希羅達（卡培他濱片） 0.5g*12片

結(jié)腸癌輔助化療：
卡培他濱適用于 Dukes‘C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期 （DFS） 不亞于 5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案 （5-FU/LV） 。卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期 （OS） ，但已有試驗數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無病生存期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對 Dukes’C 期結(jié)腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結(jié)果。用于支持該適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)來自國外臨床研究（見[臨床試驗]部分內(nèi)容）。
結(jié)直腸癌：
卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。
乳腺癌聯(lián)合化療：
卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
乳腺癌單藥化療：
卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療 （例如已經(jīng)接受了累積劑量 400 mg/m2阿霉素或阿霉素同類物） 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后 6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)。
胃癌：
卡培他濱適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。

卡培他濱的推薦劑量為 1250 mg/m2，每日 2 次口服 （早晚各 1 次；等于每日總劑量 2500 mg/m2） ，治療 2 周后停藥 1 周，3 周為一個療程?？ㄅ嗨麨I片劑應(yīng)在餐后 30 分鐘內(nèi)用水吞服。在與多西他賽聯(lián)合使用時，卡培他濱的推薦劑量為 1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，與之聯(lián)用的多西他賽推薦劑量為 75 mg/m2，每 3 周 1 次，靜脈滴注 1 小時。
根據(jù)多西他賽的說明書，在對接受卡培他濱和多西他賽聯(lián)合化療的患者使用多西他賽前，應(yīng)常規(guī)應(yīng)用一些化療輔助藥物。
與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為 130 mg/m2，靜脈輸注 2 小時）后的當天即可開始卡培他濱的治療，劑量為 1000 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周。有關(guān)奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預(yù)治療藥物的詳細信息，參見奧沙利鉑的藥品說明書。
表 1 和表 2 分別介紹了卡培他濱的起始劑量為 1250 mg/m2或 1000 mg/m2時，標準劑量和降低劑量的計算方法（見劑量調(diào)整指南）。
當用于 Dukes‘C 期結(jié)腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為 6 個月，即卡培他濱 1250 mg/m2，每日 2 次口服，治療 2 周后停藥 1 周，以 3 周為一個療程，共計 8 個療程 （24 周） 。
劑量調(diào)整指南:
在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調(diào)整，以達到適應(yīng)患者個體化的需求。使用中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)需要調(diào)整劑量以使患者能夠耐受治療 （參見[臨床試驗]部分內(nèi)容） ?？ㄅ嗨麨I所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。藥物一經(jīng)減量，以后便不應(yīng)再增加劑量。
當苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量 （見[藥物相互作用]: 抗凝劑）。
發(fā)生不良反應(yīng)時，卡培他濱的劑量調(diào)整方案可參照下表進行處理 （見表 3 和表 4） 。
卡培他濱用作單藥化療時的劑量調(diào)整見表 4。
發(fā)生 1 級不良反應(yīng)時，不建議進行劑量調(diào)整。若出現(xiàn) 2 級或 3 級不良反應(yīng)時，應(yīng)暫?？ㄅ嗨麨I治療。一旦不良反應(yīng)消失或嚴重程度降為 1 級，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調(diào)整的劑量重新開始治療。若出現(xiàn) 4 級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停治療直至不良反應(yīng)消失或嚴重程度降為 1 級后，再以原劑量的 50％ 重新開始治療。因為毒性反應(yīng)而漏服的卡培他濱劑量不再補充或恢復(fù)；患者改為繼續(xù)計劃療程。
特殊人群起始劑量的調(diào)整: *肝功能損害*：對由肝轉(zhuǎn)移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調(diào)整起始劑量，但應(yīng)對患者密切監(jiān)測。目前尚未對嚴重肝功能障礙患者進行研究。
腎功能損害：對輕度腎功能損害患者 （肌酐清除率 = 51-80 ml/分[Cockroft 和 Gault，計算公式詳見下文]） 不建議調(diào)整卡培他濱的起始劑量。對中度腎功能損害患者 （基線肌酐清除率 = 30-50 ml/分） ，當用于單藥化療或與多西他賽聯(lián)合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標準劑量的 75％ （從 1250 mg/m2，每日 2 次減為 950 mg/m2一天 2 次） （見[藥代動力學]：特殊人群） ?；颊叱霈F(xiàn) 2 級到 4 級不良事件 （見[注意事項]） 后相應(yīng)的劑量調(diào)整建議根據(jù)表 3 和表 4 的要求進行。對腎功能中度受損患者起始劑量的調(diào)整建議既可應(yīng)用于卡培他濱單藥治療，也可應(yīng)用于卡培他濱和多西他賽聯(lián)合治療。
老年患者：卡培他濱單藥治療時，不需要對起始劑量進行調(diào)整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（>60 歲）中的不良反應(yīng)更為顯著?？ㄅ嗨麨I與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，老年患者（ ≥ 65 歲）與年輕患者相比出現(xiàn)更多的 3-4 度不良反應(yīng)以及導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)。醫(yī)生應(yīng)該密切監(jiān)測卡培他濱對老年患者的作用。
當卡培他濱與多西他賽聯(lián)合使用時，在 60 歲及以上的患者中可觀察到 3 度或 4 度藥物相關(guān)性不良事件的發(fā)生率升高。所以，對于 60 歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯(lián)合治療的患者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至 75％。
與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，卡培他濱的推薦劑量是 1000 mg/m2，1 天 2 次，治療 2 周后停藥 1 周。順鉑劑量 80 mg/m2，于每 3 周療程的第 1 天，靜脈滴注，2 小時滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間服用，最后一劑于第 15 天早晨服用。
接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)品說明書給予充分的水化和止吐治療。
與順鉑聯(lián)合，出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷。如需要進一步關(guān)于順鉑的資料請查詢順鉑說明書信息。
對于血液毒性劑量調(diào)整
如果療程開始時，患者的絕對中性粒細胞計數(shù) （ANC） 大于 1000 × 106/l，血小板計數(shù)大于 100000 × 106/l，可以開始新的 3 周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標恢復(fù)后。血液毒性劑量調(diào)整的詳細指導(dǎo)見表 5。
如果治療期間進行的非計劃評估發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給藥，在此后的療程中卡培他濱和順鉑應(yīng)減量，見表 6。
圖片描述
*根據(jù) NCIC 分級標準
非血液毒性時的劑量調(diào)整：卡培他濱
卡培他濱劑量調(diào)整的建議適用于與卡培他濱有關(guān)的毒副作用而不是與順鉑或聯(lián)合治療有關(guān)的毒副作用。如：神經(jīng)毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發(fā)生 2、3 或 4 級非血液毒性反應(yīng)，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見表 3 （也可見第一節(jié)，注意事項） ?？ㄅ嗨麨I治療中斷應(yīng)被算作治療時間的缺失，缺失的劑量不予補服。應(yīng)該繼續(xù)維持原定的治療方案。如果治療中計算的肌酐清除率小于 30 ml/min，應(yīng)停止卡培他濱治療。表 6 總結(jié)了根據(jù)肌酐清除率進行的卡培他濱和順鉑劑量調(diào)整。
非血液毒性的劑量調(diào)整：順鉑
順鉑劑量調(diào)整的建議適用于與順鉑治療有關(guān)的毒副作用而不是與卡培他濱或聯(lián)合給藥有關(guān)的毒副作用。順鉑劑量調(diào)整見順鉑說明書信息。
腎毒性：治療前肌酐清除率應(yīng)大于 60 ml/min，同時應(yīng)在每一療程前根據(jù) Cockroft-Gault 公式計算出肌酐清除率。第 1 個療程后，如果肌酐清除率<60 ml/min，水化 24 小時后必須重新計算。
腎功能受損的患者，順鉑劑量的調(diào)整必須與順鉑說明書信息中的指導(dǎo)一致。
在應(yīng)用卡培他濱和順鉑的臨床研究中，顧鉑劑量調(diào)整見表 7。
*如果肌酐清除低于 40 ml/min，可以繼續(xù)單用卡培他濱治療，只要肌酐清除率 > 30 ml/min。
惡心或嘔吐：對于 3、4 級惡心或嘔吐，盡管已充分預(yù)防，后續(xù)療程中順鉑應(yīng)減量至 60 mg/m2。
耳毒性：有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應(yīng)終止順鉑，但繼續(xù)應(yīng)用卡培他濱。
神經(jīng)毒性：出現(xiàn) 2 級 NCI-CTC 神經(jīng)毒性的患者應(yīng)停用順鉑，但卡培他濱應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。

已知對卡培他濱或其任何成分過敏者禁用。
既往對氟尿嘧啶有嚴重、非預(yù)期的反應(yīng)或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。
同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者。
卡培他濱不應(yīng)與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥（見[藥物相互作用]。
卡培他濱禁用于嚴重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于 30 mL/min）。
聯(lián)合化療時，如存在任一聯(lián)合藥物相關(guān)的禁忌癥，則應(yīng)避免使用該藥物。
對順鉑的禁忌癥同樣適用于卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療。

腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉, 有時比較嚴重。對于出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者應(yīng)給予密切監(jiān)護, 若患者開始出現(xiàn)脫水, 應(yīng)馬上補充液體和電解質(zhì)。在適當?shù)那闆r下，應(yīng)及早開始使用標準止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見[用法用量]）。
脫水：必須預(yù)防脫水，并且在脫水出現(xiàn)時及時糾正。病人出現(xiàn)厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉時早期即可出現(xiàn)脫水。當出現(xiàn) 2 級（或以上）脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導(dǎo)致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對此不良事件，調(diào)整給藥劑量是必要的。
已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。
既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的 5-氟尿嘧啶相關(guān)的罕見、難以預(yù)料的嚴重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細胞減少癥和神經(jīng)毒性）發(fā)生。因此無法排除 DPD 水平降低與 5-氟尿嘧啶潛在致死性毒性效應(yīng)增強之間存在關(guān)聯(lián)的可能。
卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。轉(zhuǎn)移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現(xiàn)的中位時間為 79 天（范圍從 11 到 360 天），嚴重程度為 1 到 3 級。
1 級手足綜合征定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正?；顒拥牟贿m。2 級手足綜合征定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3 級手足綜合征定義為手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日?；顒拥膰乐夭贿m。
出現(xiàn) 2 或 3 級手足綜合征時應(yīng)暫停使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；驀乐爻潭冉抵?1 級。出現(xiàn) 3 級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應(yīng)減低劑量（見[用法用量]）?？ㄅ嗨麨I與順鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素 B6（吡哆醇）改善癥狀或二級預(yù)防，原因是有報道維生素 B6 可能降低順鉑的療效。
卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關(guān)的膽紅素升高 > 3.0 × ULN 或肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）升高 > 2.5 × ULN，應(yīng)立即暫停使用卡培他濱。當膽紅素降低至 ≤ 3.0 × ULN 或者肝轉(zhuǎn)氨酶 ≤ 2.5 × ULN，可恢復(fù)使用卡培他濱。
一項藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯(lián)合給藥時，S-華法林的平均 AUC 顯著增加（ 57％）。研究結(jié)果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細胞色素 P450-2C9 同工酶系統(tǒng)的抑制作用。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)密切監(jiān)測其抗凝反應(yīng)（INR 或 PT），并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量（見[藥物相互作用]）。
應(yīng)嚴密監(jiān)測卡培他濱治療的毒性反應(yīng)。大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見[用法用量]）。
腎功能損害
卡培他濱應(yīng)用于腎功能損害患者時須謹慎。同 5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為 30-50 mL/min[Cockroft 和 Gault]）治療相關(guān) 3 或 4 級不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為 30-50 mL/min[Cockroft 和 Gault]），建議卡培他濱的起始給藥劑量減為標準劑量的 75％。這一劑量調(diào)整建議既適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯(lián)合治療。如患者出規(guī) 2-4 級不良事件，應(yīng)嚴密監(jiān)測并立即暫停給藥，隨后的劑量調(diào)整可參考相應(yīng)的劑量調(diào)整表格。
肝功能損害
卡培他濱用于肝功能損害患者時應(yīng)密切監(jiān)測。非肝轉(zhuǎn)移引起的肝損傷或嚴重肝損傷對卡培他濱體內(nèi)分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學和特殊用藥指南）。

在晚期和/或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中通過一個開放隨機臨床研究探索卡培他濱連續(xù)治療（1331 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 39），卡培他濱間斷治療（2510 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 34）以及卡培他濱聯(lián)合口服甲酰四氫葉酸（LV）（卡培他濱 1657 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 35；甲酰四氫葉酸 60 mg/天）的療效和安全性，并以之確定卡培他濱的推薦劑量?？ㄅ嗨麨I加甲酰四氫葉酸對提高緩解率并無明顯優(yōu)勢，而不良反應(yīng)卻有所增加。
基于總體安全性和有效性，選擇卡培他濱 1250 mg/m2，每日 2 次口服，治療 2 周后停藥 1 周的方案用于進一步臨床研究。
結(jié)腸癌輔助化療
單藥治療
在 Dukes’C 期結(jié)腸癌患者中進行了一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗（X-ACT 研究），研究提供了卡培他濱輔助治療結(jié)腸癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。
該研究旨在比較卡培他濱與 5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5－FU/LV）靜脈滴注的無病生存率（DFS）。該研究中，1987 例患者隨機接受卡培他濱或 5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療。
卡培他濱用藥劑量為 1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，即 3 周為一個療程，共計 8 個療程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸用藥劑量分別為 425 mg/m2和 20 mg/m2，在第 1 天至第 5 天靜脈滴注，以 4 周為一個療程，共計 6 個療程（24 周）。
入組患者需滿足以下條件：年齡 18 至 75 歲，組織學證實 Dukes’C 期結(jié)腸癌，有至少一個淋巴結(jié)陽性，且接受過原發(fā)性腫瘤根治術(shù)（在隨機分組前 8 周內(nèi)），無肉眼或顯微鏡下殘余腫瘤的證據(jù)。
此外，患者之前應(yīng)未接受過細胞毒性化療或免疫治療（類固醇激素治療除外），且在隨機分組時，ECOG 體能評分為 0 或 1(KPS ≥ 70％)，嗜中性粒細胞絕對數(shù)（ANC） ≥ 1.5 × 109/L，血小板 ≥ 100 × 109/L，血清肌酐 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），總膽紅素 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），AST/ALT ≤ 2.5 倍 ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范圍內(nèi)。表 13 中給出了卡培他濱組和 5－FU/LV 組患者的人口統(tǒng)計學基線數(shù)據(jù)。兩組之間的基線特征均衡良好。
圖片描述
所有腎功能正?；蜉p度受損的患者，按照完整的起始劑量 1250 mg/m2每日兩次口服接受治療。腎功能中度受損（肌酐清除率為 30 至 50 ml/min）患者的起始劑量有所降低（參見[用法用量]部分內(nèi)容）。
隨后，所有患者的用藥劑量根據(jù)毒性情況按需調(diào)整?？ㄅ嗨麨I的劑量調(diào)整包括降低劑量、療程延遲以及暫停治療（見表 14）。
中位隨訪時間為 83 個月（6.9 年）。在無病生存率（DFS）方面，卡培他濱對比 5-FU/LV 的風險比為 0.88（95％CI:0.77，1.01)。由于風險比的雙側(cè)可信區(qū)間上限值低于 1.20，故認為卡培他濱的療效同 5-FU/LV 相比具有非劣效性。
非劣效性界值為 1.20，相當于保留了 75％ 的 5-FU/LV 治療收益。在總生存期方面，卡培他濱對比 5-FU/LV 的風險比為 0.86（95％CI:0.74，1.01)。5 年總生存率，卡培他濱為 71.4％，5-FU/LV 為 68.4％。
聯(lián)合治療
一項針對Ⅲ期(Dukes’C)結(jié)腸癌患者的多中心、隨機、對照的 3 期臨床試驗研究了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）作為結(jié)腸癌患者的輔助治療的療效（NO16968 研究）。該試驗中，944 名患者隨機分配到卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療組中（卡培他濱：前 2 周每次 1000 mg/m2，每天 2 次，然后 1 周休息調(diào)整期；奧沙利鉑：每 3 周的第 1 天，130 mg/m2靜脈注射超過 2 小時），3 周為一個周期，共 24 周；942 名患者隨機分配到 5-FU/亞葉酸(LV)治療組。在對意向治療人群(ITT)的無病生存期(DFS)的主要分析中，XELOX 組優(yōu)于 5-FU/LV 組，HR = 0.80（95％CI：0.69，0.93），p = 0.0045。XELOX 組和 5-FU/LV 組的 3 年 DFS 率分別為 71％ 和 67％。
對次要療效指標無復(fù)發(fā)生存率(RFS)的分析也支持此結(jié)果，XELOX 組對比 5-FU/LV 組的 HR 為 0.78（95％CI：0.67，0.92），p = 0.0024。在總生存期(OS)方面，XELOX 組也顯示出更好的趨勢，HR = 0.87（95％CI：0.72，1.05），p = 0.1486，可降低 13％ 的死亡風險。5 年生存率，XELOX 組和 5-FU/LV 組分別為 78％ 和 74％。
提供的療效數(shù)據(jù)是基于對總生存期 59 個月的中位觀察期和對無病生存期 57 個月的中位觀察期。在 7 年的中位隨訪期間，XELOX 組保持了統(tǒng)計學優(yōu)勢，無病存活率的 HR = 0.80（95％CI：0.69，0.93），p = 0.0038，無復(fù)發(fā)生存率的 HR = 0.78（95％CI：0.67，0.91），p = 0.0015。7 年生存率，XELOX 組和 5-FU/LV 組分別為 73％ 和 67％。初步分析之后的額外兩年隨訪顯示，生存率之間的差異從 3％ 增加到 6％。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌
從兩項包括了 1207 例患者的開放隨機多中心臨床研究得到的資料，支持卡培他濱用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療。這兩項臨床研究設(shè)計完全相同，在不同國家的 120 個中心進行。研究 1 在美國、加拿大、墨西哥和巴西進行；研究 2 在歐洲、以色列、澳大利亞、新西蘭和臺灣進行。
兩個試驗總共 603 例患者隨機分入卡培他濱治療組（1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，即 3 周為一個療程）；604 例患者隨機分入 5-FU 和甲酰四氫葉酸（甲酰四氫葉酸 20 mg/m2靜脈注射后 5-氟尿嘧啶 425 mg/m2靜脈快速注射，第 1 天至第 5 天用藥，每 28 天一個療程）治療組。
兩個試驗都對總體生存期、疾病進展時間及緩解率（完全及部分緩解）進行了評估。緩解根據(jù) WHO 的標準定義，并提交給一個獨立的審查委員會（IRC）評估。
申辦方在未揭盲的情況下根據(jù)即定規(guī)則對研究者與 IRC 之間評估的差異進行調(diào)和。存活時間的評估按非劣效性分析。卡培他濱組和 5-FU/LV 組患者的基線人口統(tǒng)計學特征見表 16。
兩項 III 期臨床試驗的療效終點見表 17 及表 18。
在研究 1 和研究 2 中，卡培他濱的客觀緩解率優(yōu)于 5-FU/LV。通過檢驗兩個治療組之間潛在的差異，評估兩試驗中卡培他濱與 5-FU 的相似性。為了確保卡培他濱具有臨床意義上的生存效果，進行了統(tǒng)計分析以確定卡培他濱保留的 5-FU/LV 的生存效果百分數(shù)。
對 5-FU/LV 生存效果的估計，來自于一篇薈萃分析，該分析總結(jié)了 10 篇文獻發(fā)表的 5-FU 對比 5-FU/LV 的隨機研究（其中 5-FU/LV 與研究 1 和 2 中的對照組相似）。比較兩種治療方案所采用的方法是檢查最差病例（95％ 可信區(qū)間的上限）在 5-FU/LV 和卡培他濱間的差別，如果 5-FU/LV 的生存效果損失超過 50％ 則排除。
結(jié)果證明在研究 2，5-FU/LV 維持的生存效果至少是 61％，在研究 1 至少是 10％。合并分析的結(jié)果進一步明確了 5-FU/LV 至少可以維持 50％ 的效果。
應(yīng)當注意，效果維持的值是基于 5-FU/LV 對卡培他濱差別的上限。這些結(jié)果不能排除卡培他濱與 5-FU/LV 真正等價的可能性（見表 17 和表 18 以及圖 1）。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線聯(lián)合治療
來自一項國際多中心隨機對照 III 期臨床研究（NO16966）的數(shù)據(jù)支持卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或聯(lián)合奧沙利鉑與貝伐珠單抗（BV）一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
該試驗包含兩個部分：初期 2 組試驗，患者隨機接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治療；隨后的 2 × 2 析因部分，分為四組，即 XELOX 安慰劑，F(xiàn)OLFOX-4 安慰劑，XELOX BV 以及 FOLFOX-4 BV。治療方案總結(jié)列表如下。
在總體比較中，合格患者人群及意向治療人群的無進展生存期證實了含 XELOX 組相對于含 FOLFOX-4 組的非劣效性（見下表）。結(jié)果提示，在總生存期方面 XELOX 與 FOLFOX4 等效。XELOX＋貝伐珠單抗對比 FOLFOX-4＋貝伐珠單抗是一項預(yù)先設(shè)定的探索性分析。
在治療亞組比較中，XELOX＋貝伐珠單抗的無進展生存期與 FOLFOX-4＋貝伐珠單抗相似(HR = 1.01[97.5％CI：0.84，1.22])。至進行主要分析時為止，意向治療人群的中位隨訪時間為 1.5 年。針對額外的一年隨訪數(shù)據(jù)進行的分析結(jié)果也列于下表中。
來自一項隨機對照 III 期臨床研究（CAIRO）的數(shù)據(jù)支持卡培他濱以起始劑量 1000 mg/m2治療 2 周，每 3 周一周期，聯(lián)合伊立替康一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。
療效參數(shù)總緩解率(ORR)、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）結(jié)果與 5-FU、甲酰四氫葉酸、伊立替康的關(guān)鍵研究（FOLFIRI）報告的結(jié)果一致。來自一項多中心隨機對照 II 期臨床試驗(AIO KRK 0604)的中期分析數(shù)據(jù)同樣支持卡培他濱以 800 mg/m2治療 2 周，每 3 周一周期，聯(lián)合伊立替康和貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。
128 例患者隨機接受卡培他濱聯(lián)合伊立替康(XELIRI)和貝伐珠單抗治療:卡培他濱(800 mg/m2每天 2 次，治療 2 周，休息 1 周)，伊立替康(在第一天以 200 mg/m2靜脈滴注 30 分鐘，每 3 周一次)，貝伐珠單抗(在第一天以 7.5 mg/kg 靜脈滴注 30-90 分鐘，每 3 周一次)；總共 127 例患者隨機接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑和貝伐珠單抗:卡培他濱(1000 mg/m2每日 2 次，治療 2 周，休息 1 周)，奧沙利鉑(在第一天以 130 mg/m2靜脈滴注 2 小時，每 3 周一次)，貝伐珠單抗(在第一天以 7.5 mg/m2靜脈滴注 30-90 分鐘，每 3 周一次)。
研究人群的平均持續(xù)隨訪周期為 26.6 個月。在第 6 個月時，意向治療人群的無進展生存率分別為 84％(XELIRI＋貝伐珠單抗)和 76％(XELOX＋貝伐珠單抗)。總緩解率(完全緩解＋部分緩解)分別為 56％(XELIRI＋貝伐珠單抗)和 53％(XELOX＋貝伐珠單抗)。
平均總的生存率為 25.5 個月（XELIRI＋貝伐珠單抗）和 24.4 個月(XELOX＋貝伐珠單抗)。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線聯(lián)合治療
來自一項多中心隨機對照 III 期臨床研究(NO16967)的數(shù)據(jù)，支持卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
在該試驗中，627 位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶類一線治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治療。XELOX 和 FOLFOX-4 的給藥方案（不添加安慰劑或貝伐珠單抗）可參考表 16。
在符合方案人群和意向治療人群中，證實 XELOX 在無進展生存期方面不劣于 FOLFOX-4(見下表 21)。結(jié)果還提示，在總生存期方面 XELOX 與 FOLFOX-4 等效。至進行主要分析時為止，意向治療人群的中位隨訪時間為 2.1 年。針對額外的 6 個月隨訪數(shù)據(jù)進行的分析結(jié)果也列于下表。
一項合并一線治療（NO16966 研究，初期 2 組部分）和二線治療（NO16967 研究）的療效分析結(jié)果進一步支持了 XELOX 相對于 FOLFOX-4 的非劣效性：符合方案人群的無進展生存期的風險比為 1.00（95％CI:0.88，1.14），中位無進展生存期分別為 193 天(XELOX，508 例)和 204 天(FOLFOX-4，500 例)。
這些結(jié)果提示，在總生存期方面 XELOX 與 FOLFOX4 等效（HR = 1.01，[95％CI:0.87，1.17]），中位總生存期分別為 468 天(XELOX)和 478 天(FOLFOX-4)。
乳腺癌在臨床試驗中已經(jīng)對卡培他濱單藥以及與多西他賽聯(lián)合治療乳腺癌進行了評估。
乳腺癌聯(lián)合化療：根據(jù) I 期研究的結(jié)果確立了卡培他濱在 III 期臨床試驗中與多西他賽合用時所使用的劑量。I 期試驗中，在 3 周的療程中使用一定劑量范圍的多西他賽與間斷使用卡培他濱（治療 14 天后停藥 7 天）的療法聯(lián)合。聯(lián)合劑量方案的選擇基于 3 周療程中使用多西他賽 75 mg/m2聯(lián)合卡培他濱（1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周）的耐受情況。
多西他賽 100 mg/m23 周療程，在 III 期研究中作為對照組。在歐洲、北美、南美、亞洲和澳大利亞的 75 個中心進行的一個開放的多中心隨機試驗對卡培他濱聯(lián)合多西他賽的療效進行了評估。
共 511 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組，基本特點為對蒽環(huán)類藥物耐藥或者在含蒽環(huán)類藥物方案化療中或化療后復(fù)發(fā)，或在含有蒽環(huán)類藥物方案輔助化療中或化療完成后二年內(nèi)復(fù)發(fā)。
255 例患者隨機分入聯(lián)合治療組，以 3 周為一個療程接受卡培他濱 1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，以及多西他賽 75 mg/m2靜脈滴注 1 小時。在單藥治療組，256 例患者以 3 周為一個療程接受多西他賽 100 mg/m2靜脈滴注 1 小時?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計學特征見表 22。
如表 23 以及圖 2 和圖 3 所示，卡培他濱聯(lián)合多西他賽化療較多西他賽單藥化療顯著改善疾病進展時間、總生存期和客觀緩解率，并有統(tǒng)計學意義。
乳腺癌單藥化療：在美國和加拿大的 24 個中心進行的一個開放單組試驗對卡培他濱單藥化療的抗腫瘤活性進行了評估。共有 162 例 IV 期乳腺癌患者參加試驗。主要終點是腫瘤緩解率，緩解的定義為可測量的腫瘤病灶二維垂直方向直徑之積的總和減少 ≥ 50％ 并至少維持 1 個月。
給藥方案為卡培他濱 1255 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，以 3 周為一個療程。所有患者（n = 162）和具有可測量病灶者（n = 135）的基線人口統(tǒng)計學和臨床特征見表 24。耐藥定義為治療期間出現(xiàn)疾病進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物輔助化療后 6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)。
對紫杉醇和一種蒽環(huán)類藥物均耐藥患者的腫瘤緩解率見表 25。
對于 43 位雙重耐藥的亞組患者，中位疾病進展時間是 102 天，中位生存期是 255 天。135 位具有可測量病灶的患者人群緩解率為 18.5％（1 例完全緩解，24 例部分緩解），這些患者較少出現(xiàn)化療耐藥（見表 25），中位疾病進展時間是 90 天，中位生存期是 306 天。
胃癌：
一項針對晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的國際多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，探討了卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性。全球共有 42 個研究中心參與，分別來自中國（包括香港）、巴西、韓國、墨西哥、俄羅斯、阿根廷、秘魯、馬來西亞、哥倫比亞、危地馬拉、巴拿馬和烏拉圭。入組患者按地區(qū)隨機分層分為如下四個地區(qū)：中國、韓國、俄羅斯和中美/南美地區(qū)（C/S）。各個區(qū)域分配到研究組和對照組的患者例數(shù)比較均衡(見下表 26)。
圖片描述
本試驗共入組 316 例患者，160 位患者隨機接受卡培他濱（1000 mg/m2每日 2 次，連續(xù)治療 2 周后，停藥 1 周）和順鉑（80 mg/m2，2 小時輸完，每 3 周一次）治療。156 位患者隨機接受 5-FU（每天 800 mg/m2，第 1 天至第 5 天連續(xù)輸注，每 3 周 1 次）和順鉑（80 mg/m2在第 1 天 2 小時輸完，每 3 周 1 次）治療。研究組和對照組的患者基線特征均衡良好(表 27)。
本試驗的療效分析結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的療效不亞于 5-FU/順鉑，并且具有顯著統(tǒng)計學意義。無進展生存時間、生存期、疾病進展時間的風險比也顯示了卡培他濱/順鉑對比 5-FU/順鉑能夠減少 10％－20％ 的疾病進展或死亡風險。具體結(jié)果見表 28，圖 4 和圖 5。
在本試驗中，中國入組了 127 例患者，卡培他濱/順鉑組 63 例，5-FU/順鉑組 64 例。療效分析結(jié)果也證實了卡培他濱/順鉑組無疾病進展生存時間(PFS)不亞于 5-FU/順鉑組，有顯著統(tǒng)計學意義?？ㄅ嗨麨I/順鉑組與 5-FU/順鉑組相比，總生存期(OS)、疾病進展時間(TTP)均優(yōu)于 FP 組（表 29，圖 6 和圖 7）。
胃癌輔助治療：一項針對 D2 切除術(shù)后的 II 期和 III 期胃癌患者的Ⅲ期、空白對照、隨機化、開放的國際多中心臨床試驗（CLASSIC），探討了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）在胃癌根治切除術(shù)后輔助化療對比術(shù)后單純觀察的有效性和安全性。
主要研究終點是 3 年無病生存期（DFS），次要研究終點是總生存期（OS）。給藥方案為每 3 周一個治療周期；卡培他濱 1000 mg/m2，口服，每日 2 次，第 1-15 天治療，停藥 1 周；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈輸注，第 1 天；共治療 8 個周期（24 周）。
此研究在中國大陸、韓國和中國臺灣的 35 家中心開展。共 1035 例患者隨機分配到 XELOX 組（n = 520，50.2％）和對照組（n = 515，49.8％），其中：中國大陸地區(qū)（n = 100，9.7％）、韓國（n = 910，87.9％）和臺灣地區(qū)（n = 25，2.4％）。各個區(qū)域分配到治療組和對照組的患者例數(shù)和患者基線特征見表 30、表 31。
至 3 年主要分析，總體人群中 XELOX 組隨訪時間中位數(shù)是 34.2 個月，對照組為 34.3 個月。ITT 人群，3 年 DFS 率由對照組的 59％ 提高至 XELOX 組的 74％，DFS 風險比（HR）為 0.56（95％CI：0.44，0.72），p<0.0001。主要分析時的 OS 數(shù)據(jù)相對而言仍不成熟，整體死亡事件率只有 14％。OS 的風險比（HR）為 0.72（95％CI:0.52，1.00），p = 0.0493。
至 5 年最終分析，5 年最終 DFS 率，XELOX 組結(jié)果為 68％，對照組 53％；HR 為 0.58（95％CI:0.47-0.72），p<0.0001。最終 OS 的結(jié)果顯示，5 年生存率 XELOX 組為 78％，對照組為 69％；HR 為 0.66（95％CI:0.51，0.85），p = 0.0015。詳見表 32，圖 8-11。
本試驗的療效分析結(jié)果顯示，XELOX 方案輔助治療的 DFS 與 OS 均一致的顯示出相較于對照組的優(yōu)效性，且同時具有統(tǒng)計學意義和臨床意義，可切除胃癌 D2 根治術(shù)后使用 XELOX 方案輔助化療可以提高患者 DFS 與 OS。
本研究中國亞組和意向治療人群（ITT）3 年和 5 年分析時的有效性結(jié)果（DFS，OS）對比見表 33，34。
圖片描述
從表 33 和表 34 中可看出，中國亞組 DFS，OS 數(shù)據(jù)與全球試驗整體人群結(jié)果保持一致。中國亞組 5 年 DFS，OS 數(shù)據(jù)與 3 年隨訪結(jié)果一致性良好。中國患者治療獲益趨勢明顯。

卡培他濱在體外相對無細胞毒性。在體內(nèi)該藥在酶的作用下轉(zhuǎn)化為 5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮作用。
生物活化：
卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種 60KD 的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為 5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將 5’-DFCR 轉(zhuǎn)化為 5’-脫氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將 5’-DFUR 水解為 5-FU。人體有許多組織表達胸苷磷酸化^酶，一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織。
圖片描述
在結(jié)直腸癌腫瘤及毗鄰健康組織的藥代動力學：
結(jié)直腸癌患者手術(shù)前口服 7 天卡培他濱后，結(jié)直腸腫瘤相對毗鄰組織的 5-FU 濃度的中位比率為 2，9（從 0.9 到 8.0）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進行評估，也沒有與 5-FU 靜滴進行比較。
人體藥代動力學：
在大約 200 例惡性腫瘤患者中評估了卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學數(shù)據(jù)，劑量范圍為 500-3500 mg/m2/天。在此劑量范圍內(nèi)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物 5’-DFCR 的藥代動力學與劑量成正比，并不隨時間變化。然而 5’-DFUR 及 5-FU 藥時曲線下面積（AUC）的增加比例大于劑量的增加比例，第 14 天 5-FU 的 AUC 比第一天高 34％。母體卡培他濱和 5-FU 的消除半衰期均大約為 3/4 小時。5-FU 的最大血藥濃度及 AUC 在患者之間的變異性大于 85％。
吸收，分布、代謝和排泄：
卡培他濱大約在口服后 1.5 小時（Tmax）達到血藥峰濃度，稍后（2 小時）5-FU 達到峰濃度。食物會降低卡培他濱的吸收率及吸收程度，平均 Cmax和 AUC0-∝分別降低 60％ 和 35％。食物同時也分別降低 5-FU 的 Cmax，和 AUC0-∝43％ 和 21％。食物還使卡培他濱及 5-FU 的 Tmax延遲 1.5 小時（見[注意事項]和[用法用量]）。
卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率小于 60％，與濃度無關(guān)?？ㄅ嗨麨I主要與人白蛋白結(jié)合（大約 35％）。
卡培他濱在酶的作用下大量代謝為 5-FU。二氫嘧啶脫氫酶再將卡培他濱代謝產(chǎn)物 5-FU 氫化為毒性低得多的 5-氟-5，6-二氫氟尿嘧啶（FUH2）。二氫嘧啶酶再將嘧啶環(huán)裂解產(chǎn)生 5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶將 FUPA 裂解-為α-氟-β-丙氨酸（FBAL）從尿中清除。
卡培他濱及其代謝產(chǎn)物大部分從尿排泄。服用的卡培他濱 95.5％ 出現(xiàn)于尿中。從糞便排泄的極少（2.6％）。從尿中排泄的主要代謝產(chǎn)物是 FBAL，占所用劑量的 57％。約 3％ 的藥物以原形從尿中排泄。
在 26 位實體腫瘤患者中進行了一項 I 期臨床研究，用以評估卡培他濱對多西他賽藥代動力學的影響以及多西他賽對卡培他濱藥代動力學的影響。結(jié)果顯示卡培他濱對多西他賽的藥代動力學（Cmax和 AUC）沒有影響，而多西他賽對卡培他濱及 5-FU 前體 5’-DFUR 的藥代動力學亦無影響。
特殊人群：
兩個大型對照研究中入組了 505 例結(jié)直腸癌患者，患者服用卡培他濱 1250 mg/m2一天 2 次。對合并的患者人群進行分析發(fā)現(xiàn)性別（女性 202 例，男性 303 例）和種族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者為其他種族）對 5’-DFUR、5-FU 及 FBAL 的藥代動力學沒有影響。在 27 到 86 歲的范圍內(nèi)，年齡對 5’-DFUR 及 5-FU 的藥代動力學無顯著影響。而對于 FBAL，年齡增加 20％ 則導(dǎo)致其 AUC 增加 15％（見[注意事項]及[用法用量]）。
肝功能不全：
在 13 例肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙（根據(jù)膽紅素、AST/ALT 及堿性磷酸酶的綜合評分確定）患者中，給予單劑量卡培他濱 1255 mg/m2后進行評估。肝功能障礙患者與肝功能正?；颊撸╪ = 14）相比，卡培他濱的 AUC0-∝和 Cmax均增加 60％，而 5-FU 的 AUC0-∝。和 Cmax不受影響。對于肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時需謹慎（見[注意事項]及[用法用量]）。
腎功能不全：
腎功能受到不同程度損害的惡性腫瘤患者口服卡培他濱 1250 mg/m2，每日 2 次后，腎功能中度損害（肌酐清除率 = 30-50 ml/分）和重度損害（肌酐清除率<30 ml/分）的患者在第一天機體 FBAL 含量比腎功能正常（肌酐清除率 > 80 ml/分）的患者高 85％ 和 258％。中度和重度腎功能損害患者的機體 5’-DFUR 含量分別比正?；颊吒?42％ 和 71％。中度和重度腎功能損害患者的機體卡培他濱含量均比正?；颊吒呒s 25％（見[禁忌]，[注意事項]以及[用法用量]）。