和唐凈（達(dá)格列凈片） 10mg*30片

用于2型糖尿病成人患者。
單藥治療
可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
聯(lián)合治療
當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
當(dāng)單獨(dú)使用胰島素或胰島素聯(lián)合口服降糖藥血糖控制不佳時(shí)，可與胰島素聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
重要的使用限制
本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。

開(kāi)始本品治療前
在開(kāi)始本品治療前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在此后定期評(píng)估（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
對(duì)于血容量不足的患者，在開(kāi)始本品治療前糾正這種情況（參見(jiàn)注意事項(xiàng)和老年用藥）。
推薦劑量
推薦起始劑量為5mg，每日一次，晨服，不受進(jìn)食限制。對(duì)于需加強(qiáng)血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，劑量可增加至10mg每日一次。
腎功能不全患者
eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者無(wú)需調(diào)整劑量。
不建議eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者使用本品治療(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品(參見(jiàn)禁忌)。
肝功能受損患者
對(duì)于輕度、中度或重度肝功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效，因此應(yīng)單獨(dú)評(píng)估該人群使用本品的獲益風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。

重要不良反應(yīng)描述見(jiàn)如下及說(shuō)明書(shū)相應(yīng)部分(參見(jiàn)注意事項(xiàng))：
?低血壓
?酮癥酸中毒
?急性腎損傷和腎功能損害
?尿膿毒癥和腎盂腎炎
?與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
?生殖器真菌感染
?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
?膀胱癌

因臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件大不相同，一種藥物臨床試驗(yàn)中觀測(cè)到的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)法與另一種藥物臨床試驗(yàn)中觀測(cè)到的發(fā)生率直接比較，并且無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀測(cè)到的發(fā)生率。
匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中達(dá)格列凈5mg和10mg的數(shù)據(jù)(匯總組Ⅰ)
表1數(shù)據(jù)來(lái)自12項(xiàng)為期12至24周安慰劑對(duì)照研究。包括4項(xiàng)達(dá)格列凈單藥治療研究以及另外8項(xiàng)研究中達(dá)格列凈聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療。
這些數(shù)據(jù)反映了2338例平均服用達(dá)格列凈時(shí)間達(dá)21周的患者的暴露量?；颊呓邮馨参縿?N=1393)、達(dá)格列凈5mg(N=1145)或達(dá)格列凈10mg(N=1193)，每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人，14％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國(guó)人?；€時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá)6年，平均糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.3％，其中21％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥?；€時(shí)92％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，8％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為86mL/min/1.73m2)。
達(dá)格列凈常見(jiàn)不良反應(yīng)見(jiàn)表1。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)未發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見(jiàn)，達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg治療患者中2％以上出現(xiàn)這些不良反應(yīng)。
1：安慰劑對(duì)照研究中≥2％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)
1. 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外陰炎、泌尿生殖道感染、外陰膿腫和細(xì)菌性陰道炎。(各組女性患者數(shù)：安慰劑組=677、達(dá)格列凈5mg組=581、達(dá)格列凈10mg組=598)。
2. 尿路感染包括以下不良反應(yīng)，按報(bào)告的發(fā)生頻率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、腎盂腎炎、膀胱三角區(qū)炎、尿道炎、腎感染、前列腺炎。
3. 排尿增加包括以下不良反應(yīng)，按報(bào)告的發(fā)生頻率列出：尿頻、多尿和尿量增加。
4. 男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：龜頭炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龜頭炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、陰莖感染、龜頭包皮炎、感染性龜頭包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各組男性患者數(shù)：安慰劑組=716、達(dá)格列凈5mg組=564、達(dá)格列凈10mg組=595)。
匯總關(guān)于達(dá)格列凈10mg的13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(匯總組Ⅱ)
在一項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照研究匯總分析中評(píng)價(jià)達(dá)格列凈10mg的安全性和耐受性。該匯總分析共納入13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，包括3項(xiàng)單藥治療研究、9項(xiàng)聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療的研究以及1項(xiàng)與二甲雙胍起始聯(lián)合研究。13項(xiàng)研究中，共2360例患者使用達(dá)格列凈10mg治療，每日一次，平均暴露時(shí)間22周。該人群平均年齡59歲，其中4％在75歲以上。該人群58％為男性，84％為白人，9％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國(guó)人?；€時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá)9年，平均HbA1c為8.2％，其中30％已發(fā)現(xiàn)微血管病變?；€時(shí)88％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，11％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為82mL/min/1.73m2)。
在該匯總分析中，不良事件的總體發(fā)生率在達(dá)格列凈10mg治療患者中為60.0％，在安慰劑組中為55.7％。因不良事件而中止治療的患者在達(dá)格列凈10mg組中為4.3％，在安慰劑組中為3.6％。服用達(dá)格列凈10mg治療患者中最常報(bào)告的導(dǎo)致中止用藥且至少3例患者報(bào)告的事件包括腎功能損害(0.8％)、肌酐清除率下降(0.6％)、血肌酐升高(0.3％)、尿路感染(0.2％)以及外陰陰道真菌感染(0.1％)。
血容量不足
達(dá)格列凈可引起滲透性利尿，從而導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少。匯總12項(xiàng)和13項(xiàng)短期、安慰劑對(duì)照研究中與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)(包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報(bào)告)，見(jiàn)表2(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
表2：達(dá)格列凈臨床研究中的血容量不足1不良反應(yīng)
1.血容量不足包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報(bào)告。
腎功能損害
使用達(dá)格列凈會(huì)導(dǎo)致血清肌酐升高和eGFR下降(見(jiàn)表3)?；€腎功能正常或輕度不全的患者，第24周時(shí)血清肌酐和eGFR恢復(fù)至基線值。腎臟相關(guān)不良反應(yīng)包括腎衰竭和血肌酐升高，在達(dá)格列凈治療患者中更常見(jiàn)(見(jiàn)表4)。老年患者和腎功能不全患者更容易發(fā)生上述不良反應(yīng)(見(jiàn)表4)。在中度腎功能不全患者(eGFR≥30且＜60mL/min/1.73m2)中觀察到eGFR持續(xù)下降。
表3：匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究和中度腎功能不全研究中達(dá)格列凈相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化
表4：至少發(fā)生1例腎損害相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例
1.來(lái)自12項(xiàng)具有長(zhǎng)期延長(zhǎng)期的安慰劑對(duì)照研究的亞組患者。
2.來(lái)自13項(xiàng)具有長(zhǎng)期延長(zhǎng)期的安慰劑對(duì)照研究的亞組患者。
在匯總的12項(xiàng)臨床研究中，通過(guò)亞組分析對(duì)eGFR在30至60 mL/min/1.73m2的患者的安全性進(jìn)行評(píng)估。在第24周時(shí)，盡管該亞組人群出現(xiàn)至少一起與腎損害或腎衰竭有關(guān)的事件的患者比例略高，但其它安全性特征與總體研究中的安全性相似。
骨折
對(duì)eGFR在30至低于60mL/min/1.73m2之間的患者研究中，13例患者發(fā)生骨折，治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)104周。安慰劑組無(wú)患者發(fā)生骨折，達(dá)格列凈5mg組5例和達(dá)格列凈10mg組8例。其中8例患者的基線eGFR在30至45mL/min/1.73m2。10例患者在前52周報(bào)告骨折，關(guān)于骨折解剖部位，無(wú)明顯規(guī)律。
低血糖
低血糖發(fā)生頻率按研究總結(jié)見(jiàn)表5，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)藥物或胰島素合用時(shí)低血糖更常見(jiàn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
表5：對(duì)照臨床研究中重度1和輕度2低血糖的發(fā)生率
1.重度低血糖發(fā)作是指因意識(shí)或行為重度受損而需要外部(第三方)援助的癥狀性發(fā)作，毛細(xì)血管或血糖值＜54mg/dL，且給予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢復(fù)。
2.輕度低血糖發(fā)作是指癥狀性發(fā)作，毛細(xì)血管或血糖測(cè)量值＜63mg/dL，不管是否需要外部幫助；或無(wú)癥狀的毛細(xì)血管或血糖測(cè)量值＜63mg/dL，但不符合重度發(fā)作。
3.OAD=口服降糖治療。
生殖器真菌感染
生殖器真菌感染更常見(jiàn)于達(dá)格列凈治療組。12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究匯總顯示，安慰劑組0.9％患者報(bào)告生殖器真菌感染，而達(dá)格列凈5mg組和達(dá)格列凈10mg組分別有5.7％和4.8％。因生殖器感染而中止研究的安慰劑治療患者和達(dá)格列凈10mg治療患者比例分別為0％和0.2％。女性報(bào)告感染事件頻率高于男性(見(jiàn)表1)。最常見(jiàn)的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對(duì)既往無(wú)此類(lèi)感染史患者在研究期間更容易發(fā)生生殖器真菌感染(相應(yīng)的安慰劑、達(dá)格列凈5mg和達(dá)格列凈10mg組發(fā)生率分別為10.0％、23.1％和25.0％對(duì)0.8％、5.9％和5.0％)。
超敏反應(yīng)
達(dá)格列凈治療組有報(bào)告超敏反應(yīng)(如血管性水腫、蕁麻疹、超敏)。臨床研究中，0.2％對(duì)照藥治療患者和0.3％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告了嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、重度皮膚不良反應(yīng)和血管性水腫。若出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停用達(dá)格列凈；并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療，監(jiān)測(cè)直至體征和癥狀恢復(fù)。
實(shí)驗(yàn)室檢查
紅細(xì)胞壓積升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者的平均紅細(xì)胞壓積值自第1周至第16周相對(duì)基線持續(xù)增加，且在第16周觀察到相對(duì)基線最大平均差異。第24周時(shí)，安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組紅細(xì)胞壓積相對(duì)基線平均差異分別為-0.33％和2.30％。第24周時(shí)，0.4％安慰劑治療患者和1.3％達(dá)格列凈10mg治療患者報(bào)告紅細(xì)胞壓積值＞55％。
血清無(wú)機(jī)磷升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者與安慰劑治療患者相比，第24周平均血清磷水平相對(duì)基線升高(分別為平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周時(shí)，有明顯實(shí)驗(yàn)室檢查異常的高磷血癥(17～65歲：≥5.6mg/dL；≥66歲：≥5.1mg/dL)的患者比例在達(dá)格列凈組更高(安慰劑和達(dá)格列凈10mg組分別為0.9％和1.7％)。
低密度脂蛋白膽固醇升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達(dá)格列凈治療患者平均血脂水平有相對(duì)基線的變化。安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組的第24周總膽固醇相對(duì)基線變化分別為0.0％和2.5％；第24周LDL-C相對(duì)基線變化分別為-1.0％和2.9％。
血清碳酸氫鹽降低
在一項(xiàng)二甲雙胍基礎(chǔ)上達(dá)格列凈10 mg與注射用艾塞那肽微球聯(lián)合治療的研究中，聯(lián)合治療組中有4例患者（1.7％ )的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于 13 mEq/L，在達(dá)格列凈治療組和注射用艾塞那肽微球治療組中各有1例患者 (0.4％ )的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于13 mEq/L (參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品上市后使用的過(guò)程中，報(bào)告了其它的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)來(lái)自未知數(shù)量人群的自發(fā)報(bào)告，因此無(wú)法確切估計(jì)其發(fā)生頻率或判定是否與藥物暴露存在因果關(guān)系。
?酮癥酸中毒(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?急性腎損傷和腎功能損害(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
?皮疹

低血壓
達(dá)格列凈可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少。采用本品開(kāi)始治療后會(huì)發(fā)生癥狀性低血壓(參見(jiàn)不良反應(yīng))，尤其是腎功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者。具有以上一種或多種特征的患者在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)評(píng)估并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)低血壓體征和癥狀。
酮癥酸中毒
已在上市后監(jiān)測(cè)中識(shí)別到接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑(包括達(dá)格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的報(bào)告,酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。使用達(dá)格列凈的患者中有報(bào)告出現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。達(dá)格列凈不適用于治療1型糖尿病患者(參見(jiàn)適應(yīng)癥)。
對(duì)于接受達(dá)格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因?yàn)榧幢阊撬降陀?50mg/dL，也有可能出現(xiàn)達(dá)格列凈相關(guān)酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應(yīng)停用達(dá)格列凈，且應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估并迅速開(kāi)始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補(bǔ)液和碳水化合物的補(bǔ)充。
在許多上市后報(bào)告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此無(wú)法立即識(shí)別出酮癥酸中毒，故而其治療會(huì)有所延遲。出現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識(shí)別出胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術(shù)病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。
在開(kāi)始達(dá)格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達(dá)格列凈治療的患者中，已知可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術(shù)延長(zhǎng)禁食)下，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒并暫時(shí)停用達(dá)格列凈。
急性腎損傷和腎功能損害
達(dá)格列凈可導(dǎo)致血容量下降，并導(dǎo)致腎損害(參見(jiàn)不良反應(yīng))。已有在接受達(dá)格列凈治療的患者中發(fā)生急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報(bào)告所涉及的患者年齡小于65歲。
開(kāi)始達(dá)格列凈治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類(lèi)藥物)。發(fā)生任何進(jìn)食量下降(如急性病或禁食)或體液?jiǎn)适?胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時(shí)，應(yīng)考慮暫停達(dá)格列凈治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損害的體征和癥狀。如發(fā)生急性腎損害，立即中止達(dá)格列凈治療并給予治療。
達(dá)格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發(fā)生上述變化。本品治療后會(huì)發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良反應(yīng)(參見(jiàn)不良反應(yīng))。在本品治療開(kāi)始前應(yīng)評(píng)估腎功能，并在之后定期監(jiān)測(cè)。eGFR范圍持續(xù)在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達(dá)格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見(jiàn)用法用量和禁忌)。
在兩項(xiàng)納入中度腎損害患者（分別為eGFR范圍為45至小于60 mL/min/1.73 m2（參見(jiàn)臨床試驗(yàn)），和eGFR范圍為30至小于60 mL/min/1.73 m2）的研究中評(píng)價(jià)達(dá)格列凈。達(dá)格列凈在eGFR范圍為45至小于60 mL/min/1.73 m2患者中的安全性特征與2型糖尿病患者的一般人群類(lèi)似。與安慰劑組治療患者相比，達(dá)格列凈組患者eGFR降低，但在中止治療后eGFR通常返回至基線水平。在本研究中，在對(duì)于eGFR范圍為30至小于60 mL / min / 1.73 m2患者的研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組有13例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無(wú)骨折發(fā)生（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的上市后報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，則應(yīng)評(píng)估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時(shí)處理(參見(jiàn)不良反應(yīng))。
與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達(dá)格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)不良反應(yīng))。因此，與達(dá)格列凈合用時(shí)，應(yīng)使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
在接受SGLT2抑制劑（包括本品）的糖尿病患者中上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)會(huì)陰壞死性筋膜炎的報(bào)告，該疾病是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)治療。 據(jù)報(bào)道，女性和男性均有病例出現(xiàn)。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。
本品治療的患者在生殖器或會(huì)陰部出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)。停用本品，密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)奶娲煼ㄟM(jìn)行血糖控制。
生殖器真菌感染
達(dá)格列凈會(huì)增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見(jiàn)不良反應(yīng))，所以應(yīng)監(jiān)測(cè)并給予相應(yīng)治療。
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
達(dá)格列凈會(huì)導(dǎo)致LDL-C升高(參見(jiàn)不良反應(yīng))。本品開(kāi)始治療后，監(jiān)測(cè)LDL-C并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療。
膀胱癌
22項(xiàng)臨床研究中，10/6045例(0.17％)達(dá)格列凈治療患者和1/3512例(0.03％)安慰劑/對(duì)照藥治療患者報(bào)告新確診膀胱癌。剔除從藥物暴露到確診膀胱癌時(shí)間不到一年的患者后，達(dá)格列凈組有4例，安慰劑/對(duì)照藥組無(wú)。基線時(shí)，治療組間膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)因素和血尿情況(潛在腫瘤的指標(biāo))是均衡的。病例太少?gòu)亩鵁o(wú)法確定發(fā)生上述事件是否與達(dá)格列凈有關(guān)。
無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)確定達(dá)格列凈對(duì)已有的膀胱癌是否有影響。因此，活動(dòng)性膀胱癌患者禁用本品。對(duì)于既往有膀胱癌病史的患者，應(yīng)權(quán)衡血糖控制獲益和達(dá)格列凈導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的未知風(fēng)險(xiǎn)。
大血管病變結(jié)果
尚無(wú)臨床研究有結(jié)論性證據(jù)表明本品可減少大血管風(fēng)險(xiǎn)。
下肢截肢 在使用另一種SGLT2抑制劑進(jìn)行的長(zhǎng)期臨床研究中觀察到下肢截肢（主要是腳趾）的病例增加。目前尚不清楚這是否構(gòu)成SGLT2抑制劑這一類(lèi)藥物的類(lèi)效應(yīng)。 但同所有糖尿病患者一樣，建議患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理是非常重要的。 心衰 臨床研究中尚無(wú)在紐約心臟協(xié)會(huì)心功能不全I(xiàn)V級(jí)患者的治療經(jīng)驗(yàn)。

妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
在妊娠中期和晚期不推薦使用本品。
孕婦使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期糖尿病控制不佳可導(dǎo)致孕婦和胎兒風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)臨床考慮）。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7％的孕婦中，重大先天缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估為6％-10％，在HbA1c大于10％的孕婦中，該風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20％至25％。在以上人群中，沒(méi)有流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估數(shù)據(jù)。
臨床考慮
疾病相關(guān)的孕婦和/或胎兒風(fēng)險(xiǎn)
妊娠期糖尿病控制不佳會(huì)增加孕婦發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)?？刂撇患训奶悄虿≡黾犹褐卮笙忍烊毕?、死胎和巨大兒相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚不清楚達(dá)格列凈是否會(huì)分泌至人乳汁中，也不清楚達(dá)格列凈對(duì)哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發(fā)生在妊娠期和出生后前2年，此階段會(huì)發(fā)生哺乳暴露，所以有發(fā)生腎臟不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。
達(dá)格列凈對(duì)哺乳嬰兒可產(chǎn)生潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在哺乳期間不使用本品。

達(dá)格列凈開(kāi)展了單藥治療、與二甲雙胍及胰島素聯(lián)合治療的試驗(yàn)，也在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中進(jìn)行了達(dá)格列凈的研究。
藥效學(xué)
健康受試者和2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈后，觀察發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖排出量增加（見(jiàn)下圖）。 2型糖尿病患者每天服用5或10mg達(dá)格列凈連服12周后，第12 周發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖排泄量約達(dá)70克/天。達(dá)格列凈日劑量20mg下觀察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也導(dǎo)致尿量增加（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。
在全球及亞洲人群開(kāi)展了達(dá)格列凈單藥治療、達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療及達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療的試驗(yàn)。
單藥治療
在全球開(kāi)展的達(dá)格列凈單藥治療臨床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者參加了這2項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)達(dá)格列凈單藥治療的安全性和療效。
在一項(xiàng)單藥治療研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者參加為期24周研究。在2周飲食與鍛煉的安慰劑導(dǎo)入期結(jié)束后，485例HbA1c≥7％且≤10％的患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg，每日一次，早上服用(QAM，主隊(duì)列)或晚上服用(QPM)，或安慰劑治療。
第24周，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈10mg QAM治療組的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到顯著改善(見(jiàn)表6)。
表6：達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對(duì)照研究第24周的結(jié)果(LOCFa，主隊(duì)列-早上服用組)
在亞洲也進(jìn)行了單藥治療3期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開(kāi)展的單藥治療相似。共計(jì)393例受試者隨機(jī)接受治療，其中326例為中國(guó)患者。在亞洲患者中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.04％和-1.11％，相比之下，安慰劑治療組為-0.29％(表7)。
表7：亞洲人群中達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對(duì)照研究第24周的結(jié)果(LOCFa)
在中國(guó)隊(duì)列中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。
達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.06％和-1.16％，相比之下，安慰劑治療組為-0.36％；第24周FPG自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰劑治療組為2.0mg/dL。第24周餐后2小時(shí)血糖水平自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰劑治療組平均升高3.00mg/dL；第24周體重自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.44kg和-2.33kg，而安慰劑治療組為-0.23kg；血糖控制達(dá)標(biāo)率分別為45.7％和52.5％，安慰劑治療組為20.3％。
聯(lián)合二甲雙胍治療
在全球的達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的試驗(yàn)中，共546例2型糖尿病未完全控制（HbA1c≥7％且<10％ )患者入組1項(xiàng)為期24周、安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的情況。接受二甲雙胍劑量≥1500mg/天的患者在完成為期2周、單盲、安慰劑導(dǎo)入期后隨機(jī)分配治療。導(dǎo)入期之后，除當(dāng)前劑量的二甲雙胍外，合格患者將隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg、達(dá)格列凈10mg或安慰劑。
作為二甲雙胍的添加治療，與安慰劑相比，達(dá)格列凈10mg治療第24周， HbA1c和FPG得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善，體重出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降 (見(jiàn)表8 )。達(dá)格列凈5mg和10mg 二甲雙胍治療后，收縮壓相對(duì)基線的平均變化與安慰劑 二甲雙胍組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（2種劑量的p值均小于 0.05 )，分別為-4.5mmHg和-5.3mmHg。
在亞洲也進(jìn)行了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療3期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開(kāi)展的聯(lián)合二甲雙胍治療相似。共444名受試者隨機(jī)接受治療，其中，382名受試者是中國(guó)人。在亞洲患者中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天組的患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重均有顯著改善（表9）。另外，第24周時(shí)，達(dá)格列凈 二甲雙胍組的收縮壓減少（-2.5 至-4.1mmHg )而安慰劑 二甲雙胍組的收縮壓增加（ 1.8mmHg )。
表9：亞洲人群達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍安慰劑對(duì)照研究第24周結(jié)果（LOCFa）
在中國(guó)隊(duì)列中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5 mg/天和10 mg/天組患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、體重和收縮壓發(fā)生顯著改蕃。
聯(lián)合膜島素治療
在全球開(kāi)展的聯(lián)合胰島素治療試驗(yàn)是一項(xiàng)為期24周、安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)達(dá)格列凈作為胰島素添加藥物的療效。共808例血糖未完全控制（HbA1c≥7.5％且≤10.5％ )的2型糖尿病患者隨機(jī)入組。對(duì)于入組研究前已經(jīng)接受穩(wěn)定胰島素治療方案（每天平均注射至少30IU胰島素至少治療8周），并且最多接受2種其它口服抗糖尿病藥物（OAD，包括二甲雙胍）治療的患者，在完成2周導(dǎo)入期后，在其目前使用的胰島素和其他OAD (如果有）上，分別接受達(dá)格列凈5mg、10mg或安慰劑作為添加治療藥物治療。按照患者有或無(wú)OAD治療背景進(jìn)行分層。治療期間，僅允許未達(dá)到降血糖目標(biāo)的患者可以增加或減少胰島素劑量。治療期間不得調(diào)整盲態(tài)研究藥物或OAD的劑量 ,除外在停止胰島素治療后因擔(dān)心低血糖事件而對(duì)OAD減量。
本研究中，50％患者在基線時(shí)接受胰島素單藥治療，另外50％接受一種或2種OAD加胰島素治療。第24周，與安慰劑 胰島素（不加或最多加2種OAD）聯(lián)合治療組相比，達(dá)格列凈10mg聯(lián)合治療組可使HbA1c顯著改善，胰島素平均劑量顯著減少，體重顯著下降（表10）； 無(wú)論在胰島素單用的受試者，還是胰島素 OAD聯(lián)合治療的受試者中，達(dá)格列凈在HbA1c的療效相似。與安慰劑 胰島素相比，達(dá)格列凈10mg 胰島素治療后，收縮壓相對(duì)基線的平均變化具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05 )，為-3.0mmHg。
與安慰劑 胰島素聯(lián)合治療組相比，達(dá)格列凈5mg( -5.7IU，相對(duì)安慰劑差異） 與10mg(-6.2IU，相對(duì)安慰劑差異）每日一次導(dǎo)致胰島素平均日劑里具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降（2種劑量的p<0.0001 )，且達(dá)格列凈10mg治療組（19.6％）降低其胰島素劑量的患者比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著高于安慰劑組（11.0％ )。
在亞洲也進(jìn)行了達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療的3期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開(kāi)展的聯(lián)合胰島素治療相似。共272名受試者隨機(jī)接受對(duì)其目前劑量胰島素和其他OAD(適用時(shí)）的達(dá)格列凈10mg或安慰劑聯(lián)合治療，其中217名受試者為中國(guó)人。在亞洲患者人群中，與對(duì)照組相比，治療24周的達(dá)格列凈10mg/日組患者的 HbA1c、空腹血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率和體重得到顯著改善（表11 )。達(dá)格列凈 10mg 胰島素組治療后，收縮壓相對(duì)基線的平均變化與安慰劑 胰島素組的差異為-5.1mmHg ( 95％CI : -8.0，-2.1 )，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在中國(guó)隊(duì)列中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈10mg/天組患者接受治療24周后， HbA1c、空腹血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率、體重和收縮壓均發(fā)生顯著改善。
亞洲患者及中國(guó)隊(duì)列研究的有效性和安全性結(jié)果與在全球開(kāi)展的達(dá)格列凈單藥治療研究、達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療研究和達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療研究結(jié)果相似，且與達(dá)格列凈研發(fā)項(xiàng)目中所有臨床研究中得出的達(dá)格列凈的總體產(chǎn)品特性一致。各治療組之間出現(xiàn)不良事件的受試者比例相似。在中國(guó)隊(duì)列中達(dá)格列凈是安全的且耐受性良好。
中度腎功能不全的2型糖尿病患者用藥
在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中實(shí)施的兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中評(píng)估了達(dá)格列凈。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60 mL/min/1.73 m2之間對(duì)當(dāng)前糖尿病治療反應(yīng)不佳的患者參與了為期24周、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究（NCT02413398）。患者隨機(jī)分入達(dá)格列凈 10 mg或安慰劑組，每日口服一次。 在第24周時(shí)，與安慰劑相比，達(dá)格列凈在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了HbA1c（表12）。

藥理作用
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過(guò)的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)抑制SGLT2，減少濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄。
毒理研究
遺傳毒性
達(dá)格列凈Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性；達(dá)格列凈在有S9活化且濃度≥100μg/mL的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中結(jié)果為陽(yáng)性；在大鼠體內(nèi)微核或DNA修復(fù)的試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高于臨床劑量2100倍的暴露量下，結(jié)果為陰性。
生殖毒性
達(dá)格列凈分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對(duì)大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)影響。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見(jiàn)胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見(jiàn)血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見(jiàn)胚胎-胎仔發(fā)育毒性。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見(jiàn)腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見(jiàn)劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見(jiàn)對(duì)發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。
達(dá)格列凈可通過(guò)大鼠乳汁致癌性分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠經(jīng)口給藥劑量分別為5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給藥劑量為0.5、2和10mg/kg/天達(dá)格列凈各給藥劑量下均未誘發(fā)腫瘤。按AUC計(jì)算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠約為131倍(雄性)和186倍(雌性)。