艾瑞寧（注射用唑來膦酸） 4mg

藥理作用
唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放。 毒理研究 遺傳毒性： 本品Ames細菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束每天皮下注射本品0.01、0.03、或0.1mg/kg（AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2、和1.2倍），高劑量組動物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。 雌性大鼠懷孕期間每天皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全，骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗中高劑量組母體動物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗已達到最高藥物暴露水平。 妊娠家兔每天皮下給予注射本品0.01、0.03、0.1mg/kg（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時的0.5倍），未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。 致癌性： 采用小鼠和大鼠進行了常規(guī)終生致癌試驗研究。小鼠每天經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口每天給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg（按相對體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發(fā)生率的增加。

1、分布 64名癌癥或骨轉(zhuǎn)移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注時間5或15分鐘，滴注后血漿中唑來膦酸濃度的降低符合三相消除過程。滴注完畢迅速從峰濃度值下降，24小時后血藥濃度不到Cmax的1％。最初兩相的半衰期t1/2α為0.24小時，t1/2β為1.87小時，唑來膦酸最終清除相的時間較長，在滴注后的2～28天內(nèi)在血漿中仍保持很低的濃度，最終消除半衰期t1/2γ為146小時，在給藥劑量2～16mg范圍內(nèi)，血漿中藥物濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）與給藥劑量呈正比。在3相中唑來膦酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對于第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13±0.30和1.16±0.36。體內(nèi)及體外試驗表明唑來膦酸與人血細胞的親和率低，與人血漿蛋白結(jié)合率大約為22％，結(jié)合率與濃度無關(guān)。 2、代謝 體外試驗表明唑來膦酸對人P450酶無抑制作用，唑來膦酸在體內(nèi)不經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。 3、排泄 64名患者在給予唑來膦酸24小時內(nèi)尿液中平均回收率為39±16％，給藥后第2日尿液中僅發(fā)現(xiàn)痕跡量的藥物，給藥0～24小時內(nèi)尿液中累積排泄百分比率與藥物的濃度無關(guān)，0～24小時內(nèi)尿液中的藥物回收未達到平衡，推測藥物先與骨結(jié)合，再緩慢釋放進入全身循環(huán)，從而出現(xiàn)所觀察到的血漿中長期含有很低濃度藥物的現(xiàn)象。給藥后0～24小時內(nèi)唑來膦酸的腎臟清除率為3.7±2.0L/h，唑來膦酸的清除率與劑量無關(guān)而取決于肌酸酐清除率。在一項研究中，將癌癥及骨轉(zhuǎn)移患者給予4mg唑來膦酸的滴注時間從5分鐘（n=5）延長至15分鐘（n=7），結(jié)果滴完時唑來膦酸的濃度同比降低了34％（[平均值±SD]403±118ng/mL vs 264±86ng/mL）,AUC總值升高了10％（378±116ng x h/mL vs 420±218ng x h/mL），AUC值的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。