恩必普（丁苯酞軟膠囊） 0.1g*24粒

本品不良反應(yīng)較少，主要為轉(zhuǎn)氨酶輕度-過性升高，根據(jù)部分隨訪觀察的病例，停藥后可恢復(fù)正常。偶見惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等。
在丁苯酞Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)見表1：
表1 與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率
不良反應(yīng) 丁苯酞組n=396 對照組n=174
例數(shù) 發(fā)生率％ 例數(shù) 發(fā)生率％
ALT升高 12 3.0 1 0.6
AST升高 2 0.5 0 0
精神癥狀（輕度幻覺） 1 0.3 0 0
消化道不適 4 1.0 ％ 1 0.6％
在上述不良反應(yīng)中，無論是丁苯酞組還是對照組，ALT及AST升高者占絕大多數(shù)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高輕度為主，嚴(yán)重者少見，詳見表2。
表2 丁苯酞組ALT、AST變化程度分析。
ALT值范圍（μ/l） ALT升高的例數(shù) AST值范圍（μ/l） AST升高的例數(shù)
81-100 5 91-120 0
101-120 3 121-200 2
121-150 1 200以上 0
151-180 2
200-250 1
合計 12 2

Ⅱ期臨研究：采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照方法，選擇首次發(fā)病、時間在72小時以內(nèi)的急性中度（神經(jīng)功能缺失評分16~30分）頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗塞患者，以復(fù)方丹參注射液作為基礎(chǔ)用藥連續(xù)14天，丁苯酞軟膠囊或空白軟膠囊0.2g/次，4次/天，連續(xù)20天，治療期間禁用其他治療急性腦梗塞藥物，共完成有效病例190例，丁苯酞組91例，對照組99例，丁苯酞組總有效率（神經(jīng)功能缺損評分減少≥46％）為70.3％,對照組總有效率為40.4％；對兩組受試者在神經(jīng)功能改善和生活能力改善兩個方面進(jìn)行統(tǒng)計后顯示，兩組具有顯著性差異（P＜0.005）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)丁苯酞組受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，組內(nèi)比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.005)。
Ⅲ期臨床研究：Ⅲ期臨床試驗采用了多中心開放試驗，受試者的選擇和治療方法同Ⅱ期臨床研究，丁苯酞組共完成研究有效病例282例，丁苯酞組總有效率為73.2％，受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經(jīng)功能和生活能力的改善，組內(nèi)比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.005)。
Ⅳ期臨床研究
（1） 多中心隨機(jī)對照開放試驗，受試者為中度腦卒中患者，隨機(jī)為2次/日和3次/日兩組，0.2g/次，兩組分別收集到有效病例305例和1147例，2次/日和3次/日用藥組有效率分別為78.4％和78.2％。兩組受試者治療后第11天、第21天的NIHSS和Barthel Index(BI)評分明顯優(yōu)于治療前（P＜0.001)，治療后第21天的BI評分3次/日組優(yōu)于2次/日組（P＜0.05)。未在同一試驗中與每次200mg，一日4次的方案進(jìn)行療效的比較。
（2） 多中心開放試驗，丁苯酞軟膠囊分別合并纖維蛋白溶解藥（如降纖酶），抗凝類藥（如低分子肝素），抗血小板聚集類藥（如阿司匹林）使用時，未見新的不良反應(yīng)。

1、 藥理作用
本品為消旋-3-正丁基苯酞，結(jié)構(gòu)與天然的I-3-正丁基苯酞相同。本品通過提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于腦缺血的多個病理環(huán)節(jié)。動物藥效學(xué)研究表明：本品具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，明顯改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量，增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量；減輕腦水腫，縮小大鼠腦梗死體積；改善腦能量代謝，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡；抑制血栓形成等。臨床研究表明，本品對缺血性腦血管病有明顯的治療作用，可促進(jìn)患者受損的神經(jīng)功能恢復(fù)。
2、 毒性研究
重復(fù)給藥毒性研究：大鼠經(jīng)口給藥120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，連續(xù)6個月，血糖、膽固醇(高、中劑量組)高于對照組，停藥后恢復(fù)正常。犬灌胃給藥6個月，劑量分別為80、500mg/kg/天，高劑量組動物體重增加緩慢，肝臟增大，血清堿性磷酸酶活性明顯增加，肝組織切片顯示部分細(xì)胞呈空泡樣腫大，血液堿性磷酸酶活性增加，停藥后恢復(fù)正常；小劑量組動物僅出現(xiàn)唾液分泌增加。
3、 遺傳毒性：Ames試驗、中國倉鼠肺細(xì)胞(CHL)染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
4、 生殖毒性：一般生殖毒性試驗中，雌、雄動物經(jīng)口給藥(雌性動物為交配前給藥二周，受孕后繼續(xù)給藥15天，雄性動物連續(xù)給藥8周)80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，結(jié)果對親代動物生育力無明顯影響，未見明顯胚胎毒性和致畸作用。僅高劑量組動物攝水量明顯增加，給藥后幾天出現(xiàn)流涎、爬伏癥狀。圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，經(jīng)口給藥80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，結(jié)果高劑量組動物出現(xiàn)妊娠期延長趨勢，其中一只孕鼠難產(chǎn)(剖檢為死胎)，少數(shù)動物無乳汁分泌，并出現(xiàn)仔鼠(4日齡)存活率下降，仔鼠(4日至3周齡)體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗和懸垂試驗分?jǐn)?shù)降低(反映協(xié)調(diào)平衡能力)，F(xiàn)2代仔鼠骨骼發(fā)育有一定延遲；中、低劑量組未見異常。

1、人體藥代動力學(xué)中國健康男性受試者單次口服不同劑量丁苯酞軟膠囊的I期藥代動力學(xué)研究：
受試者分3組，分別口服丁苯酞軟膠囊100mg，200mg和400mg于給藥前(0小時)和給藥后0.25. 0.5. 0.75. 1. 1.5. 2. 2.5. 3. 4. 6. 8. 12. 24采集血樣進(jìn)行血藥濃度測定。丁苯酞血漿濃度平均達(dá)峰時間分別為0.88，1.25和1.25小時；平均峰濃度分別為78.7±115.8，204.7±149.0和726.6±578.7ng/ml；平均AUC0-t分別為93.2±114.0，323.8±201.0和1314.2±965.7ng·hr/ml；口服400mg丁苯酞軟膠囊平均消除半衰期為7.52±1.32小時。
餐后給予200mg丁苯酞，達(dá)峰時間從約1小時延遲至約4小時；達(dá)峰濃度從204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分別從323.8ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml減少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml。空腹和餐后給予200mg丁苯酞，Tmax. Cmax. AUC0-∞均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明食物對丁苯酞的吸收有影響。
中國健康男性受試者多次口服丁苯酞軟膠囊的Ⅰ期藥代動力學(xué)研究：
每天口服4次丁苯酞軟膠囊，每次200mg，共服藥13次，結(jié)果顯示：在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞軟膠囊后丁苯酞的血漿；濃度平均達(dá)峰時間分別為1.25±1.07和0.88±0.75小時；平均消除半衰期為8.47±1.81和16.42±8.03小時；平均峰濃度分別為273.5±278.4和209.7±129.1ng/ml；平均AUCo-t分別為429.8±376.9和628.9±410.0ng·hr/ml。在連續(xù)給藥13次后平均觀察積累比為0.98±0.52，平均穩(wěn)態(tài)積累比為1.18±0.83，表明在達(dá)到預(yù)期的穩(wěn)態(tài)濃度時丁苯酞有輕微蓄積。
2、動物藥代動力學(xué)
吸收
大鼠口服丁苯酞240mg/kg 1小時后，消化道內(nèi)容物中丁苯酞含量為25.44mg，約相當(dāng)給藥量的42％，5小時后消化道內(nèi)容物中丁苯酞含量降至4.88mg，約相當(dāng)給藥量的8.1％，說明丁苯酞在胃腸道的吸收較完全。
分布及代謝
丁苯酞主要分布于胃. 脂肪. 腸. 腦等組織中。丁苯酞在動物體內(nèi)的主要代謝途徑為側(cè)鏈羥基化，Ⅰ和Ⅱ為兩個主要的代謝產(chǎn)物。
排泄
丁苯酞約70％以代謝產(chǎn)物的形式從尿. 糞中排出。大鼠灌胃3H-丁苯酞后，24小時從尿中排出的放射活性為給藥劑量的55.2％，其中原型藥占2.7％；自糞中排出的放射活性為劑量的18.5％，其中原型藥占0.9％；24小時自糞. 尿排泄的總放射活性為口服劑量的73.7％，給藥48小時后，從膽汁中累積排出量僅為給藥劑量的0.022％。