萬儀（奧卡西平片） 0.3g*20片

用法 本品適合于單獨或與其它的抗癲癇藥聯(lián)合使用。在單藥治療和聯(lián)合用藥中，本品 可從臨床有效劑量開始用藥，一天內(nèi)分為兩次給藥。根據(jù)病人的臨床反應(yīng)增加劑量；當(dāng)使用曲萊代替其他抗癲癇藥治療時，在曲萊治療開始后，應(yīng)逐漸減少其他抗癲癇藥的劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯(lián)合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。 本品可以空腹或與食物一起服用。 藥片上有刻痕，每一片可以分成兩等份，以利于病人服藥。 用量 對沒有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下所示。奧卡西平藥代動力學(xué)的特點是不需要監(jiān)測血藥濃度從而使本品治療更加方便。 成人 單藥治療 用本品治療，起始劑量可以為一天600mg（8-10mg/kg/天），分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600-2400 mg之間，絕大多數(shù)病人對每日900 mg的劑量即有效果。 單藥治療的對照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用本品單獨治療的難治性癲癇病人，每日2400mg的劑量證明是有效的。 聯(lián)合治療 用本品治療，起始劑量可以為一天600mg（8-10mg/kg/天）分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600-2400mg之間。 聯(lián)合用藥的對照研究顯示，每日有效的治療劑量為600-2400mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，大多數(shù)病人不能耐受每日2400 mg的劑量。對每日服用劑量超過2400 mg沒有進行過系統(tǒng)研究。 對劑量高達4200mg/日的應(yīng)用經(jīng)驗非常有限。
2歲和2歲以上的兒童：
在單藥和聯(lián)合用藥過程中，起始的治療劑量為8-10mg/kg/天，分為2次給藥。根據(jù)臨床需要，調(diào)整劑量的間隔不小于1周，每次增加劑量不要超過10mg/kg/天，為達到理想的臨床療效，可增加至最大劑量60mg/kg/天。
在聯(lián)合治療和單藥治療中，當(dāng)根據(jù)體重進行標準化時，清除率(L/mr/kg)隨年齡降低，因此，與成人相比，2歲至4歲以下兒童的奧卡西平給藥劑量應(yīng)為單位體重劑量的兩倍4歲至12歲兒童的奧卡西平給藥劑量應(yīng)比單位體重劑量高50％。
與年齡較大的兒童相比，2歲至4歲以下的兒童對有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的體重標準化后的表觀清除率較高。與單藥治療或聯(lián)合使用無酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥治療相比，在2歲至4歲以下的兒童中，如聯(lián)合使用有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥，則奧卡西平的劑量應(yīng)比單位體重劑量高60％。年齡較大的兒童（4歲及以上）在聯(lián)合使用有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥治療時的劑量僅稍高于其對應(yīng)的單藥治療組。
以上推薦劑量是基于在臨床試驗中對所有年齡組（成人、老年患者以及兒童）中的使用劑量確定的。但是，可在適當(dāng)情況下降低起始劑量。
老年人：建議對有腎功能損害的老年人，調(diào)整藥物劑量（見腎功能損害的病人）。對易發(fā)生低鈉血癥的病人。
肝功能損害的病人：對于有輕到中度肝功能損害的病人，不必進行藥物劑量調(diào)整。對重度肝功能損害病人未進行過服用本品的臨床試驗。
腎功能損害的病人：有腎功能損害的病人（肌酐清除率<30ml/min），本品起始劑量應(yīng)該是常規(guī)劑量的一半（300mg/日），并且增加劑量時間間隔不得少于1周，直到獲得滿意的臨床療效。有腎功能損害的病人在增加劑量時，必須進行仔細的監(jiān)測。
具體用法用量請遵醫(yī)囑。

據(jù)文獻報道，在臨床試驗中，大多數(shù)的不良反應(yīng)是輕到中度，并且是一過性的，主要發(fā)生在治療的開始階段。對每個系統(tǒng)不良反應(yīng)特性的評價是依照本品臨床試驗中出現(xiàn)的不良事件。另外，也加入了在有效病例延續(xù)治療項目中的重要臨床不良反應(yīng)報告和上市后的報告。按照CIOMSⅢ分類估計的不良反應(yīng)發(fā)生頻率：很常見≥10％；常見1-10％；少見0.1-1％；罕見0.01-0.1％；非常罕見。
全身反應(yīng)：很常見-疲勞（12％）；常見-無力；非常罕見-血管神經(jīng)性水腫，多器官過敏（可表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)病、肝功能檢查異常、嗜酸性細胞增多癥和關(guān)節(jié)痛）。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：很常見-輕微頭暈（22.6％），頭痛（14.6％），嗜睡（22.5％）；常見-不安，記憶力受損，淡漠，共濟失調(diào)，注意力集中受損，定向力障礙，抑郁，情緒易變（神經(jīng)質(zhì)），眼球震顫，震顫。
皮膚：常見-痤瘡，脫發(fā)，皮疹；不常見-蕁麻疹；非常罕見-嚴重的過敏反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
感覺器官：很常見-復(fù)視（13.9％）；常見-眩暈，視覺障礙（例如視力模糊）。
心血管系統(tǒng)：非常罕見-心律失常（例如，房室傳導(dǎo)阻滯）。
胃腸道：很常見-惡心（14.1％），嘔吐（11.1％）；常見-便秘，腹瀉，腹痛。
血液系統(tǒng)：不常見-白細胞減少癥；非常罕見-血小板減少癥。
肝臟：不常見-轉(zhuǎn)氨酶或/和堿性磷酸酶水平升高；非常罕見-肝炎。
代謝和營養(yǎng)障礙：常見-特殊臨床情況下的低鈉血癥，特別易發(fā)生于老年人；非常罕見-伴有下列情況的癥狀性低鈉血癥：癇性發(fā)作，定向力障礙，認知力下降，腦病（其它不良反應(yīng)見中樞神經(jīng)系統(tǒng)），視覺障礙（例如，視力模糊），嘔吐，惡心。
在特殊臨床情況下，在使用本品治療過程中，會發(fā)生抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征（SIADH）。

過敏反應(yīng)：對卡馬西平過敏的病人，在使用本品治療過程中，也可能發(fā)生過敏反應(yīng)（如嚴懲的皮膚反應(yīng)）?？R西平和奧卡西平的交叉過敏反應(yīng)率為25-30％。過敏反應(yīng)也可以發(fā)生在對卡馬西平?jīng)]有過敏史的病人（包括多器官過敏反應(yīng)）。該過敏反應(yīng)可影響到皮膚、肝臟、血液和淋巴系統(tǒng)或其他器官，可以是單獨反應(yīng)，也可能是一系列全身反應(yīng)。作為一條原則，子首次出現(xiàn)過敏反應(yīng)征象的時候，應(yīng)該立即停用本品。
皮膚影響：極個別案例中報道了與奧卡西平片使用相關(guān)的嚴重皮膚反應(yīng)。包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（Lyell’s綜合征）和多形性紅斑。發(fā)生嚴重皮膚反應(yīng)的患者可能需要和住院治療，因為可能危及生命并且有極罕見的致命情況。在兒童和成人患者中都發(fā)生了相關(guān)案例，發(fā)作的中位時間為19天。個別重新使用奧卡西平片的患者，報道了嚴重皮膚反應(yīng)的復(fù)發(fā)。如果患者在使用奧卡西平片時出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮停用奧卡西平片，而采用其他抗癲癇藥治療。
3、低鈉血癥：可達2.7％的病人使用本品治療時，血清鈉會下降到125mmol/l以下，但常常沒有臨床癥狀，并不需要改變治療。如果考慮臨床干預(yù)，來自臨床試驗的經(jīng)驗顯示，減少或者停用本品，或者對病人采取保守治療（例如，減少液體的攝入），血清鈉水平都會回到正?；€以上。下以情況需注意：有腎臟疾病并需要攝入大量液體的病人；有低鈉血癥的病人；同時使用參降低血鈉水平的藥物治療的病人，在開始用本品前應(yīng)該測定血清鈉水平，開始治療以后大約兩周測定血清的水平，然后，治療的前三個月中，每隔一月，或者根據(jù)臨床需要測定血清鈉水平，對于上述提到的危險因素在老齡病人中應(yīng)更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時又使用本品治療的病人，也應(yīng)進行血清鈉的監(jiān)測。作為一條原則，在用本品治療時，如果出現(xiàn)低鈉血癥的臨床表現(xiàn)，就應(yīng)該考慮測定血清鈉水平。另外，測定血清鈉水平可以作實驗室監(jiān)測指標的一部分。如果觀察到低鈉血癥，限制水?dāng)z入是一種重要的糾正方法。盡管奧卡西平極少導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)功能障礙，但是對既往有過傳導(dǎo)障礙的患者應(yīng)慎用此藥。心衰的病人定期進行體重監(jiān)測，以確定是否有液體潴留。如果有液體潴留或者新功能惡化，應(yīng)測定血清鈉水平。如果明確有低鈉血癥，限制液體的攝入是一條重要的治療方法。盡管臨床試驗沒有提示用奧卡西平治療能導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)阻滯，然而，從理論上講，對有心臟傳導(dǎo)疾病的病人，應(yīng)該小心地監(jiān)測。
肝臟功能：有關(guān)肝炎的病例報道非常罕見，且在大多數(shù)病例中，疾病的自然病程良好。如果理由懷疑肝功能有害，應(yīng)進行檢查，考慮終止本品的治療。
血液學(xué)影響：在奧卡西平上市后的臨床使用中罕有粒細胞減少、再生障礙性貧血和全血細胞減少的報告。但是，由于此類疾病發(fā)生率極地且易受其它因素混淆，其病因較難確定，因此，如果出現(xiàn)任何明顯的骨髓抑制反應(yīng)，應(yīng)考慮停止用藥。
撤藥反應(yīng)：和其它抗癲癇藥一樣，本品應(yīng)避免突然停藥，應(yīng)逐漸地減少劑量。以避免誘發(fā)癇性發(fā)作。如果不得不突然停藥，應(yīng)該在合適的抗癲癇藥發(fā)揮作用的情況下?lián)Q用另外一種抗癲癇藥，并在嚴格的觀察下進行。奧卡西平的酶誘導(dǎo)能力低于卡馬西平。在某些情況下，同時使用的其它抗癲癇藥的劑量應(yīng)該降低。
激素類避孕藥：應(yīng)告知育齡期的女性，本品和激素類避孕藥同時使用能夠?qū)е卤茉行Ч膯适?。對于使用本品的育齡女性，建議使用其它非激素類避孕藥。
酒精：接受本品治療的病人，應(yīng)避免飲酒以免發(fā)生附加的鎮(zhèn)靜作用。
對駕駛和操縱機器能力的影響：本品能夠產(chǎn)生眩暈和嗜睡，導(dǎo)致反應(yīng)能力受損。因此，駕駛和操縱機器時，應(yīng)該特別小心。

妊娠：數(shù)目有限的妊娠期數(shù)據(jù)顯示，妊娠期給予奧卡西平可能造成嚴重的出生缺陷（如：腭裂）。動物研究中顯示，在母體中毒劑量水平，可觀察到胎兒死亡率、生長遲緩和畸形發(fā)生率增加。
用藥時應(yīng)考慮以下情況：
女性患者如果在接受奧卡西平期間懷孕，或計劃懷孕，或在妊娠期需要開始奧卡西平治療，必須仔細權(quán)衡藥物的療效與可能的致畸危險。這一點在懷孕最初的三個月尤為重要。
應(yīng)當(dāng)給予最小有效劑量。
對育齡婦女給與奧卡西平時，應(yīng)當(dāng)盡可能采用單藥治療。
應(yīng)向患者告知，致畸危險可能增加，并建議其進行產(chǎn)前初篩檢查。
妊娠期間，疾病的惡化會對母親和胎兒同時產(chǎn)生傷害，因此切不可中斷有效的抗癲癇治療。
監(jiān)測和預(yù)防：抗癲癇藥可能導(dǎo)致葉酸缺乏癥，而葉酸缺乏是造成胚胎異常的可能原因。因此在懷孕前及懷孕期應(yīng)補充葉酸。
新生兒：在新生兒中報道了因抗癲癇藥導(dǎo)致的出血障礙。作為一種預(yù)防措施，對在懷孕后期數(shù)周的孕婦及新生兒給予維生素K。
奧卡西平及其活性代謝產(chǎn)物（MD）能夠通過胎盤障礙。在一個案例中，新生兒和母體的血漿MD濃度相似。
動物研究中，在母體毒性劑量水平，觀察到胚胎死亡，生長延遲和胚胎畸形發(fā)生率的增加。
哺乳：奧卡西平和其活性代謝物能通過乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值為0.5。通過此途徑本品對嬰兒的影響并不清楚，因此，用母乳喂養(yǎng)的母親不得給予本品治療。

酶抑制：在人肝臟的微粒體中，研究了奧卡西平對細胞色素P450復(fù)合物中大多數(shù)與其它藥物代謝有關(guān)的酶。結(jié)果顯示，奧卡西平和其活性代謝物MHD抑制了CYP2C19，如果在服用大劑量本品的同時也服用了需經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物（例如，苯巴比妥，苯妥英鈉），就很可能發(fā)生藥物相互作用。因此，某些病人如果同時服用本品和其它經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物，需要降低同時服用的這些藥物的劑量。奧卡西平或MHD對在人肝臟的微粒體中存在的下列細胞色素P450復(fù)合物有抑制作用，但非常罕見或輕微。CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。
酶誘導(dǎo)：
體內(nèi)和體外的研究顯示，奧卡西平和MHD對細胞色素CYP3A4、CYP3A5有誘導(dǎo)作用。CYP3A4、CYP3A5與二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑、口服激素類避孕藥和某些抗癲癇藥（例如，卡馬西平）的代謝有關(guān)。故能導(dǎo)致這些藥物血清濃度降低。血漿濃度下降在其他主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝的藥物中也可以觀察到，如免疫抑制劑（環(huán)孢素）。
在體外研究中，奧卡西平和MHD僅能輕微地誘導(dǎo)UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)，因此MHD在體內(nèi)不可能作用于那些主要通過與UDPGT結(jié)合而清除的藥物（例如，丙戊酸類、拉莫三嗪）。盡管奧卡西平和MHD僅有輕微地誘導(dǎo)能力，但當(dāng)與這些主要由CYP3A4或通過與UDPGT結(jié)合而代謝的藥物聯(lián)合使用時，可能需要增加這些藥物的劑量。相應(yīng)地，當(dāng)停止本品治療對人肝臟細胞酶誘導(dǎo)研究顯示，奧卡西平和MHD對CYP2B的同工酶和CYP3A4亞群有微弱的誘導(dǎo)作用，奧卡西平和MHD是否對其它的CYP同工酶也有誘導(dǎo)能力現(xiàn)還不十分清楚。
與其它抗癲癇藥的相互作用：詳見說明書。
激素類避孕藥：本品對兩類口服激素類避孕藥有影響：炔雌醇和左炔諾孕酮。炔雌醇和左炔諾孕酮的平均AUC分別降低了48-52％和32-52％。對其它口服或植入性的避孕藥未進行研究。因此，與本品同時使用可能會使激素類避孕藥失效。
鈣離子拮抗劑：反復(fù)與奧卡西平片一起服用，非洛地平AUC降低28％，然而血清濃度仍保持在推薦的治療范圍內(nèi)。維拉帕米能夠使MHD的血漿濃度降低20％，這種降低被認為和臨床不相關(guān)。
與其它藥物的相互作用：
西咪替丁、紅霉素和鎮(zhèn)痛藥右旋丙氧酚對MHD的藥代動力學(xué)沒有影響。而乙氧苯氧甲嗎啉能夠造成MHD血漿濃度的輕微變化（反復(fù)同時服用大約升高10％）。在對華法令的研究中，單次或多次口服沒有發(fā)現(xiàn)相互作用的跡象。
由于理論上的原因（結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥相似），不推薦本品與單胺氧化酶抑制劑同時使用。
臨床試驗中有同時用三環(huán)類抗抑郁藥治療的病人，沒有觀察到本品與這些藥物間的相互作用。
鋰劑與奧卡西平聯(lián)合使用能導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)增加。

吸收
奧卡西平在服用后，迅速且?guī)缀跬耆到鉃樗幚砘钚源x物（10-單羥基衍生物，MHD）。健康男性志愿者空腹一次服用奧卡西平膜衣片600mg后，MHD平均血漿峰值濃度Cmax為34umol/L，相應(yīng)的達峰時間為4.5小時。食物不會影響奧卡西平的吸收度和吸收率，因此，奧卡西平可以空腹或與食物一同服用。
分布
MHD表觀分布容積為49L，大約40％的MHD與血清蛋白結(jié)合，特別是白蛋白。在有效的治療范圍內(nèi)，這種結(jié)合不依賴于血漿藥物濃度。奧卡西平和MHD不與α-1酸糖蛋白結(jié)合。
在人體進行的一項物質(zhì)平衡研究中，奧卡西平原形僅占血清中總放射活性的2％，MHD占70％，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快地被清除。
一天兩次服用奧卡西平，MHD能夠在2-3天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。此時，MHD的藥代動力學(xué)是線性的。在每天服用奧卡西平300-2400mg之間時，其MHD血漿濃度和劑量之間呈線關(guān)系。
代謝
肝臟細胞酶能夠迅速地將奧卡西平轉(zhuǎn)化為MHD，該物質(zhì)是本品發(fā)揮藥理作用的活性物質(zhì)，MHD進一步通過與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。另外小部分（約占劑量的4％）被氧化成無藥理活性的10，11-二羥基衍生物（DHD）。
消除
奧卡西平主要以代謝物的形式通過腎臟排出。95％以上的藥物通過代謝產(chǎn)物從尿液中排出，其中原形奧卡西平小于1％。不到4％的藥物通過糞便排出。大約80％的藥物以MHD的葡萄糖醛酸結(jié)合形式或以MHD原型通過尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸結(jié)合形式為49％，MHD原形為27％；無活性的DHD約占3％，奧卡西平的其它結(jié)合物約占13％。奧卡西平迅速地從血清中消除，半衰期為1.3-2.3個小時。但是，MHD的平均血清半衰期為9.3±1.8個小時。
劑量效應(yīng)關(guān)系：1天2次服用奧卡西平，MHD能夠在2-3天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每天服用奧卡西平300-2400mg，在穩(wěn)態(tài)條件下，MHD的藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系。
特殊情況下的藥代動力學(xué)：
老年人：每日給予奧卡西平單劑量（300mg）和多劑量（600mg/日），MHD在老年志愿者（60-82歲）中的達峰濃度和AUC值較年輕志愿者（18-32歲）高30-60％。通過比較年輕和老年志愿者肌酐清除率表明，這種藥代動力學(xué)的差異是由于與年齡相關(guān)的肌酐清除率下降造成的。不需要進行特殊的劑量調(diào)整，因為奧卡西平的治療劑量是個體化的。
兒童：給予單劑量5mg/kg或15mg/kg的奧卡西平，MHD的AUC值（已根據(jù)劑量進行校正）在2-5歲的兒童中比在6-12歲的兒童中約低30％。一般而言，對腎功能正常的兒童，其MHD的腎臟清除率（根據(jù)體重）比成年人高。這與MHD消除半衰期的縮短有關(guān)（兒童5-9小時，成人10小時）。
妊娠：妊娠期間由于生理上的變化，MHD血漿水平可能會逐漸降低。
性別：在兒童、成年人或老年人中，均沒有觀察到有性別差異。
肝功能損害的病人：在健康志愿者和有肝功能損害的病人中進行了單次口服900mg奧卡西平的藥代動力學(xué)研究。輕到中度的肝功能損害對奧卡西平或MHD的藥代動力學(xué)沒有影響。對有嚴重肝功能衰竭的病人，沒有進行使用有關(guān)本品的研究。
有腎損害的病人：肌酐清除率和MHD的腎臟清除率之間存在線性關(guān)系。腎臟受損的病人（肌酐清除率＜30ml/min），口服單劑量300mg的奧卡西平，MHD清除半衰期最大延長至19小時，相應(yīng)的AUC值增加一倍。