿中出現(xiàn)痕量MMF原型藥。
MMF的終末半衰期約1小時，大多數(shù)個體在24小時內(nèi)未見循環(huán)的MMF。本品多次
給藥并未導致MMF累積。
藥效動力學
延長QT間期的可能性
在健康受試者中開展的安慰劑對照全面QT研究中，井無證據(jù)證明富馬酸二甲酯會
導致具有臨床意義的QT周期延長(即:最大安慰劑調(diào)整、基線校正QTc的90％置信區(qū)
間上限低于10ms).