前人栽樹,后人乘涼。我國抗腫瘤新藥研發(fā)雖然落后于歐美,但對我國癌癥患者參加臨床試驗而言,走一條已經(jīng)驗證過的路終歸是有獲益的。
小細胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC) 起源于肺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞前體,是一種侵襲性和復(fù)發(fā)風險都很高的肺部惡性腫瘤。SCLC通常被認為是一種肺癌,但實際上它也是一種肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(Neuroendocrine Tumors,NET)。
SCLC僅占肺癌總數(shù)的10%~15%,是肺癌中的少數(shù)派。與非小細胞肺癌(NSCLC)相比,小細胞肺癌增殖速度更快、發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移更早;再加上小細胞具有一定的神經(jīng)內(nèi)分泌功能,SCLC還可引起重癥肌無力、頑固性低鈉血癥和庫欣綜合征等臨床表現(xiàn),患者的生存情況和生活質(zhì)量堪憂。
小細胞肺癌可分為局限期(Limited stage)和廣泛期(Extensive stage)。僅有約5%分期較早的局限期小細胞肺癌患者可以接受手術(shù)治療;超過2/3的患者在診斷時已處于廣泛期,只能接受化療和放療。
?
在過去的30年里,小細胞肺癌的系統(tǒng)治療幾乎處于停滯狀態(tài),直到近些年來免疫檢查點抑制劑的問世給SCLC患者的困境打開了一絲缺口。
缺
口
乍
現(xiàn)
2018年8月,美國食品和藥物管理局(FDA)批準納武利尤單抗(Nivolumab/O藥)聯(lián)合CTLA-4抗體依匹木單抗(Ipilimumab)用于含鉑化療或其他至少一線治療失敗的廣泛期小細胞肺,成為了SCLC治療近20年最重要的突破。
然而,無論是從藥物可及性還是經(jīng)濟負擔的方面講,PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體這種雙免疫的聯(lián)合方案對中國的SCLC患者還太遙遠。
走得通的路終歸會越走越寬。
后
來
居
上
2019年3月18日, FDA批準PD-L1抗體Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線治療,成為首款獲批SCLC一線治療的免疫藥物。
此項適應(yīng)癥的獲批是基于3期臨床試驗IMpower133。研究納入403例未接受過系統(tǒng)治療的廣泛期SCLC患者按1:1比例隨機接受Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和依托泊苷或安慰劑聯(lián)合卡鉑和依托泊苷治療。
在誘導(dǎo)治療階段,患者接受每周期21天、共4個周期的免疫聯(lián)合化療;在維持治療階段,患者接受Atezolizumab或安慰劑維持治療,直至疾病進展或無臨床獲益。
研究結(jié)果顯示,Atezolizumab聯(lián)合化療的客觀緩解率雖然與單純化療沒有太大差異(60.2% vs 64.4%),但聯(lián)合治療方案為患者帶來了更好的生存獲益:
中位無進展生存期(mPFS)延長:5.2個月 vs 4.3 個月
中位總生存期(mOS)延長:12.3個月 vs 10.3個月
1年總生存率(1y-OS)提高:51.7% vs 38.2%
免疫聯(lián)合化療與單純化療的總體安全性相當:最常見的1~2級治療相關(guān)不良事件如中性粒細胞減少(13.1% vs 10.2%)、貧血(24.7% vs 20.9%)、中性粒細胞計數(shù)下降(3.5% vs 6.1%)、血小板減少(6.1% vs 7.1%)和白細胞減少(7.6% vs 5.1%)乃至嚴重不良事件(37% vs 35%)發(fā)生率都相差不大。
影
響
深
遠
在過去的3年里,以PD-1/PD-L1抗體為代表抗腫瘤藥物臨床試驗數(shù)量激增。國內(nèi)除了少部分國產(chǎn)藥物獨立探索適應(yīng)癥的臨床試驗外,多數(shù)都是沿用進口PD-1/PD-L1抗體適應(yīng)癥的臨床試驗。
最先上市的兩款國產(chǎn)PD-1抗體——特瑞普利單抗和信迪利單抗就是分別以黑色素瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的適應(yīng)癥上市。而這兩個適應(yīng)癥一個是進口PD-1抗體最初申報的適應(yīng)癥,另一個則是已知PD-1抗體有效率最高的適應(yīng)癥。
Atezolizumab聯(lián)合化療獲批廣泛期SCLC一線適應(yīng)癥之后,國內(nèi)SCLC患者需要了解的是:
第一,Atezolizumab并未在中國獲批上市,這種免疫聯(lián)合化療的治療方法在國內(nèi)原則上是不能用的。
第二,Atezolizumab的IMpower133研究在去年9月公布數(shù)據(jù),有意開發(fā)SCLC適應(yīng)癥的國產(chǎn)PD-L1抗體會盡快籌備相關(guān)臨床試驗占據(jù)先機。同時,臨床試驗的開展能為患者帶來不少免費治療的機會。目前,國內(nèi)已有PD-L1抗體(SHR-1316)聯(lián)合卡鉑和依托泊苷的臨床試驗在開展。
第三,SCLC也是一種神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療是否對其他來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤也起到治療作用或許能在未來幾年內(nèi)揭曉。如果同樣有效,這種治療方案會很快的推而廣之。