希羅達(dá)（卡培他濱片） 0.5g*12片

結(jié)腸癌輔助化療：
卡培他濱適用于 Dukes‘C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期 （DFS） 不亞于 5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案 （5-FU/LV） 。卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期 （OS） ，但已有試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無病生存期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對 Dukes’C 期結(jié)腸癌進(jìn)行輔助治療時，可參考以上研究結(jié)果。用于支持該適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)來自國外臨床研究（見[臨床試驗(yàn)]部分內(nèi)容）。
結(jié)直腸癌：
卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。
乳腺癌聯(lián)合化療：
卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
乳腺癌單藥化療：
卡培他濱亦可單獨(dú)用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療 （例如已經(jīng)接受了累積劑量 400 mg/m2阿霉素或阿霉素同類物） 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進(jìn)展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后 6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)。
胃癌：
卡培他濱適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。

卡培他濱的推薦劑量為 1250 mg/m2，每日 2 次口服 （早晚各 1 次；等于每日總劑量 2500 mg/m2） ，治療 2 周后停藥 1 周，3 周為一個療程?？ㄅ嗨麨I片劑應(yīng)在餐后 30 分鐘內(nèi)用水吞服。在與多西他賽聯(lián)合使用時，卡培他濱的推薦劑量為 1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，與之聯(lián)用的多西他賽推薦劑量為 75 mg/m2，每 3 周 1 次，靜脈滴注 1 小時。
根據(jù)多西他賽的說明書，在對接受卡培他濱和多西他賽聯(lián)合化療的患者使用多西他賽前，應(yīng)常規(guī)應(yīng)用一些化療輔助藥物。
與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為 130 mg/m2，靜脈輸注 2 小時）后的當(dāng)天即可開始卡培他濱的治療，劑量為 1000 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周。有關(guān)奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預(yù)治療藥物的詳細(xì)信息，參見奧沙利鉑的藥品說明書。
表 1 和表 2 分別介紹了卡培他濱的起始劑量為 1250 mg/m2或 1000 mg/m2時，標(biāo)準(zhǔn)劑量和降低劑量的計(jì)算方法（見劑量調(diào)整指南）。
當(dāng)用于 Dukes‘C 期結(jié)腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為 6 個月，即卡培他濱 1250 mg/m2，每日 2 次口服，治療 2 周后停藥 1 周，以 3 周為一個療程，共計(jì) 8 個療程 （24 周） 。
劑量調(diào)整指南:
在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調(diào)整，以達(dá)到適應(yīng)患者個體化的需求。使用中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)需要調(diào)整劑量以使患者能夠耐受治療 （參見[臨床試驗(yàn)]部分內(nèi)容） ?？ㄅ嗨麨I所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。藥物一經(jīng)減量，以后便不應(yīng)再增加劑量。
當(dāng)苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量 （見[藥物相互作用]: 抗凝劑）。
發(fā)生不良反應(yīng)時，卡培他濱的劑量調(diào)整方案可參照下表進(jìn)行處理 （見表 3 和表 4） 。
卡培他濱用作單藥化療時的劑量調(diào)整見表 4。
發(fā)生 1 級不良反應(yīng)時，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。若出現(xiàn) 2 級或 3 級不良反應(yīng)時，應(yīng)暫?？ㄅ嗨麨I治療。一旦不良反應(yīng)消失或嚴(yán)重程度降為 1 級，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調(diào)整的劑量重新開始治療。若出現(xiàn) 4 級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停治療直至不良反應(yīng)消失或嚴(yán)重程度降為 1 級后，再以原劑量的 50％ 重新開始治療。因?yàn)槎拘苑磻?yīng)而漏服的卡培他濱劑量不再補(bǔ)充或恢復(fù)；患者改為繼續(xù)計(jì)劃療程。
特殊人群起始劑量的調(diào)整: *肝功能損害*：對由肝轉(zhuǎn)移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調(diào)整起始劑量，但應(yīng)對患者密切監(jiān)測。目前尚未對嚴(yán)重肝功能障礙患者進(jìn)行研究。
腎功能損害：對輕度腎功能損害患者 （肌酐清除率 = 51-80 ml/分[Cockroft 和 Gault，計(jì)算公式詳見下文]） 不建議調(diào)整卡培他濱的起始劑量。對中度腎功能損害患者 （基線肌酐清除率 = 30-50 ml/分） ，當(dāng)用于單藥化療或與多西他賽聯(lián)合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的 75％ （從 1250 mg/m2，每日 2 次減為 950 mg/m2一天 2 次） （見[藥代動力學(xué)]：特殊人群） ?；颊叱霈F(xiàn) 2 級到 4 級不良事件 （見[注意事項(xiàng)]） 后相應(yīng)的劑量調(diào)整建議根據(jù)表 3 和表 4 的要求進(jìn)行。對腎功能中度受損患者起始劑量的調(diào)整建議既可應(yīng)用于卡培他濱單藥治療，也可應(yīng)用于卡培他濱和多西他賽聯(lián)合治療。
老年患者：卡培他濱單藥治療時，不需要對起始劑量進(jìn)行調(diào)整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（>60 歲）中的不良反應(yīng)更為顯著?？ㄅ嗨麨I與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，老年患者（ ≥ 65 歲）與年輕患者相比出現(xiàn)更多的 3-4 度不良反應(yīng)以及導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)。醫(yī)生應(yīng)該密切監(jiān)測卡培他濱對老年患者的作用。
當(dāng)卡培他濱與多西他賽聯(lián)合使用時，在 60 歲及以上的患者中可觀察到 3 度或 4 度藥物相關(guān)性不良事件的發(fā)生率升高。所以，對于 60 歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯(lián)合治療的患者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至 75％。
與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，卡培他濱的推薦劑量是 1000 mg/m2，1 天 2 次，治療 2 周后停藥 1 周。順鉑劑量 80 mg/m2，于每 3 周療程的第 1 天，靜脈滴注，2 小時滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間服用，最后一劑于第 15 天早晨服用。
接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)品說明書給予充分的水化和止吐治療。
與順鉑聯(lián)合，出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴(yán)重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷。如需要進(jìn)一步關(guān)于順鉑的資料請查詢順鉑說明書信息。
對于血液毒性劑量調(diào)整
如果療程開始時，患者的絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) （ANC） 大于 1000 × 106/l，血小板計(jì)數(shù)大于 100000 × 106/l，可以開始新的 3 周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標(biāo)恢復(fù)后。血液毒性劑量調(diào)整的詳細(xì)指導(dǎo)見表 5。
如果治療期間進(jìn)行的非計(jì)劃評估發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給藥，在此后的療程中卡培他濱和順鉑應(yīng)減量，見表 6。
圖片描述
*根據(jù) NCIC 分級標(biāo)準(zhǔn)
非血液毒性時的劑量調(diào)整：卡培他濱
卡培他濱劑量調(diào)整的建議適用于與卡培他濱有關(guān)的毒副作用而不是與順鉑或聯(lián)合治療有關(guān)的毒副作用。如：神經(jīng)毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發(fā)生 2、3 或 4 級非血液毒性反應(yīng)，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見表 3 （也可見第一節(jié)，注意事項(xiàng)） ?？ㄅ嗨麨I治療中斷應(yīng)被算作治療時間的缺失，缺失的劑量不予補(bǔ)服。應(yīng)該繼續(xù)維持原定的治療方案。如果治療中計(jì)算的肌酐清除率小于 30 ml/min，應(yīng)停止卡培他濱治療。表 6 總結(jié)了根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行的卡培他濱和順鉑劑量調(diào)整。
非血液毒性的劑量調(diào)整：順鉑
順鉑劑量調(diào)整的建議適用于與順鉑治療有關(guān)的毒副作用而不是與卡培他濱或聯(lián)合給藥有關(guān)的毒副作用。順鉑劑量調(diào)整見順鉑說明書信息。
腎毒性：治療前肌酐清除率應(yīng)大于 60 ml/min，同時應(yīng)在每一療程前根據(jù) Cockroft-Gault 公式計(jì)算出肌酐清除率。第 1 個療程后，如果肌酐清除率<60 ml/min，水化 24 小時后必須重新計(jì)算。
腎功能受損的患者，順鉑劑量的調(diào)整必須與順鉑說明書信息中的指導(dǎo)一致。
在應(yīng)用卡培他濱和順鉑的臨床研究中，顧鉑劑量調(diào)整見表 7。
*如果肌酐清除低于 40 ml/min，可以繼續(xù)單用卡培他濱治療，只要肌酐清除率 > 30 ml/min。
惡心或嘔吐：對于 3、4 級惡心或嘔吐，盡管已充分預(yù)防，后續(xù)療程中順鉑應(yīng)減量至 60 mg/m2。
耳毒性：有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應(yīng)終止順鉑，但繼續(xù)應(yīng)用卡培他濱。
神經(jīng)毒性：出現(xiàn) 2 級 NCI-CTC 神經(jīng)毒性的患者應(yīng)停用順鉑，但卡培他濱應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。

已知對卡培他濱或其任何成分過敏者禁用。
既往對氟尿嘧啶有嚴(yán)重、非預(yù)期的反應(yīng)或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。
同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者。
卡培他濱不應(yīng)與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥（見[藥物相互作用]。
卡培他濱禁用于嚴(yán)重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于 30 mL/min）。
聯(lián)合化療時，如存在任一聯(lián)合藥物相關(guān)的禁忌癥，則應(yīng)避免使用該藥物。
對順鉑的禁忌癥同樣適用于卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療。

腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉, 有時比較嚴(yán)重。對于出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者應(yīng)給予密切監(jiān)護(hù), 若患者開始出現(xiàn)脫水, 應(yīng)馬上補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)及早開始使用標(biāo)準(zhǔn)止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見[用法用量]）。
脫水：必須預(yù)防脫水，并且在脫水出現(xiàn)時及時糾正。病人出現(xiàn)厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉時早期即可出現(xiàn)脫水。當(dāng)出現(xiàn) 2 級（或以上）脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導(dǎo)致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對此不良事件，調(diào)整給藥劑量是必要的。
已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。
既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的 5-氟尿嘧啶相關(guān)的罕見、難以預(yù)料的嚴(yán)重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細(xì)胞減少癥和神經(jīng)毒性）發(fā)生。因此無法排除 DPD 水平降低與 5-氟尿嘧啶潛在致死性毒性效應(yīng)增強(qiáng)之間存在關(guān)聯(lián)的可能。
卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。轉(zhuǎn)移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現(xiàn)的中位時間為 79 天（范圍從 11 到 360 天），嚴(yán)重程度為 1 到 3 級。
1 級手足綜合征定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正常活動的不適。2 級手足綜合征定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3 級手足綜合征定義為手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和/或使患者不能工作或進(jìn)行日?；顒拥膰?yán)重不適。
出現(xiàn) 2 或 3 級手足綜合征時應(yīng)暫停使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；驀?yán)重程度降至 1 級。出現(xiàn) 3 級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應(yīng)減低劑量（見[用法用量]）?？ㄅ嗨麨I與順鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素 B6（吡哆醇）改善癥狀或二級預(yù)防，原因是有報(bào)道維生素 B6 可能降低順鉑的療效。
卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關(guān)的膽紅素升高 > 3.0 × ULN 或肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）升高 > 2.5 × ULN，應(yīng)立即暫停使用卡培他濱。當(dāng)膽紅素降低至 ≤ 3.0 × ULN 或者肝轉(zhuǎn)氨酶 ≤ 2.5 × ULN，可恢復(fù)使用卡培他濱。
一項(xiàng)藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯(lián)合給藥時，S-華法林的平均 AUC 顯著增加（ 57％）。研究結(jié)果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細(xì)胞色素 P450-2C9 同工酶系統(tǒng)的抑制作用。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)密切監(jiān)測其抗凝反應(yīng)（INR 或 PT），并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量（見[藥物相互作用]）。
應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測卡培他濱治療的毒性反應(yīng)。大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見[用法用量]）。
腎功能損害
卡培他濱應(yīng)用于腎功能損害患者時須謹(jǐn)慎。同 5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為 30-50 mL/min[Cockroft 和 Gault]）治療相關(guān) 3 或 4 級不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為 30-50 mL/min[Cockroft 和 Gault]），建議卡培他濱的起始給藥劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的 75％。這一劑量調(diào)整建議既適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯(lián)合治療。如患者出規(guī) 2-4 級不良事件，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并立即暫停給藥，隨后的劑量調(diào)整可參考相應(yīng)的劑量調(diào)整表格。
肝功能損害
卡培他濱用于肝功能損害患者時應(yīng)密切監(jiān)測。非肝轉(zhuǎn)移引起的肝損傷或嚴(yán)重肝損傷對卡培他濱體內(nèi)分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學(xué)和特殊用藥指南）。

在晚期和/或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中通過一個開放隨機(jī)臨床研究探索卡培他濱連續(xù)治療（1331 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 39），卡培他濱間斷治療（2510 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 34）以及卡培他濱聯(lián)合口服甲酰四氫葉酸（LV）（卡培他濱 1657 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 35；甲酰四氫葉酸 60 mg/天）的療效和安全性，并以之確定卡培他濱的推薦劑量。卡培他濱加甲酰四氫葉酸對提高緩解率并無明顯優(yōu)勢，而不良反應(yīng)卻有所增加。
基于總體安全性和有效性，選擇卡培他濱 1250 mg/m2，每日 2 次口服，治療 2 周后停藥 1 周的方案用于進(jìn)一步臨床研究。
結(jié)腸癌輔助化療
單藥治療
在 Dukes’C 期結(jié)腸癌患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（X-ACT 研究），研究提供了卡培他濱輔助治療結(jié)腸癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。
該研究旨在比較卡培他濱與 5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5－FU/LV）靜脈滴注的無病生存率（DFS）。該研究中，1987 例患者隨機(jī)接受卡培他濱或 5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療。
卡培他濱用藥劑量為 1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，即 3 周為一個療程，共計(jì) 8 個療程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸用藥劑量分別為 425 mg/m2和 20 mg/m2，在第 1 天至第 5 天靜脈滴注，以 4 周為一個療程，共計(jì) 6 個療程（24 周）。
入組患者需滿足以下條件：年齡 18 至 75 歲，組織學(xué)證實(shí) Dukes’C 期結(jié)腸癌，有至少一個淋巴結(jié)陽性，且接受過原發(fā)性腫瘤根治術(shù)（在隨機(jī)分組前 8 周內(nèi)），無肉眼或顯微鏡下殘余腫瘤的證據(jù)。
此外，患者之前應(yīng)未接受過細(xì)胞毒性化療或免疫治療（類固醇激素治療除外），且在隨機(jī)分組時，ECOG 體能評分為 0 或 1(KPS ≥ 70％)，嗜中性粒細(xì)胞絕對數(shù)（ANC） ≥ 1.5 × 109/L，血小板 ≥ 100 × 109/L，血清肌酐 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），總膽紅素 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），AST/ALT ≤ 2.5 倍 ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范圍內(nèi)。表 13 中給出了卡培他濱組和 5－FU/LV 組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線數(shù)據(jù)。兩組之間的基線特征均衡良好。
圖片描述
所有腎功能正?；蜉p度受損的患者，按照完整的起始劑量 1250 mg/m2每日兩次口服接受治療。腎功能中度受損（肌酐清除率為 30 至 50 ml/min）患者的起始劑量有所降低（參見[用法用量]部分內(nèi)容）。
隨后，所有患者的用藥劑量根據(jù)毒性情況按需調(diào)整?？ㄅ嗨麨I的劑量調(diào)整包括降低劑量、療程延遲以及暫停治療（見表 14）。
中位隨訪時間為 83 個月（6.9 年）。在無病生存率（DFS）方面，卡培他濱對比 5-FU/LV 的風(fēng)險比為 0.88（95％CI:0.77，1.01)。由于風(fēng)險比的雙側(cè)可信區(qū)間上限值低于 1.20，故認(rèn)為卡培他濱的療效同 5-FU/LV 相比具有非劣效性。
非劣效性界值為 1.20，相當(dāng)于保留了 75％ 的 5-FU/LV 治療收益。在總生存期方面，卡培他濱對比 5-FU/LV 的風(fēng)險比為 0.86（95％CI:0.74，1.01)。5 年總生存率，卡培他濱為 71.4％，5-FU/LV 為 68.4％。
聯(lián)合治療
一項(xiàng)針對Ⅲ期(Dukes’C)結(jié)腸癌患者的多中心、隨機(jī)、對照的 3 期臨床試驗(yàn)研究了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）作為結(jié)腸癌患者的輔助治療的療效（NO16968 研究）。該試驗(yàn)中，944 名患者隨機(jī)分配到卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療組中（卡培他濱：前 2 周每次 1000 mg/m2，每天 2 次，然后 1 周休息調(diào)整期；奧沙利鉑：每 3 周的第 1 天，130 mg/m2靜脈注射超過 2 小時），3 周為一個周期，共 24 周；942 名患者隨機(jī)分配到 5-FU/亞葉酸(LV)治療組。在對意向治療人群(ITT)的無病生存期(DFS)的主要分析中，XELOX 組優(yōu)于 5-FU/LV 組，HR = 0.80（95％CI：0.69，0.93），p = 0.0045。XELOX 組和 5-FU/LV 組的 3 年 DFS 率分別為 71％ 和 67％。
對次要療效指標(biāo)無復(fù)發(fā)生存率(RFS)的分析也支持此結(jié)果，XELOX 組對比 5-FU/LV 組的 HR 為 0.78（95％CI：0.67，0.92），p = 0.0024。在總生存期(OS)方面，XELOX 組也顯示出更好的趨勢，HR = 0.87（95％CI：0.72，1.05），p = 0.1486，可降低 13％ 的死亡風(fēng)險。5 年生存率，XELOX 組和 5-FU/LV 組分別為 78％ 和 74％。
提供的療效數(shù)據(jù)是基于對總生存期 59 個月的中位觀察期和對無病生存期 57 個月的中位觀察期。在 7 年的中位隨訪期間，XELOX 組保持了統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢，無病存活率的 HR = 0.80（95％CI：0.69，0.93），p = 0.0038，無復(fù)發(fā)生存率的 HR = 0.78（95％CI：0.67，0.91），p = 0.0015。7 年生存率，XELOX 組和 5-FU/LV 組分別為 73％ 和 67％。初步分析之后的額外兩年隨訪顯示，生存率之間的差異從 3％ 增加到 6％。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌
從兩項(xiàng)包括了 1207 例患者的開放隨機(jī)多中心臨床研究得到的資料，支持卡培他濱用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療。這兩項(xiàng)臨床研究設(shè)計(jì)完全相同，在不同國家的 120 個中心進(jìn)行。研究 1 在美國、加拿大、墨西哥和巴西進(jìn)行；研究 2 在歐洲、以色列、澳大利亞、新西蘭和臺灣進(jìn)行。
兩個試驗(yàn)總共 603 例患者隨機(jī)分入卡培他濱治療組（1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，即 3 周為一個療程）；604 例患者隨機(jī)分入 5-FU 和甲酰四氫葉酸（甲酰四氫葉酸 20 mg/m2靜脈注射后 5-氟尿嘧啶 425 mg/m2靜脈快速注射，第 1 天至第 5 天用藥，每 28 天一個療程）治療組。
兩個試驗(yàn)都對總體生存期、疾病進(jìn)展時間及緩解率（完全及部分緩解）進(jìn)行了評估。緩解根據(jù) WHO 的標(biāo)準(zhǔn)定義，并提交給一個獨(dú)立的審查委員會（IRC）評估。
申辦方在未揭盲的情況下根據(jù)即定規(guī)則對研究者與 IRC 之間評估的差異進(jìn)行調(diào)和。存活時間的評估按非劣效性分析?？ㄅ嗨麨I組和 5-FU/LV 組患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征見表 16。
兩項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)的療效終點(diǎn)見表 17 及表 18。
在研究 1 和研究 2 中，卡培他濱的客觀緩解率優(yōu)于 5-FU/LV。通過檢驗(yàn)兩個治療組之間潛在的差異，評估兩試驗(yàn)中卡培他濱與 5-FU 的相似性。為了確?？ㄅ嗨麨I具有臨床意義上的生存效果，進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析以確定卡培他濱保留的 5-FU/LV 的生存效果百分?jǐn)?shù)。
對 5-FU/LV 生存效果的估計(jì)，來自于一篇薈萃分析，該分析總結(jié)了 10 篇文獻(xiàn)發(fā)表的 5-FU 對比 5-FU/LV 的隨機(jī)研究（其中 5-FU/LV 與研究 1 和 2 中的對照組相似）。比較兩種治療方案所采用的方法是檢查最差病例（95％ 可信區(qū)間的上限）在 5-FU/LV 和卡培他濱間的差別，如果 5-FU/LV 的生存效果損失超過 50％ 則排除。
結(jié)果證明在研究 2，5-FU/LV 維持的生存效果至少是 61％，在研究 1 至少是 10％。合并分析的結(jié)果進(jìn)一步明確了 5-FU/LV 至少可以維持 50％ 的效果。
應(yīng)當(dāng)注意，效果維持的值是基于 5-FU/LV 對卡培他濱差別的上限。這些結(jié)果不能排除卡培他濱與 5-FU/LV 真正等價的可能性（見表 17 和表 18 以及圖 1）。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線聯(lián)合治療
來自一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照 III 期臨床研究（NO16966）的數(shù)據(jù)支持卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或聯(lián)合奧沙利鉑與貝伐珠單抗（BV）一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
該試驗(yàn)包含兩個部分：初期 2 組試驗(yàn)，患者隨機(jī)接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治療；隨后的 2 × 2 析因部分，分為四組，即 XELOX 安慰劑，F(xiàn)OLFOX-4 安慰劑，XELOX BV 以及 FOLFOX-4 BV。治療方案總結(jié)列表如下。
在總體比較中，合格患者人群及意向治療人群的無進(jìn)展生存期證實(shí)了含 XELOX 組相對于含 FOLFOX-4 組的非劣效性（見下表）。結(jié)果提示，在總生存期方面 XELOX 與 FOLFOX4 等效。XELOX＋貝伐珠單抗對比 FOLFOX-4＋貝伐珠單抗是一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的探索性分析。
在治療亞組比較中，XELOX＋貝伐珠單抗的無進(jìn)展生存期與 FOLFOX-4＋貝伐珠單抗相似(HR = 1.01[97.5％CI：0.84，1.22])。至進(jìn)行主要分析時為止，意向治療人群的中位隨訪時間為 1.5 年。針對額外的一年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析結(jié)果也列于下表中。
來自一項(xiàng)隨機(jī)對照 III 期臨床研究（CAIRO）的數(shù)據(jù)支持卡培他濱以起始劑量 1000 mg/m2治療 2 周，每 3 周一周期，聯(lián)合伊立替康一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。
療效參數(shù)總緩解率(ORR)、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）結(jié)果與 5-FU、甲酰四氫葉酸、伊立替康的關(guān)鍵研究（FOLFIRI）報(bào)告的結(jié)果一致。來自一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照 II 期臨床試驗(yàn)(AIO KRK 0604)的中期分析數(shù)據(jù)同樣支持卡培他濱以 800 mg/m2治療 2 周，每 3 周一周期，聯(lián)合伊立替康和貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。
128 例患者隨機(jī)接受卡培他濱聯(lián)合伊立替康(XELIRI)和貝伐珠單抗治療:卡培他濱(800 mg/m2每天 2 次，治療 2 周，休息 1 周)，伊立替康(在第一天以 200 mg/m2靜脈滴注 30 分鐘，每 3 周一次)，貝伐珠單抗(在第一天以 7.5 mg/kg 靜脈滴注 30-90 分鐘，每 3 周一次)；總共 127 例患者隨機(jī)接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑和貝伐珠單抗:卡培他濱(1000 mg/m2每日 2 次，治療 2 周，休息 1 周)，奧沙利鉑(在第一天以 130 mg/m2靜脈滴注 2 小時，每 3 周一次)，貝伐珠單抗(在第一天以 7.5 mg/m2靜脈滴注 30-90 分鐘，每 3 周一次)。
研究人群的平均持續(xù)隨訪周期為 26.6 個月。在第 6 個月時，意向治療人群的無進(jìn)展生存率分別為 84％(XELIRI＋貝伐珠單抗)和 76％(XELOX＋貝伐珠單抗)?？偩徑饴?完全緩解＋部分緩解)分別為 56％(XELIRI＋貝伐珠單抗)和 53％(XELOX＋貝伐珠單抗)。
平均總的生存率為 25.5 個月（XELIRI＋貝伐珠單抗）和 24.4 個月(XELOX＋貝伐珠單抗)。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線聯(lián)合治療
來自一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照 III 期臨床研究(NO16967)的數(shù)據(jù)，支持卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
在該試驗(yàn)中，627 位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶類一線治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機(jī)接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治療。XELOX 和 FOLFOX-4 的給藥方案（不添加安慰劑或貝伐珠單抗）可參考表 16。
在符合方案人群和意向治療人群中，證實(shí) XELOX 在無進(jìn)展生存期方面不劣于 FOLFOX-4(見下表 21)。結(jié)果還提示，在總生存期方面 XELOX 與 FOLFOX-4 等效。至進(jìn)行主要分析時為止，意向治療人群的中位隨訪時間為 2.1 年。針對額外的 6 個月隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析結(jié)果也列于下表。
一項(xiàng)合并一線治療（NO16966 研究，初期 2 組部分）和二線治療（NO16967 研究）的療效分析結(jié)果進(jìn)一步支持了 XELOX 相對于 FOLFOX-4 的非劣效性：符合方案人群的無進(jìn)展生存期的風(fēng)險比為 1.00（95％CI:0.88，1.14），中位無進(jìn)展生存期分別為 193 天(XELOX，508 例)和 204 天(FOLFOX-4，500 例)。
這些結(jié)果提示，在總生存期方面 XELOX 與 FOLFOX4 等效（HR = 1.01，[95％CI:0.87，1.17]），中位總生存期分別為 468 天(XELOX)和 478 天(FOLFOX-4)。
乳腺癌在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)對卡培他濱單藥以及與多西他賽聯(lián)合治療乳腺癌進(jìn)行了評估。
乳腺癌聯(lián)合化療：根據(jù) I 期研究的結(jié)果確立了卡培他濱在 III 期臨床試驗(yàn)中與多西他賽合用時所使用的劑量。I 期試驗(yàn)中，在 3 周的療程中使用一定劑量范圍的多西他賽與間斷使用卡培他濱（治療 14 天后停藥 7 天）的療法聯(lián)合。聯(lián)合劑量方案的選擇基于 3 周療程中使用多西他賽 75 mg/m2聯(lián)合卡培他濱（1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周）的耐受情況。
多西他賽 100 mg/m23 周療程，在 III 期研究中作為對照組。在歐洲、北美、南美、亞洲和澳大利亞的 75 個中心進(jìn)行的一個開放的多中心隨機(jī)試驗(yàn)對卡培他濱聯(lián)合多西他賽的療效進(jìn)行了評估。
共 511 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組，基本特點(diǎn)為對蒽環(huán)類藥物耐藥或者在含蒽環(huán)類藥物方案化療中或化療后復(fù)發(fā)，或在含有蒽環(huán)類藥物方案輔助化療中或化療完成后二年內(nèi)復(fù)發(fā)。
255 例患者隨機(jī)分入聯(lián)合治療組，以 3 周為一個療程接受卡培他濱 1250 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，以及多西他賽 75 mg/m2靜脈滴注 1 小時。在單藥治療組，256 例患者以 3 周為一個療程接受多西他賽 100 mg/m2靜脈滴注 1 小時?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)特征見表 22。
如表 23 以及圖 2 和圖 3 所示，卡培他濱聯(lián)合多西他賽化療較多西他賽單藥化療顯著改善疾病進(jìn)展時間、總生存期和客觀緩解率，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
乳腺癌單藥化療：在美國和加拿大的 24 個中心進(jìn)行的一個開放單組試驗(yàn)對卡培他濱單藥化療的抗腫瘤活性進(jìn)行了評估。共有 162 例 IV 期乳腺癌患者參加試驗(yàn)。主要終點(diǎn)是腫瘤緩解率，緩解的定義為可測量的腫瘤病灶二維垂直方向直徑之積的總和減少 ≥ 50％ 并至少維持 1 個月。
給藥方案為卡培他濱 1255 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周，以 3 周為一個療程。所有患者（n = 162）和具有可測量病灶者（n = 135）的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征見表 24。耐藥定義為治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物輔助化療后 6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)。
對紫杉醇和一種蒽環(huán)類藥物均耐藥患者的腫瘤緩解率見表 25。
對于 43 位雙重耐藥的亞組患者，中位疾病進(jìn)展時間是 102 天，中位生存期是 255 天。135 位具有可測量病灶的患者人群緩解率為 18.5％（1 例完全緩解，24 例部分緩解），這些患者較少出現(xiàn)化療耐藥（見表 25），中位疾病進(jìn)展時間是 90 天，中位生存期是 306 天。
胃癌：
一項(xiàng)針對晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的國際多中心、隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，探討了卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性。全球共有 42 個研究中心參與，分別來自中國（包括香港）、巴西、韓國、墨西哥、俄羅斯、阿根廷、秘魯、馬來西亞、哥倫比亞、危地馬拉、巴拿馬和烏拉圭。入組患者按地區(qū)隨機(jī)分層分為如下四個地區(qū)：中國、韓國、俄羅斯和中美/南美地區(qū)（C/S）。各個區(qū)域分配到研究組和對照組的患者例數(shù)比較均衡(見下表 26)。
圖片描述
本試驗(yàn)共入組 316 例患者，160 位患者隨機(jī)接受卡培他濱（1000 mg/m2每日 2 次，連續(xù)治療 2 周后，停藥 1 周）和順鉑（80 mg/m2，2 小時輸完，每 3 周一次）治療。156 位患者隨機(jī)接受 5-FU（每天 800 mg/m2，第 1 天至第 5 天連續(xù)輸注，每 3 周 1 次）和順鉑（80 mg/m2在第 1 天 2 小時輸完，每 3 周 1 次）治療。研究組和對照組的患者基線特征均衡良好(表 27)。
本試驗(yàn)的療效分析結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的療效不亞于 5-FU/順鉑，并且具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無進(jìn)展生存時間、生存期、疾病進(jìn)展時間的風(fēng)險比也顯示了卡培他濱/順鉑對比 5-FU/順鉑能夠減少 10％－20％ 的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。具體結(jié)果見表 28，圖 4 和圖 5。
在本試驗(yàn)中，中國入組了 127 例患者，卡培他濱/順鉑組 63 例，5-FU/順鉑組 64 例。療效分析結(jié)果也證實(shí)了卡培他濱/順鉑組無疾病進(jìn)展生存時間(PFS)不亞于 5-FU/順鉑組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？ㄅ嗨麨I/順鉑組與 5-FU/順鉑組相比，總生存期(OS)、疾病進(jìn)展時間(TTP)均優(yōu)于 FP 組（表 29，圖 6 和圖 7）。
胃癌輔助治療：一項(xiàng)針對 D2 切除術(shù)后的 II 期和 III 期胃癌患者的Ⅲ期、空白對照、隨機(jī)化、開放的國際多中心臨床試驗(yàn)（CLASSIC），探討了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）在胃癌根治切除術(shù)后輔助化療對比術(shù)后單純觀察的有效性和安全性。
主要研究終點(diǎn)是 3 年無病生存期（DFS），次要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）。給藥方案為每 3 周一個治療周期；卡培他濱 1000 mg/m2，口服，每日 2 次，第 1-15 天治療，停藥 1 周；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈輸注，第 1 天；共治療 8 個周期（24 周）。
此研究在中國大陸、韓國和中國臺灣的 35 家中心開展。共 1035 例患者隨機(jī)分配到 XELOX 組（n = 520，50.2％）和對照組（n = 515，49.8％），其中：中國大陸地區(qū)（n = 100，9.7％）、韓國（n = 910，87.9％）和臺灣地區(qū)（n = 25，2.4％）。各個區(qū)域分配到治療組和對照組的患者例數(shù)和患者基線特征見表 30、表 31。
至 3 年主要分析，總體人群中 XELOX 組隨訪時間中位數(shù)是 34.2 個月，對照組為 34.3 個月。ITT 人群，3 年 DFS 率由對照組的 59％ 提高至 XELOX 組的 74％，DFS 風(fēng)險比（HR）為 0.56（95％CI：0.44，0.72），p<0.0001。主要分析時的 OS 數(shù)據(jù)相對而言仍不成熟，整體死亡事件率只有 14％。OS 的風(fēng)險比（HR）為 0.72（95％CI:0.52，1.00），p = 0.0493。
至 5 年最終分析，5 年最終 DFS 率，XELOX 組結(jié)果為 68％，對照組 53％；HR 為 0.58（95％CI:0.47-0.72），p<0.0001。最終 OS 的結(jié)果顯示，5 年生存率 XELOX 組為 78％，對照組為 69％；HR 為 0.66（95％CI:0.51，0.85），p = 0.0015。詳見表 32，圖 8-11。
本試驗(yàn)的療效分析結(jié)果顯示，XELOX 方案輔助治療的 DFS 與 OS 均一致的顯示出相較于對照組的優(yōu)效性，且同時具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義，可切除胃癌 D2 根治術(shù)后使用 XELOX 方案輔助化療可以提高患者 DFS 與 OS。
本研究中國亞組和意向治療人群（ITT）3 年和 5 年分析時的有效性結(jié)果（DFS，OS）對比見表 33，34。
圖片描述
從表 33 和表 34 中可看出，中國亞組 DFS，OS 數(shù)據(jù)與全球試驗(yàn)整體人群結(jié)果保持一致。中國亞組 5 年 DFS，OS 數(shù)據(jù)與 3 年隨訪結(jié)果一致性良好。中國患者治療獲益趨勢明顯。

卡培他濱在體外相對無細(xì)胞毒性。在體內(nèi)該藥在酶的作用下轉(zhuǎn)化為 5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮作用。
生物活化：
卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種 60KD 的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為 5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將 5’-DFCR 轉(zhuǎn)化為 5’-脫氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將 5’-DFUR 水解為 5-FU。人體有許多組織表達(dá)胸苷磷酸化^酶，一些人類腫瘤表達(dá)這種酶的濃度高于周圍正常組織。
圖片描述
在結(jié)直腸癌腫瘤及毗鄰健康組織的藥代動力學(xué)：
結(jié)直腸癌患者手術(shù)前口服 7 天卡培他濱后，結(jié)直腸腫瘤相對毗鄰組織的 5-FU 濃度的中位比率為 2，9（從 0.9 到 8.0）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進(jìn)行評估，也沒有與 5-FU 靜滴進(jìn)行比較。
人體藥代動力學(xué)：
在大約 200 例惡性腫瘤患者中評估了卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，劑量范圍為 500-3500 mg/m2/天。在此劑量范圍內(nèi)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物 5’-DFCR 的藥代動力學(xué)與劑量成正比，并不隨時間變化。然而 5’-DFUR 及 5-FU 藥時曲線下面積（AUC）的增加比例大于劑量的增加比例，第 14 天 5-FU 的 AUC 比第一天高 34％。母體卡培他濱和 5-FU 的消除半衰期均大約為 3/4 小時。5-FU 的最大血藥濃度及 AUC 在患者之間的變異性大于 85％。
吸收，分布、代謝和排泄：
卡培他濱大約在口服后 1.5 小時（Tmax）達(dá)到血藥峰濃度，稍后（2 小時）5-FU 達(dá)到峰濃度。食物會降低卡培他濱的吸收率及吸收程度，平均 Cmax和 AUC0-∝分別降低 60％ 和 35％。食物同時也分別降低 5-FU 的 Cmax，和 AUC0-∝43％ 和 21％。食物還使卡培他濱及 5-FU 的 Tmax延遲 1.5 小時（見[注意事項(xiàng)]和[用法用量]）。
卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率小于 60％，與濃度無關(guān)?？ㄅ嗨麨I主要與人白蛋白結(jié)合（大約 35％）。
卡培他濱在酶的作用下大量代謝為 5-FU。二氫嘧啶脫氫酶再將卡培他濱代謝產(chǎn)物 5-FU 氫化為毒性低得多的 5-氟-5，6-二氫氟尿嘧啶（FUH2）。二氫嘧啶酶再將嘧啶環(huán)裂解產(chǎn)生 5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶將 FUPA 裂解-為α-氟-β-丙氨酸（FBAL）從尿中清除。
卡培他濱及其代謝產(chǎn)物大部分從尿排泄。服用的卡培他濱 95.5％ 出現(xiàn)于尿中。從糞便排泄的極少（2.6％）。從尿中排泄的主要代謝產(chǎn)物是 FBAL，占所用劑量的 57％。約 3％ 的藥物以原形從尿中排泄。
在 26 位實(shí)體腫瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng) I 期臨床研究，用以評估卡培他濱對多西他賽藥代動力學(xué)的影響以及多西他賽對卡培他濱藥代動力學(xué)的影響。結(jié)果顯示卡培他濱對多西他賽的藥代動力學(xué)（Cmax和 AUC）沒有影響，而多西他賽對卡培他濱及 5-FU 前體 5’-DFUR 的藥代動力學(xué)亦無影響。
特殊人群：
兩個大型對照研究中入組了 505 例結(jié)直腸癌患者，患者服用卡培他濱 1250 mg/m2一天 2 次。對合并的患者人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)性別（女性 202 例，男性 303 例）和種族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者為其他種族）對 5’-DFUR、5-FU 及 FBAL 的藥代動力學(xué)沒有影響。在 27 到 86 歲的范圍內(nèi)，年齡對 5’-DFUR 及 5-FU 的藥代動力學(xué)無顯著影響。而對于 FBAL，年齡增加 20％ 則導(dǎo)致其 AUC 增加 15％（見[注意事項(xiàng)]及[用法用量]）。
肝功能不全：
在 13 例肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙（根據(jù)膽紅素、AST/ALT 及堿性磷酸酶的綜合評分確定）患者中，給予單劑量卡培他濱 1255 mg/m2后進(jìn)行評估。肝功能障礙患者與肝功能正?；颊撸╪ = 14）相比，卡培他濱的 AUC0-∝和 Cmax均增加 60％，而 5-FU 的 AUC0-∝。和 Cmax不受影響。對于肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時需謹(jǐn)慎（見[注意事項(xiàng)]及[用法用量]）。
腎功能不全：
腎功能受到不同程度損害的惡性腫瘤患者口服卡培他濱 1250 mg/m2，每日 2 次后，腎功能中度損害（肌酐清除率 = 30-50 ml/分）和重度損害（肌酐清除率<30 ml/分）的患者在第一天機(jī)體 FBAL 含量比腎功能正常（肌酐清除率 > 80 ml/分）的患者高 85％ 和 258％。中度和重度腎功能損害患者的機(jī)體 5’-DFUR 含量分別比正常患者高 42％ 和 71％。中度和重度腎功能損害患者的機(jī)體卡培他濱含量均比正?；颊吒呒s 25％（見[禁忌]，[注意事項(xiàng)]以及[用法用量]）。