艾力達(dá)（鹽酸伐地那非片） 20mg*4片

全球臨床試驗(yàn)中，超過7800位患者服用了伐地那非，耐受性良好。發(fā)生的不良事件通常是一過性、輕度到中度的。 發(fā)生率≥10％（很常見）： 系統(tǒng)不良反應(yīng)， 整個(gè)機(jī)體 頭痛，心血管系統(tǒng) 面色潮紅，1％≤發(fā)生率＜10％（常見）： 系統(tǒng) 不良反應(yīng)， 消化系統(tǒng) 消化不良，惡心，神經(jīng)系統(tǒng) 眩暈，呼吸系統(tǒng) 鼻炎， 0.1％≤發(fā)生率＜1％(少見)： 系統(tǒng) 不良反應(yīng)，整個(gè)機(jī)體 面部水腫，光過敏反應(yīng)，背痛，心血管系統(tǒng) 高血壓，消化系統(tǒng) 肝功能異常，GGTP升高代謝營養(yǎng) 肌酸激酶升高，肌肉骨骼 肌痛，神經(jīng)系統(tǒng) 嗜睡，呼吸系統(tǒng) 呼吸困難，特殊感覺泌尿生殖系統(tǒng)，視覺異常、多淚陰莖異常勃起癥（包括勃起延長或疼痛） 0.01％≤發(fā)生率＜0.1％(罕見)： 整個(gè)機(jī)體 過敏反應(yīng)（包括喉部水腫），心血管系統(tǒng)心絞痛、低血壓、心肌缺血、體位性低血壓、昏劂，神精系統(tǒng)緊張，呼吸系統(tǒng)鼻衄特殊感覺青光眼上市后：服用伐地那非進(jìn)行性活動(dòng)時(shí)，曾報(bào)道心肌梗死（MI）的發(fā)生，但無法確定心肌梗死與伐地那非，或與性活動(dòng)，或與患乾潛在的心血管疾病，或與這些因素綜合作用直接相關(guān)。

由于性活動(dòng)伴有一定程度的心臟危險(xiǎn)性，故醫(yī)生對(duì)患者勃起障礙采取任何治療之前，應(yīng)首先考慮其心臟狀況。伐地那非的擴(kuò)血管特性可能導(dǎo)致血壓暫時(shí)性的輕度降低。伴左心室流出障礙，如主動(dòng)脈狹窄和特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄的患者可對(duì)擴(kuò)血管藥物敏感，包括PDE5抑制劑。由于具有潛在的心臟危險(xiǎn)性，不推薦心臟病患者進(jìn)行性交，因此通常不能使用治療勃起障礙的藥物。一項(xiàng)59例健康男性受試者服用伐地那非對(duì)QT間期影響的研究表明，治療劑量（10 mg）和超劑量（80 mg）的伐地那非導(dǎo)致QTc間期的延長。臨床應(yīng)用伐地那非時(shí)須考慮到這點(diǎn)。先天性QT間期延長(長QT 綜合癥)的患者和服用IA類（如奎尼丁，普魯卡因胺）或III類（如胺碘酮, 索他洛爾）抗心律失常藥物應(yīng)避免服用伐地那非。對(duì)于陰莖具有解剖畸形的（如：成角，海綿體纖維化，Peyronie’s ?。?，或者陰莖勃起無法消退（如：鐮狀細(xì)胞病，多發(fā)性骨髓瘤和白血?。┑幕颊撸委熎洳鹫系K時(shí)需謹(jǐn)慎用藥。聯(lián)合使用其它治療勃起障礙方法時(shí)，伐地那非的安全性和療效尚未研究，因此不推薦聯(lián)合使用。對(duì)于下列情況的患者，伐地那非的安全性尚未研究，除非有進(jìn)一步的資料才推薦使用伐地那非：嚴(yán)重肝病，需透析的晚期腎病，低血壓（靜息收縮壓<90 mmHg），近期患有腦卒中或心肌梗死（6個(gè)月內(nèi)），不穩(wěn)定型心絞痛，家族退行性眼部疾病如色素性視網(wǎng)膜炎。某些患者同時(shí)服用伐地那非和α-受體阻滯劑可能導(dǎo)致癥狀性低血壓。除非有進(jìn)一步的資料，服用α-受體阻滯劑 6小時(shí)內(nèi)不能服用伐地那非。服藥6小時(shí)后，應(yīng)用伐地那非的最大劑量不得超過5mg。但患者服用α-受體阻滯劑坦洛新時(shí)， 對(duì)服藥間歇不作要求。只有當(dāng)患者接受α-受體阻滯劑治療病情穩(wěn)定時(shí)，才能合并用藥。伐地那非未應(yīng)用于患有出血異?；蛳詽兓顒?dòng)期的患者，因此只有在進(jìn)行謹(jǐn)慎的利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后才能使用。伐地那非單獨(dú)使用或與阿司匹林聯(lián)合時(shí)，對(duì)出血時(shí)間沒有影響。人血小板體外試驗(yàn)表明，單獨(dú)使用伐地那非不會(huì)抑制多種血小板因子誘導(dǎo)的血小板凝集。超劑量治療時(shí)，觀察到伐地那非輕微地增強(qiáng)硝普鈉、一氧化氮供體的抗凝作用，呈濃度依賴性。伐地那非合用肝素對(duì)大鼠的出血時(shí)間無影響，但其相互作用未在人體中進(jìn)行研究。駕駛和操作機(jī)械設(shè)備的能力: 駕駛和操作機(jī)械之前患者應(yīng)考慮到自身對(duì)伐地那非的反應(yīng)。

藥理作用
陰莖勃起是涉及陰莖海綿體及其相關(guān)小動(dòng)脈血管平滑肌的松弛的血流動(dòng)力學(xué)過程。在性刺激過程中。陰莖海綿體內(nèi)的神經(jīng)元末梢釋放一氧化氮(NO)，NO激活平滑肌細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平增加，最終導(dǎo)致平滑肌 松弛，增加陰莖內(nèi)的血流量。伐地那非通過抑制人體陰莖海綿體內(nèi)降解cGMP的磷酸二酯酶5型(PDE5)，增加性刺激作用下海綿體局部內(nèi)源性的一氧化氮的釋放，從而增強(qiáng)性刺激的自然反應(yīng)。
毒理研究
急性毒性：大鼠的LD50是190mg/kg，光鏡、電鏡及視覺等檢查均未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)視覺悟的影響。
長期毒性：大鼠和和犬的最大無毒劑量（NOEL）均為3mg/kg。此外，動(dòng)物均表現(xiàn)出與PDE5有關(guān)的心血管毒性，大鼠還表現(xiàn)出與PDE有關(guān)的胰腺、外分泌腺和甲狀 腺毒性。 遺傳毒性：離體鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞HPRT突變?cè)?驗(yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)、以及在體小鼠微核試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)伐地那非具有基因毒性和致突變性。
生殖毒性：大鼠和家兔經(jīng)口給予伐地那非，未見伐地那非對(duì)動(dòng)物生育力和胚胎發(fā)育產(chǎn)生影響。
致癌性：大鼠和小鼠分別連續(xù)24個(gè)月經(jīng)口給予伐地那非，給藥劑量按體表面積 折算分別為臨床推薦最大用藥劑量20mg的225倍和450倍，按藥時(shí)曲線下面積（AUC） 折算分別為臨床推薦最大用藥劑量20mg的360倍和25倍，此時(shí)未見伐地那非具有致癌性。

CYP抑制劑：
伐地那非主要通過肝臟酶系經(jīng)由細(xì)胞色素P450 (CYP) 同工酶 3A4代謝，CYP3A5和CYP2C同工酶在其代謝中起一定的作用。因此，這些酶的抑制劑可以減少伐地那非的清除。
西咪替?。?健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非(20mg)和非特異性細(xì)胞色素P450抑制劑西咪替丁(400mg，一日二次) ，不影響伐地那非的AUC和Cmax。
紅霉素： 健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非(5mg)和CYP3A4抑制劑紅霉素(500mg，一日三次)，可使伐地那非的AUC和Cmax 分別增加300％和200％。
酮康唑：健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非(5mg)和強(qiáng)CYP3A4抑制劑酮康唑(200mg)， 可使伐地那非的AUC和Cmax分別增加900％和300％。
印地那韋： 聯(lián)合使用伐地那非(10mg)和 HIV蛋白酶抑制劑印地那韋 (800 mg，一日三次) ，導(dǎo)致伐地那非AUC 增加1500 ％，Cmax增加600 ％。聯(lián)合用藥24小時(shí)后，伐地那非的血漿濃度大約是其最大血藥濃度(Cmax)的4％。
利托那韋：(600mg，一日二次)和伐地那非5mg同時(shí)使用，導(dǎo)致伐地那非Cmax增至13倍，AUC0-24增至49倍。強(qiáng)CYP3A4抑制劑利托那韋(也抑制CYP2C9酶)可阻斷伐地那非的經(jīng)肝代謝，利托那韋顯著延長伐地那非的半衰期至25.7小時(shí)。
同時(shí)使用P450(CYP)3A4抑制劑酮康唑，伊曲康唑，印地那韋和利托那韋可顯著增加伐地那非血漿水平。同時(shí)使用紅霉素時(shí)，伐地那非的最大劑量不超過5mg。
服用酮康唑、伊曲康唑時(shí)，伐地那非的最大劑量不得超過5mg。當(dāng)酮康唑、伊曲康唑的劑量超過200mg時(shí)，不能服用伐地那非。避免同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑印地那韋和利托那韋。
硝酸鹽類，一氧化氮供體：
一項(xiàng)對(duì)18名健康受試者的研究表明，舌下含服硝酸甘油(0.4mg)前在一定時(shí)間內(nèi)(24小時(shí)至1小時(shí))合并服用伐地那非(10mg)時(shí)，未發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)力的降血壓作用。
健康中年受試者服用伐地那非1至4小時(shí)后，舌下含服硝酸甘油(0.4mg)降血壓作用增強(qiáng)。服用硝酸甘油前24小時(shí)使用伐地那非20mg未觀察到此作用。
目前尚無資料證實(shí)患者合并應(yīng)用伐地那非和硝酸鹽類藥物具有潛在的降壓作用，應(yīng)避免合并用藥。
其它：
伐地那非(20mg)與格列苯脲(3.5mg)聯(lián)合使用時(shí)，不影響格列本脲的相對(duì)生物利用度(不影響格列本脲的AUC和Cmax)。無資料顯示合并應(yīng)用格列本脲影響伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)。
伐地那非(20mg)與華法林(25mg)聯(lián)合使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)(凝血酶原時(shí)間和凝血因子II，VII 和 X)的相互作用。聯(lián)合使用華法林不影響伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)。
伐地那非(20mg)與硝苯地平(30或60mg)聯(lián)合使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，也不會(huì)產(chǎn)生藥效學(xué)相互作用(與安慰劑相比，伐地那非導(dǎo)致額外的血壓降低，仰臥位收縮壓和舒張壓平均分別降低了5.9 mmHg和5.2mmHg)。
由于α-受體阻滯劑可顯著降低血壓，尤其會(huì)導(dǎo)致體位性低血壓和昏厥，因此研究了α-受體阻滯劑和伐地那非的相互作用。血壓正常的志愿者，短期每日合并服用特拉唑嗪 10mg或坦洛新 0.4mg和伐地那非10mg 和20mg，兩類藥物同時(shí)達(dá)到Cmax，會(huì)導(dǎo)致某些病例立位收縮壓<85mmHg，或降低30mmHg并出現(xiàn)體位性低血壓。當(dāng)Cmax間隔6小時(shí)，上述情況較少發(fā)生，尤其是和坦洛新服用時(shí)。伐地那非和坦洛新合并應(yīng)用時(shí)，立位收縮壓和舒張壓平均分別降低8mmHg和7mmHg(不論服藥間歇長短)。對(duì)長期接受α-阻滯劑治療(坦洛新0.4mg或特拉唑嗪5mg，10mg) 的良性前列腺增生 (BPH)患者服用伐地那非5mg作了進(jìn)一步的研究，立位收縮壓和舒張壓平均分別降低6mmHg和3mmHg(不論服藥間歇長短或何種α-阻滯劑)。3名患者合并應(yīng)用坦洛新和伐地那非后，至少出現(xiàn)一次短暫的立位收縮壓<85mmHg， 但無低血壓癥狀;接受特拉唑嗪治療的患者同時(shí)服用伐地那非5mg ，5例立位收縮壓下降30mmHg(安慰劑組2例)，1例立位收縮壓<85mmHg伴眩暈。但伐地那非5mg和特拉唑嗪間隔6小時(shí)服用不會(huì)出現(xiàn)上述現(xiàn)象。
當(dāng)?shù)馗咝?0.375mg)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，聯(lián)合使用伐地那非(20mg)，隔日一次，持續(xù)使用14天以上，尚無資料發(fā)現(xiàn)其相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
單劑量Maalox (抗酸劑，氫氧化鎂/氫氧化鋁)不影響伐地那非的生物利用度(AUC)或最大血藥濃度(Cmax)。
聯(lián)合使用H2-受體拮抗劑雷尼替丁(150mg一日二次)和西咪替丁(400mg一日二次)不影響伐地那非(20mg)的生物利用度。
單獨(dú)或聯(lián)合使用小劑量阿司匹林(2x81 mg 片)時(shí)，伐地那非(10mg和20mg)不影響出血時(shí)間。
伐地那非不增強(qiáng)酒精(按體重，0.5g /kg)的降壓效果。其藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)資料顯示，阿司匹林、ACE-抑制劑、β-受體阻斷劑、弱CYP3A4-抑制劑、利尿劑和用于糖尿病的治療藥物(磺脲類和二甲雙胍)對(duì)伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。
食物和日常飲食：
伐地那非與高脂飲食(脂含量57％)同時(shí)攝入時(shí)，伐地那非的吸收率降低，Tmax延長60分鐘， Cmax值平均降低20 ％，但AUC不受影響。伐地那非與普通飲食(脂含量30 ％)同時(shí)攝入時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Cmax，Tmax，和AUC)不受影響。因此，伐地那非和食物同服或單獨(dú)服用均可。

吸收：伐地那非口服給藥迅速吸收，禁食狀態(tài)下最快15分鐘達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)90％為30-120分鐘（平均為60分鐘）。由于顯著的首過效應(yīng)，口服伐地那非的平均絕對(duì)生物利用度大約是15％。在推薦劑量5-20mg范圍內(nèi)，口服伐地那非后，AUC（藥物濃度-時(shí)間曲線下面積）和Cmax的增加幾科與劑量增加成正比。伐地那非與高脂飲食（脂含量57％）同時(shí)攝入時(shí)，伐地那非的吸收率降低，Tmax延長60分鐘，Cmax值平均降低20％，但AUC不受影響。伐地那非與普通飲食（脂含量30％）同時(shí)攝入時(shí)，其藥代動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax,Tmax,和AUC）不受影響。因此，伐地那非和食物同服或單獨(dú)服用均可。分布：伐地那非達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)平均分布容積為208L。伐地那非及其主要活性代謝物M1與人血漿蛋白高度結(jié)合（約為95％），這種結(jié)合和藥物總濃度無關(guān)且可逆。健康志愿者服用伐地那非90分鐘后精液中藥物濃度不超過服用劑量的0.00012％。
代謝：伐地那非主要通過肝臟酶系CYP3A4型代謝，小部分通過CYP3A5和CYP2C9同工酶代謝。伐地那非血漿消除半衰期大約為4-5小時(shí)。體內(nèi)伐地那非主要的循環(huán)代謝（M1）來自哌嗪枸櫞酸鹽脫乙基，然后M1繼續(xù)代謝。M1的血漿消除半衰期與原形藥相似，約為4小時(shí)。體循環(huán)中，部分M1為結(jié)合型葡萄糖醛酸苷。血漿中非葡萄糖醛苷的M1約占原形成分的26％。代謝物M1具有與伐地那非相似的磷酸二酯酶選擇性，在體外試驗(yàn)中，M1抑制PDE5的作用約為伐地那非的28％，占藥效的7％。
排泄：伐地那非在體內(nèi)的總清除率56升/小時(shí)，其終末半衰期為4-5小時(shí)。口服用藥后，伐地那非以代謝物的形式排泄，大部分通過糞便排泄（91-95％），小部分通過尿液排泄（2-6％）。