康爾?。}酸哌羅匹隆片） 4mg*30片

據(jù)國(guó)外研究數(shù)據(jù)，哌羅匹隆在日本獲準(zhǔn)上市前的研究中，429例中有267例（62.2％）發(fā)生不良反應(yīng)。主要為靜坐不能109例(25.4％)，震顫65例(15.2％)，肌強(qiáng)直52例(12.1％)，構(gòu)音障礙45例(10.5％)等錐體外系癥狀，失眠93例(21.7％)，困倦59例(13.8％)等精神神經(jīng)癥狀。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查異常有催乳素升高27.5％(28例/102例)，CK(CPK)升高7.2％(23例/318例)，AST(GOT)升高3.4％(13例/381例)， ALT(GPT)升高3.4％(13例/381例)等。(獲得批準(zhǔn)時(shí))
嚴(yán)重不良反應(yīng)：
（1）惡性綜合征（不足0.1％-5％）；
出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不能性啞癥 、強(qiáng)烈肌強(qiáng)直、吞咽困難、心率加快、血壓波動(dòng)、出汗等表現(xiàn)。發(fā)熱時(shí)須停藥，降溫、補(bǔ)充水分，同時(shí)給予對(duì)癥治療。本癥發(fā)病時(shí)，多有白細(xì)胞增加、血清CK(CPK)上升的情況，也有伴隨肌紅蛋白尿的腎功能降低的情況。持續(xù)高熱，有發(fā)展惡化為意識(shí)障礙、呼吸困難、循環(huán)衰竭、脫水癥狀及急性腎竭而死亡的情況。
（2）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(不足0.1-5％)
長(zhǎng)期給藥會(huì)出現(xiàn)嘴部的不隨意運(yùn)動(dòng)，停藥后仍然可能持續(xù)，因此要充分觀察，必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥處置。
（3）麻痹性腸梗阻（發(fā)生率不明）；
引起腸麻痹(食欲不振、惡心、嘔吐、明顯便秘、腹部飽脹或弛緩以及腸內(nèi)物質(zhì)的滯留等癥狀)，會(huì)發(fā)展為麻痹性腸梗阻，因此出現(xiàn)腸麻痹時(shí)，應(yīng)停藥。由于本品在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(狗)中具有止吐作用，考慮到會(huì)使惡心、嘔吐反應(yīng)不顯現(xiàn)，應(yīng)加以注意。
（4）抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH) (不足0.1-5％)
出現(xiàn)過(guò)伴有低鈉、低滲血癥，尿中鈉排泄量增加，高滲尿，驚厥，意識(shí)障礙等的抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征，應(yīng)停藥并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幹?，如限制攝取水分等。有報(bào)導(dǎo)抗精神病藥的大劑量、長(zhǎng)期給藥是出現(xiàn)SIADH的危險(xiǎn)因素。
（5）驚厥(發(fā)生率不明)
出現(xiàn)過(guò)驚厥，在認(rèn)為異常時(shí)，停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?br />（6）橫紋肌溶解癥(發(fā)生率不明)
出現(xiàn)過(guò)橫紋肌溶解癥，如出現(xiàn)肌肉痛、無(wú)力、CK(CPK)上升、血中及尿中肌紅蛋白上升等情況時(shí)，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)?shù)奶幹?。?yīng)注意避免橫紋肌溶解癥引起的急性腎竭發(fā)生。
其他不良反應(yīng)：
在確定有如下不良反應(yīng)的情況下，根據(jù)需要，進(jìn)行減量、停藥及對(duì)癥治療。

下列情況慎用：
（1）肝、腎損害患者（發(fā)現(xiàn)肝、腎損害動(dòng)物（大鼠）模型中本品的血藥濃度升高）；
（2）患有心血管疾病、低血壓或懷疑患有這些疾病的患者（有時(shí)會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性低血壓）；
（3）帕金森氏癥患者（可能會(huì)加重錐體外系癥狀）；
（4）癲癇等痙攣性疾病患者或有既往病史患者（可能會(huì)降低痙攣閾值）；
（5）藥物過(guò)敏癥患者；
（6）伴有脫水、營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)等的身體疲弱患者（易引起惡性綜合癥）；
（7）有既往自殺企圖和自殺念頭的患者（可能會(huì)使癥狀惡化）；
（8）有糖尿病或既往史的患者、或者有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危險(xiǎn)因素的患者（出現(xiàn)過(guò)血糖值上升）。
需注意事項(xiàng)：
（1）由于伴隨惡性綜合征出現(xiàn)的CK(CPK)上升、且有本品使CK(CPK)升高的情況，在充分觀察認(rèn)為有異常的情況下，進(jìn)行中止給藥等適當(dāng)?shù)奶幹?。在其他抗精神病藥物中，也有劑量的急劇增加?dǎo)致出現(xiàn)惡性綜合征的報(bào)導(dǎo)；
（2）由于本品可能引起困倦，導(dǎo)致注意力、集中力及反射運(yùn)動(dòng)能力等降低，注意不要讓正使用本品的患者從事駕駛等伴有危險(xiǎn)的機(jī)械操作；
（3）由于本品會(huì)導(dǎo)致興奮、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、緊張和沖動(dòng)控制障礙等陽(yáng)性癥狀加重，需注意觀察，一旦出現(xiàn)癥狀惡化，需采取適當(dāng)處理，采用其他治療措施；
（4）由于本品在動(dòng)物(犬)實(shí)驗(yàn)中具有止吐作用，可能會(huì)掩蓋其他藥物中毒或腸梗阻、腦瘤等疾病引起的嘔吐癥狀，應(yīng)加以注意；
（5）由于食物可影響本品的吸收，建議餐后服用(空腹時(shí)給藥的吸收情況較進(jìn)食后給藥低)；由于本劑易被肝酶代謝，血中濃度易于變化，特別是在肝和腎損害的患者、高齡患者、與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等代謝抑制劑并用的患者體內(nèi)，有血藥濃度升高的可能，因此要充分觀察，慎重給藥。
（6）有報(bào)道服用本品治療時(shí)曾發(fā)生不明原因的猝死。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)認(rèn)知障礙有關(guān)的精神病高齡患者的17例臨床試驗(yàn)中，與本藥同類的非典型抗精神病藥物組的死亡率比安慰劑組高1.6-1.7倍。
（7）動(dòng)物(雌性大鼠)的慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，1 mg/kg以上的劑量可致骨量(骨密度)減少，病理顯示骨量減少。這些發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是由于催乳激素上升而引起的雌激素分泌受到抑制所致，其他抗精神病藥(氟哌啶醇等)中也有同樣的現(xiàn)象。

（1） 嚴(yán)禁與腎上腺素合用；
（2） 與中樞神經(jīng)抑制劑（巴比妥酸衍生物）合用時(shí)，因有相互增強(qiáng)中樞神經(jīng)抑制作用的情況，要慎重給藥，如減量等；
（3） 與多巴胺能藥物（左旋多巴制劑、甲磺酸溴隱亭）合用時(shí)，因有相互減弱作用的情況，要慎重給藥，如減量等；
（4） 與降壓藥合用時(shí)，因有相互增強(qiáng)降壓作用的可能性，要慎重給藥，如減量等；
（5） 與多潘立酮、甲氧氯普胺合用時(shí)，易引起內(nèi)分泌功能紊亂或錐體外系癥狀；
（6） 與H2受體拮抗劑（西咪替?。┖嫌脮r(shí)，可能會(huì)相互增強(qiáng)胃酸分泌的抑制作用，要充分觀察，慎重給藥；
（7） 與P450的3A4酶選擇性抑制劑（大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）合用時(shí)，可使本品的血藥濃度升高，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，要充分觀察，慎重給藥。
（8） 與通過(guò)P450的3A4酶代謝的藥物（西沙必利、三唑侖）合用時(shí)，兩種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率增加，要充分觀察，慎重給藥。

藥理作用
哌羅匹隆是一種非典型抗精神病藥，通過(guò)影響多巴胺代謝途徑，阻斷多巴胺-2、5-HT2受體而發(fā)揮作用。與氟哌啶醇比較，哌羅匹隆對(duì)紋狀體部位選擇性較強(qiáng)，故較少引起錐體外系反應(yīng)。非臨床研究結(jié)果顯示，哌羅匹隆通過(guò)阻斷多巴胺-2受體，抑制甲基苯丙胺或阿撲嗎啡誘導(dǎo)的小鼠和大鼠中樞刺激或刻板行為，抑制大鼠條件性回避反應(yīng)；通過(guò)阻斷5-HT2受體，抑制色胺或PCA（對(duì)氯苯異丙胺）引起的大鼠前肢痙攣、體溫升高等行為學(xué)異常；在大鼠條件性情感障礙模型中，能抑制心理應(yīng)激導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)不能的發(fā)作；哌羅匹隆對(duì)大鼠和小鼠強(qiáng)硬癥、對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)遲緩的誘發(fā)率較低。
毒理研究
遺傳毒性：
哌羅匹隆Ames試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、CHL細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
雌性大鼠在劑量為0.5mg/kg及以上時(shí)可見(jiàn)發(fā)情頻率降低，1mg/kg及以上劑量交配時(shí)間延長(zhǎng)，3mg/kg妊娠率降低。50mg/kg劑量時(shí)，黃體數(shù)、著床數(shù)、活胎數(shù)、雄性胎仔體重、前肢骨化骨骼數(shù)量、尾椎骨骨化數(shù)目均較低。30mg/kg劑量時(shí)雄性大鼠生育力未見(jiàn)異常。
致癌性：
在大鼠和小鼠致癌性試驗(yàn)中，乳腺腫瘤（雌性小鼠在劑量大于100mg/kg時(shí)出現(xiàn)腺癌，大于300mg/kg時(shí)出現(xiàn)腺棘皮癌）、垂體瘤 （小鼠在劑量大于300mg/kg時(shí)出現(xiàn)垂體前葉腺瘤）、胰腺腫瘤（雄性大鼠在劑量大于15mg/kg時(shí)出現(xiàn)胰島細(xì)胞腺瘤）發(fā)生率增加。已知上述腫瘤發(fā)生率增加與嚙齒類動(dòng)物中催乳素水平升高有關(guān)。在人體中催乳素水平升高與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性尚未明確，流行病學(xué)研究尚未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用此類藥物與人體致癌性具有相關(guān)性。

日本文獻(xiàn)資料：
（1）血清中濃度
健康成人單次口服1、2、4和8mg哌羅匹隆后，在給藥后0.5～4小時(shí)出現(xiàn)哌羅匹隆血藥濃度的最高值，其濃度(Cmax)隨給藥量的提高而上升。
健康成人單次口服8mg后，哌羅匹隆血藥濃度Cmax為2.2～5.7ng/mL，Tmax為1.4～2.3小時(shí)，AUC為10.1～15.7 ng.小時(shí)/mL。消除顯示出雙相性，在給藥后6小時(shí)前后的t1/2α 為1～3小時(shí)，之后t1/2β 為5～8小時(shí)。
健康成人按每日1次、連續(xù)3日多次口服4mg后，哌羅匹隆血藥濃度Cmax、AUC和t1/2在給藥第1日與第3日差別不大，認(rèn)為重復(fù)給藥未引起血藥濃度上升、降低或生物學(xué)半衰期的變化。
健康成人單次口服2mg，進(jìn)食后給藥的Cmax和AUC分別為空腹下給藥的1.6倍和2.4倍。
在II期臨床試驗(yàn)中，對(duì)患者按每次4～32mg、每日劑量12～96mg重復(fù)給藥，在給藥量相同的情況下，哌羅匹隆血藥濃度在給藥后第4周和第8周差別不大，而且哌羅匹隆血藥濃度的平均值顯示出隨劑量增加而上升的趨勢(shì)，與I期臨床試驗(yàn)健康人多次給藥后情況相似，即使長(zhǎng)期服藥，患者也未出現(xiàn)血藥濃度的蓄積性。
（2）排泄
健康成人單次口服4mg和8mg后24小時(shí)，約0.3％哌羅匹隆給藥量直接從尿中排泄。給予1～8mg時(shí)，未發(fā)現(xiàn)哌羅匹隆的尿排泄率因給藥量不同而變化。
健康成人每日1次口服4mg哌羅匹隆、連服3日，其24小時(shí)尿藥排泄率在給藥第1、2和3日差別不大，說(shuō)明重復(fù)給藥未引起排泄的變化。
（3）代謝
對(duì)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定或推定的哌羅匹隆的12種代謝物(1,2-環(huán)己二酰亞胺的羥化物、亞丁基鏈和哌嗪的N-脫烷基產(chǎn)生的裂開(kāi)物、異噻唑環(huán)的S-氧化物等)進(jìn)行的研究結(jié)果表明，在人的血清和尿中也發(fā)現(xiàn)了10種代謝物。
哌羅匹隆血藥濃度顯示在給藥后1小時(shí)左右達(dá)到峰值，同時(shí)其代謝產(chǎn)物1-羥化哌羅匹隆的濃度也達(dá)最高，且約為哌羅匹隆濃度的3倍。另外，給藥后8小時(shí)，尿中1-羥化哌羅匹隆排泄最多。
關(guān)于藥物的相互作用，哌羅匹隆在人肝微粒體中的代謝受到CYP3A4的特異抑制劑酮康唑的強(qiáng)烈抑制。
（4）動(dòng)物(大鼠、猴)體內(nèi)的藥代資料（供參考）
以14C標(biāo)記的哌羅匹隆對(duì)動(dòng)物經(jīng)口給藥和靜脈給藥，根據(jù)尿中藥物的排泄量進(jìn)行比較和推斷，大鼠和猴的口服吸收率約為80％和90％，表明消化道的吸收良好。
根據(jù)放射活性判斷，給藥后哌羅匹隆迅速分布到組織，幾乎所有的組織中都顯示比血清中高的濃度。而且，大鼠的尿中、膽汁中的排泄量分別占總給藥量的22％和約40％；猴的尿中的排泄量占40％。