鹽酸特比萘芬片 0.25g*6片

根據(jù)感染的嚴(yán)重程度和適應(yīng)癥調(diào)整治療療程。
每日宜在同一時(shí)間用水送服本品。空腹或餐后服用均可。如果患者忘記服藥，應(yīng)該在患者意識(shí)到此事后盡快服藥。但是，鑒于特比萘芬的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如果距離下次服藥時(shí)間已少于4小時(shí)，則不應(yīng)再服用遺忘的劑量。
成人:每次0.25g，每天1次青少年，體重>40kg(通常年齡>12歲):每次0.25g，每天1次
兒童，體重20-40kg(通常年齡5-12歲):每次0.125g，每天1次兒童，體重<20kg(通常年齡<5歲):該患者人群中對(duì)照研究數(shù)據(jù)非常有限，因此，僅當(dāng)沒有其它可選擇的治療且潛在的治療效益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，方可使用。
由于沒有關(guān)于年齡小于2歲兒童口服特比萘芬的治療經(jīng)驗(yàn)，因此本品不被推薦用于這個(gè)年齡組的患者。
皮膚感染
推薦療程:
●足癬(趾間，跖/拖鞋型):2至6周
●體癬、股癬:2至4周
●皮膚念珠菌病:2至4周
感染癥狀和體征的消失可能到真菌學(xué)治愈后數(shù)周才出現(xiàn)。
毛發(fā)和頭皮感染
推薦療程:
●頭癬:4周
頭癬主要見于兒童。
甲真菌病
對(duì)于大多數(shù)患者，治療療程為6-12周。
指甲真菌病
大多數(shù)指甲真菌感染的病例，治療療程為6周。
趾甲真菌病
大多數(shù)趾甲真菌感染的病例，治療療程為12周。
一些甲生長不良的患者所需療程較長。在真菌學(xué)
治愈后及停止治療后數(shù)月，?？梢姷搅己玫呐R床療效，
這與健甲長出所需時(shí)間相關(guān)。

本品在臨床試驗(yàn)中及上市期間觀察到如下不良反應(yīng)(詳見表1)。
按MedDRA系統(tǒng)器官分類列出來自臨床試驗(yàn)或上市后的藥物不良反應(yīng)(表1)。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類中，根據(jù)發(fā)生率對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行排列，最常見的排在最前。
在每個(gè)發(fā)生率組中，按嚴(yán)重性降序排列。此外，每個(gè)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率分類定義如下(CIOMS III):
非常常見(≥1/10);常見(≥1/100，<1/10);不常見(≥1/1，000，<1/100);罕見(≥1/10,
000，<1/1，000)以及非常罕見(<1/10，000)。來自于自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例的其他藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率未知。
表1:
血液和淋巴系統(tǒng)疾病
不常見：貧血
非常罕見：中性粒細(xì)胞減少，粒性白血球缺乏，血小板減少，全血細(xì)胞減少
免疫系統(tǒng)疾病
非常罕見：過敏樣反應(yīng)(包括血管性水腫)，皮膚和系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫沉淀和加重
未知：過敏性反應(yīng)、類似于血清病的反應(yīng)(包括皮疹、瘙癢癥、蕁麻疹、水腫、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱和淋巴結(jié)腫脹)
代謝和營養(yǎng)疾病
非常常見：食欲不振
不常見：體重下降(繼發(fā)于味覺障礙)。報(bào)告了重度散發(fā)性進(jìn)食減少導(dǎo)致的顯著體重下降
精神疾病
常見：抑郁癥
不常見：焦慮癥
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
非常常見：頭痛
常見：頭暈、味覺障礙直至味覺喪失，盡管
停止治療后味覺通常可恢復(fù)。
不常見：感覺異常和感覺減退
非常罕見：持續(xù)性味覺障礙
未知：嗅覺減退、嗅覺消失(包括持續(xù)性嗅覺消失)
眼部疾病
常見：視力缺損
未知：視力模糊、視力下降
耳部疾病
不常見：耳鳴
未知：聽覺減退
胃腸疾病
非常常見：胃腸道癥狀(腹脹、消化不良、惡心、
輕微腹痛、腹瀉)
未知：胰腺炎
肝膽疾病
罕見：部分肝衰竭病例導(dǎo)致患者死亡，或需要進(jìn)行肝移植，特異性和癥狀性肝損傷。
肝功能衰竭、肝炎、黃疸、膽汁淤積、肝酶水平升高。
皮膚和皮下組織疾病
非常常見：皮疹，蕁麻疹
不常見：光過敏反應(yīng)
非常罕見：嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(如Steven-Johnson 綜合征，中毒性表皮壞死，急性泛發(fā)性發(fā)
疹性膿皰癥)，多形性紅斑、中毒性皮疹、表皮剝脫性皮炎、大皰性皮炎。牛皮癬樣皮疹或牛皮癬惡化。脫發(fā)。
未知：伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性癥狀的藥疹
肌肉和結(jié)締組織疾病
非常常見：肌肉骨骼反應(yīng)(關(guān)節(jié)痛，肌痛)
未知：血肌酸磷酸激酶(CK)增高、橫紋肌溶解
全身性疾病
常見：疲勞
不常見：發(fā)熱
未知：流感樣疾病

僅在無法局部治療的情況下才可口服本品治療。不建議用于體重小于20kg的兒童(詳見[法用量]).
肝功能
無論患者是否有基礎(chǔ)性肝臟疾病，都有患者在服用本品后發(fā)生肝功能衰竭的報(bào)道，且部分還導(dǎo)致了患者死亡或需要進(jìn)行肝移植。
在大多數(shù)報(bào)告與使用本品有關(guān)的肝病病例中，患者原本就存在嚴(yán)重的系統(tǒng)疾病。在活動(dòng)性或慢性肝病患者中,肝臟事件的嚴(yán)重程度和/或其結(jié)果可能會(huì)更差。如果出現(xiàn)肝損傷的生物化學(xué)或臨床證據(jù)，應(yīng)停止使用本品。
慢性或活動(dòng)性肝病患者禁用本品。在處方本品前在處方本品前必須進(jìn)行肝功能檢查，至少檢查血清轉(zhuǎn)移酶(ALT 和 AST)以獲得基線值，比較治療期間測得的數(shù)據(jù)。
本品在有和無肝病的患者中均都有可能產(chǎn)生肝毒性，因此，建議定期監(jiān)測(4至6周)監(jiān)測肝功能。如果肝功能檢查結(jié)果升高，必須立即停用本品。非常罕
見地出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭的病例(部分導(dǎo)致患者死亡，或需要進(jìn)行肝移植)。在大多數(shù)肝衰竭患者中，患者患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，故在開具本品處方時(shí)，應(yīng)告誡患者如出現(xiàn)原因不明的持續(xù)性惡心、食欲減退、疲勞、嘔吐、右上腹疼痛或黃疸、尿液發(fā)黑或糞便顏色變淺
的癥狀時(shí)，應(yīng)立即報(bào)告。具有這些癥狀的患者應(yīng)該停藥，并立即接受肝功能檢查。
味覺障礙，包括味覺喪失
已有使用本品發(fā)生味覺障礙(包括味覺喪失)的報(bào)告。此事件可以足夠嚴(yán)重而導(dǎo)致食物攝入量減少、體重下降、焦慮和抑郁癥狀。味覺障礙可能在停藥后數(shù)周內(nèi)恢復(fù)，但也可能持續(xù)很久(超過1年)，甚至成為永久性的。如果出現(xiàn)味覺障礙的癥狀，應(yīng)停用本品。
嗅覺障礙，包括嗅覺喪失已有使用本品發(fā)生嗅覺障礙(包括嗅覺喪失)的
報(bào)告。嗅覺障礙在停藥后可能恢復(fù)，但也可能持續(xù)很久(超過1年)，甚至成為永久性的。如果出現(xiàn)嗅覺障礙的癥狀，應(yīng)停用本品。
抑郁癥狀
在特比萘芬上市后使用期間，已有出現(xiàn)抑郁癥狀的病例。處方醫(yī)生應(yīng)該警惕出現(xiàn)抑郁癥狀，并應(yīng)告知患者在出現(xiàn)抑郁癥狀時(shí)向醫(yī)生報(bào)告。
血液學(xué)影響
(中性粒細(xì)胞減少，粒性白血球缺乏，血小板減少，全血細(xì)胞減少)。使用本品后如出現(xiàn)任何血液惡液質(zhì)，應(yīng)尋找病因，并考慮改變治療方案，包括停止服用本品。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，已觀察到絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)短暫降低。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，8/465,名特比萘芬治療患者(1.7％)和3/137名安慰劑治療患者
(2.2％)在兩種或更多情況下，ALC降至小于1000/m。已知或疑似存在免疫缺陷的患者中，如果持續(xù)治療超過6周，醫(yī)生應(yīng)該考慮監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。已有報(bào)告嚴(yán)重嗜中性粒細(xì)胞減少癥的病例。但在停用本品后，不論是否給予支持治療，這些反應(yīng)都是可逆的。
如果臨床癥狀和體征提示出現(xiàn)了繼發(fā)性感染，應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果嗜中性粒細(xì)胞數(shù)≤1.000/mm，應(yīng)該停用本品，并開始支持治療。
嚴(yán)重的皮膚/超敏反應(yīng)
使用本品的患者非常罕見出現(xiàn)血液惡液質(zhì)的報(bào)道
上市后有嚴(yán)重皮膚/超敏反應(yīng)的報(bào)道[例如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑、剝脫性皮炎、大皰性皮炎、藥物反應(yīng)引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)癥狀(DRESS)綜合征]。DRESS 綜合征的表現(xiàn)包括皮膚反應(yīng)(例如皮疹或剝脫性皮炎)、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和1個(gè)或多個(gè)器官并發(fā)癥(肝炎、肺炎、腎炎、心肌炎和心包炎)。如果出現(xiàn)進(jìn)展性皮疹或以上藥物反應(yīng)的癥狀/體征，應(yīng)停用本品治療。
紅斑狼瘡或銀屑病
在已患有銀屑病或紅斑狼瘡的患者中，應(yīng)慎用特比萘芬，原因是產(chǎn)品上市后，報(bào)道了銀屑病和皮膚與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的促發(fā)與加重。
血栓性微血管病
已有因使用特比萘芬出現(xiàn)血栓性微血管病(TMA)的報(bào)道，包括血栓性血小板減少性紫癜和溶血尿毒癥綜合征，其中有些可致命。當(dāng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合TMA時(shí)，應(yīng)停用本品。如出現(xiàn)無法解釋的血小板減少和貧血時(shí),應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估并考慮TMA診斷。
腎功能
對(duì)腎功能受損的患者(肌酐清除率不足50ml/min或血肌酐超過300μmol/L),尚無服用本品的充分研究，因此不推薦此類患者使用。
與其他藥物的相互作用
體內(nèi)及體外研究表明特比萘芬抑制CYP2D6 的代謝，因此，對(duì)同時(shí)服用主要由該酶代謝的藥物，如果該藥物的治療窗較窄時(shí),應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行隨訪。這些藥物包括:
三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、β-阻滯劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、以及抗心律失常藥物(包
括1A，1B和1C類)和單胺氧化酶抑制劑(MA0-Is)B
型(見[藥物相互作用])，對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響
尚未對(duì)服用本品對(duì)患者駕駛和操作機(jī)器能力的影響進(jìn)行研究。眩暈感覺不適的患者應(yīng)該避免駕駛和操作機(jī)器.

沒有關(guān)于年齡<2歲兒童口服特比萘芬的治療經(jīng)驗(yàn)
因此不推薦本品用于這個(gè)年齡組的患者。
對(duì)于體重<20kg(通常年齡<5歲)的兒童患者，
其從對(duì)照試驗(yàn)中獲得的資料非常有限，所以藥物只有
在沒有其它可選擇的治療方法以及潛在的治療效益大
于可能的危險(xiǎn)的情況下才可考慮使用。
對(duì)于體重>20kg(通常年齡>5歲)的兒童患者用藥參見[用法用量]。

其他藥物對(duì)特比萘芬的影響
誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450的藥物可加速特比萘芬的血漿清除率，抑制細(xì)胞色素P450的藥物可減少其血漿清除率，需要聯(lián)合使用這些藥物時(shí)，必須對(duì)本品的劑量進(jìn)
行相應(yīng)調(diào)整。下列藥物可能增加特比萘芬的療效或血漿濃度:
聯(lián)合服用特比萘芬與西咪替丁時(shí)，特比萘芬清除率下降30％，AUC增加34％。
由于氟康唑可同時(shí)抑制CYP2C9和CYP3A4酶，因此聯(lián)合服用氟康唑可使特比萘芬的Cmax和 AUC分別增加52％和69％。當(dāng)同時(shí)使用其他可抑制CYP2C9和
CYP3A4酶的藥物時(shí)，如酮康唑和胺碘酮，也會(huì)引起類似的效應(yīng)。
下列藥物可能降低特比萘芬的療效或血漿濃度
聯(lián)合服用利福平可使特比萘芬的清除率增加
100％，AUC 和Cmax分別降至對(duì)照水平的50％和55％。
特比萘芬對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響
特比萘芬可使環(huán)孢素的清除率增加15％(AUC下降13％)。
特比萘芬可使經(jīng)靜脈給藥的咖啡因的清除率下降21％.
主要經(jīng)CYP2D6 代謝的藥物
體內(nèi)及體外研究表明，特比萘芬能夠抑制CYP2D6介導(dǎo)的代謝。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)那些主要由該酶代謝的化合物如三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、β-阻滯劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、以及抗心律失常藥物(包括1A、1B和10)和單胺氧化酶抑制劑(MA0-Is)B型存在影響，尤其是當(dāng)它們也有較窄的治療窗時(shí)。
特比萘芬可降低地昔帕明的清除率達(dá)82％，而AUC增加5倍。
在具有右美沙芬(鎮(zhèn)咳藥和CYP2D6探查底物)泛代謝特征的健康受試者中進(jìn)行的研究表明，特比萘芬使尿中的右美沙芬/右啡烷的代謝比例平均升高16-97倍。因此，特比萘芬可使CYP2D6泛代謝者轉(zhuǎn)化為弱代謝者。
其他代謝途徑的產(chǎn)品
根據(jù)體外和健康志愿者的研究結(jié)果，對(duì)經(jīng)細(xì)胞色
素P450系統(tǒng)代謝的絕大部分藥物，特比萘芬抑制或增強(qiáng)藥物清除的可能性非常微小(如，特非那定、三唑侖、甲糖寧或口服避孕藥)。除了經(jīng)CYP2D6代謝的藥物。
臨床研究中，特比萘芬對(duì)復(fù)方新諾明(甲氧芐啶和磺胺甲惡唑)、地高辛、氟康唑、安替比林、茶堿或齊多夫定的藥代動(dòng)力學(xué)沒有相關(guān)影響。
尚未研究特比萘芬和常用的抗凝劑之間發(fā)生相互作用的可能性。在一項(xiàng)華法林研究中，未觀察到相互
作用。
藥物-食物/飲料相互作用
食物對(duì)特比萘芬的生物利用度有中度影響(AUC增加<20％)，但并不需調(diào)整劑量。

藥理作用
特比萘芬是一種丙烯胺類抗真菌藥物，可通過抑制角鯊烯環(huán)氧化酶而抑制真菌細(xì)胞胰基本成分麥角甾醇的生物合成，使真菌細(xì)胞因高濃度角鯊烯聚集介導(dǎo)
的細(xì)胞膜通透性增加而死亡(并非因麥角甾醇缺乏而死亡)。
根據(jù)體外試驗(yàn)中藥物濃度和真菌種類的數(shù)據(jù)，鹽酸特比萘芬可能具有殺真菌活性。但其體外數(shù)據(jù)的臨床意義尚不明確。
研究顯示，特比萘芬在體外試驗(yàn)和臨床感染中對(duì)
以下微生物的大部分菌株有抗真菌活性:
須毛癬菌
紅色毛癬菌
體外試驗(yàn)中，特比萘芬對(duì)以下微生物的大部分菌
株具有令人滿意的最小抑菌濃度，但尚未在充分的、
良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)中考察特比萘芬治療由這些微生
物引起的臨床感染的有效性和安全性。
白色念珠菌
絮狀表皮癬菌
短尾帚霉菌
毒理研究
重復(fù)給藥毒性:
大鼠和犬連續(xù)1年經(jīng)口給予鹽酸特比萘芬，劑量
達(dá)100mg/kg/日時(shí)，未見明顯毒性反應(yīng)。更高劑量時(shí)
表現(xiàn)出一定的肝、腎毒性。
遺傳毒性:
體外(大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌突變、大鼠肝細(xì)胞DNA 修復(fù)、中國倉鼠成纖維細(xì)胞的致突變性、中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變和姐妹染色單體交換)和體內(nèi)(中國倉鼠染色體畸變、小鼠微核試驗(yàn))遺傳毒性
試驗(yàn)結(jié)果均顯示，特比萘芬未見潛在的致突變或致染色體斷裂作用。
生殖毒性:
在最大經(jīng)口給藥劑量為300mg/kg/天(按體表面積折算，約為人最大推薦劑量MRHD的12倍)的大鼠生殖毒性試驗(yàn)中，未見對(duì)生育力或其他生殖參數(shù)的特定影響。鹽酸特比萘芬以150mg/天經(jīng)陰道給藥，未見妊娠龜流產(chǎn)或早產(chǎn)發(fā)生率增加，以及對(duì)胎仔參數(shù)的影響
致癌性:
一項(xiàng)經(jīng)口給藥28個(gè)月的大鼠致癌性試驗(yàn)中，在最
高劑量 69mg/kg/天(以特比萘芬原形藥物AUC 計(jì)，相
當(dāng)于MRHD的2倍)下，可觀察到雄性大鼠肝臟腫瘤發(fā)
生率增加。盡管在上述劑量下未見劑量限制性毒性，
但未進(jìn)行更高劑量的試驗(yàn)。
其它:
在小鼠、大鼠、犬和猴中進(jìn)行了廣泛的體內(nèi)研究，
并用大鼠、猴和人肝臟細(xì)胞進(jìn)行了體外研究。結(jié)果顯示，
肝臟內(nèi)過氧化物酶體增殖是大鼠的特異性表現(xiàn)。但當(dāng)
給予穩(wěn)態(tài)濃度(Css)為MRHD 下濃度的2~3倍的特
比萘芬時(shí)，犬和猴發(fā)生了其它反應(yīng)，包括肝臟重量和
APTT 增加。未考察更高劑量時(shí)的情況。
在較高劑量下，可見猴的眼折射異常(無毒性反
應(yīng)劑量為50mg/kg)，這些異常與眼組織中特比萘芬代
謝物的存在有關(guān)，停藥后即可消失，且無組織學(xué)改變。
幼鼠連續(xù)8周經(jīng)口給予鹽酸特比萘芬，無毒性反
應(yīng)劑量接近100mg/kg/天，僅見肝重量的輕微增加。
成年犬劑量≥100mg/kg/天[AUC分別約為兒童的13
倍(雄性)和 6倍(雌性)]時(shí)，可見中樞神經(jīng)系
統(tǒng)紊亂，包括個(gè)別動(dòng)物出現(xiàn)驚厥。成年大鼠或猴靜脈
注射特比萘芬，高劑量下觀察到相似結(jié)果。

吸收
特比萘芬在口服后，可被良好地吸收(>70％)。
并且本品中特比萘芬經(jīng)首過代謝后的絕對(duì)生物利用度
為約50％?？诜蝿?.25g特比萘芬，在1.5小時(shí)后平
均峰值血漿濃度可以達(dá)到1.3μg/mL。本品與高脂膳食
同時(shí)攝入可延遲吸收，并使生物利用度增加大約20％。
每日服用特比萘芬可在28日內(nèi)達(dá)到約70％穩(wěn)態(tài)。
與單劑量給藥相比，特比萘芬穩(wěn)態(tài)峰濃度平均高25％,
血漿AUC增加為2.3倍。
分布
特比萘芬與血漿蛋白的結(jié)合力強(qiáng)(99％)，分布容積大于2000L
它迅速經(jīng)真皮彌散(幾分鐘內(nèi))，聚集于親脂性
的角質(zhì)層。特比萘芬也能經(jīng)皮脂腺排泄，這樣在毛囊、
毛發(fā)和富含皮脂的皮膚達(dá)到高濃度。也有證據(jù)表明特
比萘芬在開始治療后最初幾周內(nèi)即可以分布到甲板。
關(guān)于特比萘芬是否會(huì)穿透人類胎盤屏障的數(shù)據(jù)尚
不充分。不到0.2％的服藥劑量經(jīng)乳汁排泄。
生物轉(zhuǎn)化/代謝
特比萘芬至少通過7種CYP同工酶，主要包括
CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和
廣泛地代謝為無活性代謝物。
清除
特比萘芬的代謝產(chǎn)物可經(jīng)尿排泄(71％)，也可通
過糞便排泄(22％)。
在穩(wěn)態(tài)時(shí)，計(jì)算得到的清除半衰期約為30小時(shí)，
但是，文獻(xiàn)中提到在長期治療中本品呈三相消除模式，
半衰期最長達(dá)16.5天。
特殊人群
特比萘芬的血漿穩(wěn)態(tài)濃度與年齡無臨床相關(guān)性。
對(duì)腎損傷(肌酐清除率<50 mL/min)和有肝臟疾
病的患者，單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，特比萘芬的
清除率降低約50％。

名稱:南京臣功制藥股份有限公司
注冊(cè)地址:南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)新港大道20號(hào)
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(025)83601455/83601403(用藥咨詢)
(025) 85801831(產(chǎn)品質(zhì)量咨詢)
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