愛必妥（西妥昔單抗注射液） 100mg/20ml/瓶

本品每20ml溶液含：
活性成分：
西妥昔單抗 100mg
其他成分：
氯化鈉 116.88mg
甘氨酸 150.14mg
聚山梨酯80 2mg，
一水合檸檬酸 42.02mg，
氫氧化鈉（1M） 調(diào)節(jié)pH值至5.5
注射用水 加至20ml。

本品必須在有抗癌藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。在用藥過程中及用藥結(jié)束后1小時(shí)內(nèi)，需密切監(jiān)測(cè)患者的狀況，并必須配備復(fù)蘇設(shè)備。
劑量學(xué)
在首次滴注本品之前至少1小時(shí)，患者必須接受抗組胺藥物和皮質(zhì)類固醇藥物的預(yù)防用藥。建議在在后續(xù)治療中,每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行上述預(yù)防用藥。
所有適應(yīng)癥，本品每周給藥一次。初始劑量為400mg/m2體表面積，之后每周給藥劑量按體表面積為250mg/m2。
結(jié)直腸癌
已有證據(jù)表明野生型RAS（KRAS和NRAS）的基因狀態(tài)是進(jìn)行西妥昔單抗初始治療的先決條件。且必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的實(shí)驗(yàn)室使用經(jīng)過驗(yàn)證的方法來檢測(cè)KRAS（外顯子2、3和4）和NRAS（外顯子2、3和4）基因狀態(tài)（詳見“注意事項(xiàng)”和“臨床試驗(yàn)”）。
對(duì)于與本品聯(lián)合使用的化療藥物的給藥劑量和推薦的劑量調(diào)整，請(qǐng)參照這類藥品的使用說明書。該類藥品的使用必須在本品滴注結(jié)束1小時(shí)之后開始。建議本品的療程持續(xù)至患者的疾病進(jìn)展為止。
頭頸部鱗優(yōu)細(xì)胞癌
本品與鉑類化合物為基礎(chǔ)的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療，隨后繼續(xù)使用本品進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展（參見藥理毒理及臨床試驗(yàn)部分）。化療藥物的使用必須在本品滴注結(jié)束1小時(shí)之后開始。
用法:
本品可使用輸液泵、重力滴注或注射器泵進(jìn)行靜脈給藥（使用方法詳見“操作指南”）。
首次給藥應(yīng)緩慢，滴注速度不得超過5mg／min（詳見“注意事項(xiàng)”）。建議滴注時(shí)間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時(shí)間為60分鐘，最大滴注速率不得超過10mg/min。
劑量調(diào)整：
如下表1和表2匯總了適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整（詳見注意事項(xiàng)）
輸液相關(guān)反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)
操作指南:
本品可通過輸液泵、重力滴注或注射器泵給藥，必須使用單獨(dú)的輸液管。滴注快結(jié)束時(shí)必須使用9mg/ml(0.9％)的無菌氯化鈉溶液沖洗輸液管。
本品可使用以下物品進(jìn)行制備:
-聚乙烯、乙酸乙烯乙酯或聚氯乙烯塑料輸液袋:
-聚乙烯、乙酸乙烯乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯輸注裝置;
-注射泵用聚丙烯注射器。
本品不含任何防腐劑或抑菌劑,制備輸液過程中必須確保無菌操作,本品開啟后建議立即使用。
必須按照以下要求準(zhǔn)備本品:
-使用輸液泵或重力滴注(經(jīng)0.9％無菌氯化鈉溶液稀釋):取適當(dāng)包裝的0.9％無菌氯化鈉溶液輸液袋。計(jì)算所需西妥昔單抗體積。選用合適的無菌注射器及相應(yīng)針頭，從輸液袋中移取適量氯化鈉溶液。另取適合的無菌注射器及相應(yīng)的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗。將西妥昔單抗轉(zhuǎn)入準(zhǔn)備好的輸液袋中，井重復(fù)上述步驟直至達(dá)到所需體積。連接輸液管并在開始滴注前使稀釋后的西妥昔單抗充滿輸液管，通過重力滴注或者使用輸液泵。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。
-使用輸液泵或重力滴注(未經(jīng)稀釋)：計(jì)算西妥昔單抗所需體積。選用適當(dāng)?shù)臒o菌注射器(最小體積50ml)并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，將其移入無菌真空容器或者真空袋中。重復(fù)上述步驟直至達(dá)到所需體積。并在開始滴注前使西妥昔單抗充滿輸液管。使用輸液泵或通過重力滴注。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。
-使用注射器泵：計(jì)算西妥昔單抗所需體積。選用適當(dāng)?shù)臒o菌注射器并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗注射液，除去針頭后將注射器放入注射器泵，并在滴注前用本品或者0.9％的無菌氯化鈉溶液充滿輸液管。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。重復(fù)該操作直至達(dá)到所需體積。
不相容性：不得將西妥昔單抗與“操作指南”中未提到的其他靜脈醫(yī)用制劑混合，必須使用單獨(dú)輸液管。
特殊人群：
迄今為止，本品只在肝腎功能正常的患者中進(jìn)行過研究（詳見“注意事項(xiàng)”）。
尚未對(duì)患有血液疾病的患者進(jìn)行過本品的研究（詳見“注意事項(xiàng)”）。
老年患者無需調(diào)整劑量。75歲及以上患者的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。
已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥不包括本品用于兒童患者。

本品的主要不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)，發(fā)生率約80％以上，約超過10％的患者發(fā)生低鎂血癥，10％以上患者發(fā)生輕到中度的輸液反應(yīng)，1％以上的患者會(huì)發(fā)生重度輸液反應(yīng)。
以后用到的頻率術(shù)語(yǔ)有如下定義:
十分常見(≥1/10)
常見(≥1/100，＜1/10)
偶見(≥1/1,000，＜1/100)
罕見(≥1/10,000，＜1/1,000)
十分罕見(＜1/10,000)
發(fā)生頻率未知(從可用的數(shù)據(jù)中無法估計(jì))
以下帶星號(hào)（*）的不良反應(yīng)在下文中有詳細(xì)的陳述。
代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病
十分常見：低鎂血癥(參見\"注意事項(xiàng)\")
常見:脫水，特別是腹瀉及粘膜炎導(dǎo)致的脫水；低鈣血癥（參見“注意事項(xiàng)”）；食欲減退，以及可能由此導(dǎo)致的體重降低。
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
常見：頭痛
發(fā)生頻率未知：無菌性腦膜炎
眼器官疾病
常見：結(jié)膜炎
偶見：眼瞼炎、角膜炎
血管疾病
偶見:深靜脈血栓
呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病
偶見:肺栓塞，間質(zhì)性肺疾病，可能會(huì)導(dǎo)致死亡（參見注意事項(xiàng)）
胃腸系統(tǒng)疾病
常見：腹瀉、惡心、嘔吐
肝膽系統(tǒng)疾病
十分常見:肝酶水平升高(ASAT、ALAT、AP)
皮膚及皮下組織類疾病
十分常見:皮膚反應(yīng)*
十分罕見：史蒂文斯-約翰遜綜合征／中毒性表皮壞死溶解
發(fā)生率未知:皮損損傷的重感染
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)
十分常見：輕度至中度的輸液反應(yīng)，（詳見“注意事項(xiàng)”）；粘膜炎，某些情況可為重度。粘膜炎可能導(dǎo)致鼻衄。
常見：重度輸液反應(yīng)，在某些情況中有致命結(jié)果（詳見“注意事項(xiàng)”）；疲乏
其他
總體來說，臨床上未觀察到本品的性別差異。
皮膚反應(yīng)
80％以上的患者可能發(fā)生皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹和/或較少出現(xiàn)的例如瘙癢、皮膚干燥、皮膚脫屑、多毛癥或者指甲異常（如甲溝炎）。其中約15％的皮膚反應(yīng)是重度的，包括個(gè)別皮膚壞死的病例。大多皮膚反應(yīng)發(fā)生在治療的前3周內(nèi)。如按推薦的劑量調(diào)整方案進(jìn)行處理，皮膚癥狀通常在中斷治療后自行消退，且無后遺癥發(fā)生（參見注意事項(xiàng)）。
本品導(dǎo)致的皮膚損傷可能引發(fā)患者的雙重感染（例如金黃色葡萄球菌），從而導(dǎo)致一些并發(fā)癥，例如蜂窩織炎、丹毒、或可能致命的葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、壞死性筋膜炎或膿毒癥。
聯(lián)合治療
當(dāng)本品與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要分別參考產(chǎn)品信息。
與單獨(dú)使用鉑類化療藥物相比，本品與鉑類化療藥物聯(lián)用時(shí)，重度白細(xì)胞減少或重度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生頻率可能增加，從而導(dǎo)致感染并發(fā)癥的發(fā)生率增加，例如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，感染性肺炎及膿毒癥（參見注意事項(xiàng)）。
與單獨(dú)輸注5-氟尿嘧啶相比，本品聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶會(huì)增加心肌缺血，包括心肌梗死及充血性心力衰竭的發(fā)生，還會(huì)增加手足綜合征的發(fā)生（掌跖紅腫疼痛綜合征）。
與卡培他濱和奧沙利鉑（XELOX）聯(lián)用可能增加重度腹瀉的發(fā)生率。
免疫原性
單克隆嵌合抗體進(jìn)入人體內(nèi)引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，從而產(chǎn)生人抗嵌合抗體（HACA）。但目前有關(guān)HACA產(chǎn)生過程的數(shù)據(jù)有限。在所有已進(jìn)行的目標(biāo)適應(yīng)癥的研究中，3.4％的患者檢測(cè)到了HACA的滴度，其發(fā)生率為0％-9.6％。到目前為止，尚無HACA中和西妥昔單抗的結(jié)論性數(shù)據(jù)。HACA的產(chǎn)生與超敏反應(yīng)或其它不良反應(yīng)的發(fā)生無關(guān)。

輸液相關(guān)反應(yīng)，包括過敏反應(yīng):
重度輸液相關(guān)反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)，可能會(huì)經(jīng)常發(fā)生，在某些情況下甚至是致命的。一旦發(fā)生重度輸液反應(yīng)，應(yīng)立即并永久停用本品，并進(jìn)行緊急處理。其中部分反應(yīng)可能是過敏或有過敏反應(yīng)的性質(zhì)或表現(xiàn)為細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。癥狀可能發(fā)生在首次滴注期間及滴注結(jié)束后數(shù)小時(shí)或后續(xù)滴注中。建議醫(yī)生告知患者這種反應(yīng)延遲發(fā)生的可能性，并要求患者出現(xiàn)反應(yīng)癥狀時(shí)立即聯(lián)系醫(yī)生?？赡馨Y狀包括支氣管痙攣、蕁麻疹、血壓升高或降低、意識(shí)喪失或休克。罕見心絞痛、心肌梗塞或心跳驟停。
過敏反應(yīng)可能發(fā)生在首次輸注的數(shù)分鐘內(nèi)，例如，由與本品有交叉反應(yīng)的預(yù)成IgE抗體引起的。這些反應(yīng)通常伴有支氣管痙攣和蕁麻
疹。盡管事先已使用預(yù)防用藥，這些反應(yīng)仍可能發(fā)生。對(duì)紅肉或蜱蟲叮咬過敏或抗西妥昔單抗IgE抗體( a-1-3-半乳糖)反應(yīng)呈陽(yáng)性的患者
發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)要大大增加。在這些患者中,使用本品之前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估包括替代療法在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)獲益，且只有在配備有復(fù)蘇設(shè)備的訓(xùn)
練有素的專業(yè)人員的密切監(jiān)督下才能使用。
首次給藥應(yīng)緩慢，滴注速度不得超過5mg/min，且所有生命體征都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)至少兩個(gè)小時(shí)。如果在首次給藥的15分鐘內(nèi)發(fā)生相關(guān)輸液
反應(yīng)，那么應(yīng)該停止滴注。在后續(xù)輸注前應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，包括考慮患者是否有預(yù)成IgE抗體。
如果相關(guān)輸液反應(yīng)發(fā)生在滴注晚期或后續(xù)滴注中,相應(yīng)的處理則取決于反應(yīng)的嚴(yán)重程度:
a) 1級(jí):密切監(jiān)督下持續(xù)緩慢滴注
b) 2級(jí):持續(xù)緩慢滴注及立即采取對(duì)癥措施治療
c) 3級(jí)和4級(jí):立即停止滴注，積極對(duì)癥治療同時(shí)停止本品的進(jìn)- - 步治療。
細(xì)胞因子釋放綜合征( CRS )通常發(fā)生在滴注本品后的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，一 般不伴有 支氣管痙攣和蕁麻疹。CRS通常是首次滴注本品最嚴(yán)
重的不良反應(yīng)。
輕度或中度輸液反應(yīng)十分常見，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、或者呼吸困難等癥狀，主要發(fā)生在首次滴注期間。如病人出現(xiàn)輕中度輸液相
關(guān)反應(yīng)，應(yīng)減慢本品的滴注速率，建議在此后的所有滴注過程均采用該調(diào)整后的速率。
應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，特別是在首次給藥期間。建議體能狀況低下或伴有心肺疾病的患者應(yīng)特別注意。
呼吸系統(tǒng)疾病
已有間質(zhì)性肺疾病( ILD)的病例報(bào)道，包括致命病例，大部分患者來源于日本。
ILD致死病例中常有混雜或影響因素，例如合并使用已知與間質(zhì)性肺病的相關(guān)化療，已患的肺部基礎(chǔ)疾病等。此類患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)
測(cè)。一旦出現(xiàn)癥狀(如:呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱)或者影像學(xué)檢查結(jié)果提示可能為間質(zhì)性肺病( ILD)，應(yīng)立即進(jìn)行診斷檢查。如果診斷為
間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)立即停用本品并對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?br />皮膚反應(yīng)
本品的主要不良反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，可能發(fā)生重度皮膚反應(yīng)，特別是結(jié)合化療時(shí)更易發(fā)生。繼發(fā)感染( 主要是細(xì)菌)的風(fēng)險(xiǎn)增加會(huì)導(dǎo)致
-些并發(fā)癥，例如葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、壞死性筋膜炎和膿毒癥，據(jù)報(bào)道某些情況下甚至?xí)兄旅Y(jié)果，參見“不良反應(yīng)”
皮膚反應(yīng)十分常見，發(fā)生時(shí)應(yīng)中斷或停止本品的治療。臨床實(shí)踐指南推薦使用口服四環(huán)素( 6-8周)和含保濕劑的1％氫化可的松外用乳
膏進(jìn)行預(yù)防性治療。中高效力皮質(zhì)類固醇激素或口服四環(huán)素類抗生素已經(jīng)用于皮膚反應(yīng)的治療。
患者發(fā)生不可耐受的或重度(≥3級(jí);常見不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)，NCLCTCAE) 皮膚反應(yīng)，必須中斷本品的治療。只有當(dāng)反應(yīng)緩解到2級(jí),
才能重新進(jìn)行治療(參見美國(guó)國(guó)立癌癥中心網(wǎng)站詳細(xì)CTCAB分級(jí)目錄)。如重度皮膚反應(yīng)屬首次發(fā)生，不須調(diào)整本品的劑量。
如重度皮膚反應(yīng)為第2次或第3次出現(xiàn)，必須再次中斷使用本品。
只有當(dāng)反應(yīng)緩解到2級(jí)，才能以較低的劑量重新開始治療(第2次發(fā)生:按體表面積200 mg/m2;第3次發(fā)生:按體表面積150 mg/m2)。
如重度皮膚反應(yīng)為第4次發(fā)生，或停藥后皮膚反應(yīng)無法緩解至2級(jí)，則須永久停止應(yīng)用本品進(jìn)行治療。
電解質(zhì)紊亂
血清鎂水平的進(jìn)行性降低較常發(fā)生，并可能由此導(dǎo)致嚴(yán)重的低鎂血癥。停止本品治療后低鎂血癥是可逆的。此外，低鉀血癥也可能是
腹瀉的繼發(fā)癥。還可能發(fā)生低血鈣癥，特別是與鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)用時(shí)，重度低鈣血癥的發(fā)生率會(huì)增加。在本品的治療過程中，建議在.
開始治療前以及治療過程中周期性的監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)水平。也建議在適當(dāng)情況下進(jìn)行電解質(zhì)的補(bǔ)充治療。
中性粒細(xì)胞減少和相關(guān)感染并發(fā)癥
本品與鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)用時(shí)，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，可能會(huì)繼發(fā)感染如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，肺炎或膿
毒癥。建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，特別是有皮膚損傷，粘膜炎或腹瀉的患者,此類患者更易發(fā)生感染。(參見[不良反應(yīng)])
心血管疾病
在與本品相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中，我們觀察到嚴(yán)重甚至危及生命的心血管事件及治療中死
亡事件的發(fā)生率上升。一些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這與年齡≥65歲或體能狀況相關(guān)。因此在使用本品前，應(yīng)評(píng)估患者的心血管系統(tǒng)功能、體能狀況及合
并使用的心臟毒性藥物(如5~氟尿嘧啶)。
眼部疾病
患者出現(xiàn)提示角膜炎的癥狀和體征，如急性或惡化的眼炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼睛疼痛和或眼紅應(yīng)該及時(shí)找眼科專家確診。
如果診斷為潰瘍性角膜炎，應(yīng)中斷或停止本品的治療。如果診斷為角膜炎，應(yīng)仔細(xì)考慮繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益。
有角膜炎、潰瘍性角膜炎和嚴(yán)重干眼病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。隱形眼鏡使用也是導(dǎo)致角膜炎和潰瘍的--個(gè)危險(xiǎn)因素。
RAS突變型結(jié)直腸癌患者
本品不適合治療K-RAS或N-RAS的外顯子2 (密碼子12和13)、外顯子3 (密碼子59和61 )和外顯子4 (密碼子117和146)中包含體細(xì)胞
突變的結(jié)直腸癌患者，下文稱之為“RAS\"，也不適合治療RAS狀態(tài)未知的結(jié)直腸癌患者。
幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(包括研究CRYSTAL)中RAS突變型和野生型群體的回顧性亞組分析，以研究RAS突變對(duì)抗EGFR介導(dǎo)的單克隆抗體臨
床效應(yīng)的作用。RAS突變型患者使用本品后無臨床受益,但伴有治療相關(guān)毒性。只有當(dāng)確認(rèn)腫瘤標(biāo)本中的RAS狀態(tài)后方可開始使用本品治療。
特殊人群
到目前為止，僅對(duì)肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限的5倍,膽紅素≤正常值上限的1.5倍)進(jìn)
行過本品的相關(guān)研究。
尚無本品對(duì)以下一-項(xiàng)或多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的患者的用藥經(jīng)驗(yàn):
. 血紅蛋白<9g/dl
，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3000/mm3
-絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500/mm3
.血小板計(jì)數(shù)<00000/mm3
本品與放療聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)直腸癌的經(jīng)驗(yàn)有限。
駕車與操作機(jī)器
尚未進(jìn)行本品對(duì)駕車和操作機(jī)器影響的研究。如果患者發(fā)生與治療相關(guān)的癥狀而影響其注意力和反應(yīng)能力時(shí)，建議在癥狀消退前不要
駕車或操作機(jī)器。

妊娠
EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)參與胎兒的發(fā)育,在動(dòng)物研究中獲得的有限證據(jù)顯示本品能夠穿過胎盤，同時(shí)其它的IgGj抗體也可以通
過胎:盤屏障，因此雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)本品具有致畸作用，但已觀察到隨著劑量的增加，流產(chǎn)的發(fā)生率會(huì)也隨之增加(參見“藥理毒
理”)。尚未獲得孕婦或哺乳期婦女應(yīng)用本品的足夠數(shù)據(jù)。
強(qiáng)烈建議對(duì)于孕婦或者任何未采取充分避孕措施的婦女僅在其可能獲得的受益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)再接受本品的治療。
哺乳
由于尚不清楚本品是否會(huì)分泌到乳汁中，建議哺乳期婦女在使用本品治療期間和最后一次用藥后的2個(gè)月內(nèi)不要哺乳。
避孕
建議有生育能力的女性在使用本品治療期間和末次使用本品后2個(gè)月期間采取有效的避孕措施。
生育力
目前沒有數(shù)據(jù)表明本品對(duì)人類生殖力是否有影響。在正式的動(dòng)物試驗(yàn)中尚未評(píng)估本品對(duì)雄性和雌性動(dòng)物生殖能力的影響( 參見[藥理毒理]
[兒童用藥]
尚無兒童患者在批準(zhǔn)適應(yīng)癥方面的用藥經(jīng)驗(yàn)。
未確立西妥昔單抗在未滿18歲患者中的有效性，1期研究結(jié)果未顯示出新的兒童用藥的安全性信號(hào)。

西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX- -線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究
EMR 62 202-057 (TAILOR) :
這是一項(xiàng)比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX-4與單用FOLFOX-4化療-線治療中國(guó)RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的開放性、隨機(jī)、對(duì)照、
多中心III期臨床研究。
受試者按1:1隨機(jī)接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX.4或單用FOLFOX-4。西妥昔單抗的初始劑量為400 mg/m2,繼以每周250 mg/m2?；熕?br />品的使用必須在本品滴注結(jié)束1小時(shí)之后開始。FOLFOX-4方案 包括奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶( 5-FU) /亞葉酸(FA) (de Gramont方案)，具
體方案:奧沙利鉑首先給藥( 85 mg/m2，輸注時(shí)間為120分鐘)或與FA同時(shí)輸注( 200 mg/m2,輸注時(shí)間為120分鐘，第1、2天，每2周- -
次)，之后靜推5-FU ( 400 mg/m2/天，靜推時(shí)間為2-4分鐘，序貫600 mg/m2/天，持續(xù)靜脈滴注22小時(shí)，第1、2天，每2周一次)。每治療周
期持續(xù)14天。持續(xù)治療直至撤銷知情同意、疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性為止。
主要終點(diǎn)為獨(dú)立的審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的PFS（無進(jìn)展生存期）。次要終點(diǎn)分析包括OS時(shí)間（總生存期）和ORR（總體緩解率）、至疾病進(jìn)展的時(shí)間（TTF）、肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療率以及安全性分析。
改良的意向治療（mITT）人群（所有隨機(jī)及治療的RAS野生型腫瘤患者）中包括393例患者，入組患者的中位年齡為56歲（21-83歲），67.7％的患者為男性，65歲以下的77.1％，所有患者的ECOGPS均為0（32.8％）或1（67.2％）。50.4％的患者的原發(fā)腫瘤部位僅為結(jié)腸，49.1％患者僅為直腸。所有患者在基線時(shí)均處于M1（轉(zhuǎn)移）期，27.5％患者僅有肝轉(zhuǎn)移。25.7％患者接受了輔助化療。41.2％患者不存在EGFR陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞。研究組之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征相似。
主要確證性療效分析證明，西妥昔單抗 FOLFOX-4組（193例患者）的PFS顯著長(zhǎng)于FOLFOX-4單藥組（200例患者），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為9.2個(gè)月和7.4個(gè)月；HR 0.69；95％置信區(qū)間：0.536，0.891）。西妥昔單抗 FOLFOX-4組的總生存期長(zhǎng)于FOLFOX-4單藥組（20.8個(gè)月比16.5個(gè)月；HR 0.76；95％置信區(qū)間：0.614，0.949）。本研究中，入組患者不要求具有腫瘤EGFR表達(dá)，按照EGFR狀態(tài)開展的亞組有效性分析中，無論EGFR的表達(dá)狀況如何，在所有有效性終點(diǎn)均證實(shí)有臨床獲益，且在檢出和未檢出EGFR的患者群中一致。
此項(xiàng)研究的有效性數(shù)據(jù)總結(jié)于下表3：
西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究
EMR 62 202-013（CRYSTAL）：
一項(xiàng)隨機(jī)、開放性、多中心研究，這項(xiàng)研究納入了1198名隨機(jī)入組并接受治療的EGFR表達(dá)的mCRC患者（ITT人群）?；颊唠S機(jī)（1：1）接受了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI或FOLFIRI單藥作為一線治療。分層因素為東方腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)評(píng)分（0和1比2）和地區(qū)（西歐：東歐：其他）。
FOLFIRI方案包括14天周期的伊立替康（180mg/m2，在第1天靜脈注射）、亞葉酸（400mg/m2[外消旋體]或200mg/m2[L型]，在第1天靜脈注射）和氟尿嘧啶（400mg/m2，在第1天靜脈注射，然后按2400mg/m2輸注，持續(xù)輸注46小時(shí)）。在化療前，按400mg/m2的初始劑量靜脈注射西妥昔單抗，隨后按250mg/m2的劑量每周給藥1小時(shí)。持續(xù)研究治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。主要療效終點(diǎn)為由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)價(jià)的PFS。其他終點(diǎn)指標(biāo)為OS和ORR。
在1198名隨機(jī)入組并接受治療的患者中，中位年齡為61.0歲，60.5％的患者為男性，85.7％的患者為白人，96.5％的患者有0-1的基線ECOG體能狀態(tài)，60.1％的患者有位于結(jié)腸的原發(fā)性腫瘤，84.8％的患者有1-2個(gè)轉(zhuǎn)移部位，20.3％的患者接受過既往輔助和/或新輔助化療。研究組之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征相似。
69.0％的患者可以評(píng)估RAS狀態(tài)：44.4％的患者為RAS野生型，55.6％的患者為RAS突變型，其中檢測(cè)評(píng)估密碼子12和13（外顯子2）中的以下體細(xì)胞突變：G12A、G12D、G12R、G12C、G12S、G12V、G13D。RAS野生型亞組中的基線和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征與在總?cè)巳褐杏^察到的特征相似。
在回顧性RAS野生型人群中，與FOLFIRI組相比，在西妥昔單抗 FOLFIRI組觀察到較長(zhǎng)的PFS（p值<0.001）（中位PFS 11.4 vs.8.4個(gè)月，HR0.56，95％CI[0.406，0.761]）?；?67名患者的284項(xiàng)事件，在RAS野生型人群中，OS也存在差異，p值=0.002（中位OS：28.4vS20.2個(gè)月，HR=0.69，95％CI[0.543，0.879]）。
在所有隨機(jī)入組患者中計(jì)劃的PFS和ORR分析結(jié)果以及按RAS突變狀態(tài)定義的患者亞群的事后PFS和ORR分析結(jié)果可見以下表4和圖2。所有隨機(jī)入組的患者人群在PFS方面的治療效用僅來自于RAS野生型人群。沒有證據(jù)表明在RAS突變型腫瘤患者亞組中的有效性。
表4 CRYSTAL中一線EGFR表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效結(jié)果（所有隨機(jī)入組和RAS狀態(tài)的患者）
圖2 RAS野生型腫瘤受試者治療組無進(jìn)展生存期Kaplan-Meier曲線
西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康用于經(jīng)含伊立替康治療失敗后的mCRC的臨床研究
EMR 62 202-007（BOND）：
BOND研究是一項(xiàng)在329名EGFR表達(dá)的復(fù)發(fā)性mCRC患者中進(jìn)行的多中心臨床試驗(yàn)。未能獲得腫瘤樣本供K-RAS突變狀態(tài)檢驗(yàn)。將患者按2：1隨機(jī)化以接受西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康（218名患者）或西妥昔單抗單藥治療（111名患者）。按初始劑量400mg/m2靜脈給予西妥昔單抗，隨后每周一次250mg/m2直至疾病進(jìn)展或毒性無法接受。在西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組中，使用與該患者既往治療失敗時(shí)相同的伊立替康劑量?？山邮艿囊亮⑻婵捣桨笧槊?周350mg/m2，每2周180mg/m2，或每周一次125mg/m2持續(xù)4次每6周為一個(gè)周期。在所有隨機(jī)化患者和兩組預(yù)定亞組（伊立替康難治性患者和伊立替康與奧沙利鉑治療失敗的患者）中，根據(jù)持久客觀緩解，評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康或西妥昔單抗單藥治療的療效。
在329名患者中，中位年齡為59歲，62.6％為男性，98.2％為白種人，87.8％的受試者其基線Kamofsky體能狀態(tài)評(píng)分≥80。約三分之二的患者既往接受過奧沙利鉑治療并進(jìn)展。
在接受西妥單抗聯(lián)合伊立替康的患者中，ORR為22.9％（95％C117.5％，29.1％），中位DoR為5.7個(gè)月，中位至進(jìn)展時(shí)間為4.1個(gè)月。
在接受西妥昔單抗單藥治療的患者中ORR為10.8％（95％CI5.7％，18.1％），中位DoR為4.2個(gè)月，中位至進(jìn)展時(shí)間為1.5個(gè)月。在聯(lián)合用藥組和單藥治療組的預(yù)定亞組中，觀察到相似緩解率。
西妥昔單抗聯(lián)合鉑類和氟尿密啶治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床研究
EMR62202-002（EXTREME）：
EXTREME是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照、多中心l期研究，納入442例局部復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）患者?；颊唠S機(jī)（1：1）接受西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/卡鉑 5-氟尿嘧啶（222例）或順鉑/卡鉑 5-氟尿嘧啶（220例）作為一線治療。分層因素為既往CTX（是/否）和卡氏體力狀態(tài)（KPS）（<80/≥80）。在無疾病進(jìn)展或不可接受毒性的情況下，每3周（1個(gè)周期）給予順鉑（第1天靜脈注射100mg/m2）或卡鉑（第1天靜脈注射AUC 5mg/mL*min）和氟尿密啶（第1-4天靜脈注射1000mg/m2/d），最多6個(gè)周期。西妥昔單抗以初始劑量400mg/m2經(jīng)靜脈給藥，隨后以每周劑量250mg/m2給藥。主要療效終點(diǎn)為OS。次要療效終點(diǎn)為PFS和客觀緩解率（ORR）。
在442例隨機(jī)分組的患者中，中位年齡為57歲，90％為男性，98％為白色人種。兩組患者的基線疾病特征相似，約53％的受試者為復(fù)發(fā)未轉(zhuǎn)移患者，其余為復(fù)發(fā)合并轉(zhuǎn)移。大多數(shù)受試者的AJCC分期在首次診斷中分為IV期（57.2％，59.5％）或Ⅲ期（19.8％；21.4％）。平均KPS評(píng)分為85.2±9.3和85.1±9.0。最常受累的部位為：口咽（36.0％，31.4％），喉（26.6％，23.6％），口腔（20.7％，19.1％），及下咽部（12.6％，15.5％）。
西妥背單抗 CTX組的中位OS為10.1個(gè)月，單獨(dú)CTX組為7.4個(gè)月，兩組之間的OS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.036；分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)），且有利于西妥昔單抗。西妥昔單抗 CTX相對(duì)于CTX的HR為0.797（95％CI:[0.644，0.9861），表明隨機(jī)分配到西妥昔單抗 CTX組的受試者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了20.3％。西妥昔單抗 CTX組的中位PFS為5.6個(gè)月，單獨(dú)CTX組為3.3個(gè)月，HR為0.54（95％CI：0.43，0.67），表明西妥昔單抗 CTX組患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低46.2％（p<0.0001，分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)）。其他次要療效終點(diǎn)包括最佳總體療效、疾病控制率和TTF結(jié)果均有利于西妥昔聯(lián)合治療組，支持主要終點(diǎn)分析結(jié)果。
此項(xiàng)研究的療效數(shù)據(jù)總結(jié)于下表5。
表5 EXTREME研究中局部復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者療效結(jié)果
圖3：EXTREIME中局部復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者總生存期的Kaplan-Meier曲線
EMR 62 202-060（CHANGE2）：
本研究為一項(xiàng)評(píng)估西妥昔單抗聯(lián)合順鉑加5-氟尿嘧啶對(duì)比順鉑加5-氟尿嘧啶一線治療中國(guó)頭頸部復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌受試者的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、開放性、II期試驗(yàn)。該研究的主要終點(diǎn)是由獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)（IRC）評(píng)估的PFS時(shí)間。次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、OS、BOR、DCR和DOR。
在西妥背單抗組，患者最初接受最多6個(gè)周期的鉑類化療聯(lián)合西妥昔單抗，然后繼續(xù)給予西妥昔單抗作為維持治療，直至疾病進(jìn)展。對(duì)于單獨(dú)化療組，患者將接受最多6個(gè)周期的治療。在兩個(gè)研究組中，每個(gè)21天治療周期的第1天靜脈輸注順鉑（75mg/m2）。每個(gè)21天治療周期的第1天至第5天，每天連續(xù)24小時(shí)靜脈輸注5-氟尿密啶，劑量為750mg/m2/天。
本研究隨機(jī)分配了243名受試者，男性（87.7％）多于女性（12.3％），研究人群的中位年齡（范圍）為57.0歲（28-82歲）。根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，所有受試者的ECOGPS均為0（28.4％）或1（71.6％）。
通過IRC評(píng)估的主要有效性分析顯示，與CTX單獨(dú)用藥組相比，西妥昔單抗 CTX組的無疾病進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，為5.5個(gè)月（95％CI：5.4，5.6）對(duì)比4.2個(gè)月（95％Cl：3.0，5.3），風(fēng)險(xiǎn)比為0.566（95％CI：0.400，0.803），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了43％。與CTX單獨(dú)用藥組相比，西妥昔單抗 CTX組的總生存期更長(zhǎng)，為11.1個(gè)月（95％CI：9.7，12.7）對(duì)比8.9個(gè)月（95％CI：6.8，10.9），風(fēng)險(xiǎn)比為0.685（95％CI：0.503，0.933），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31.5％。與CTX單獨(dú)用藥組相比，西妥昔單抗 CTX組中根據(jù)IRC影像學(xué)評(píng)估的ORR（50.0％對(duì)比26.6％）和DCR（75.6％對(duì)比59.5％）均較高，客觀緩解持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（18.1個(gè)月對(duì)比13.9個(gè)月）。中國(guó)研究（CHANGE2）的有效性結(jié)果與全球研究（EXTREME）結(jié)果一致。

藥理作用
表皮生長(zhǎng)因子受體( EGFR、HER1 c-ErbB-1)是一-種跨膜糖蛋白，屬于I型酪氨酸激酶受體(包括EGFR、HER2、 HER3和HER4)
的亞型。EGFR組成性表達(dá)于皮膚和毛囊等多種正常上皮組織中。EGFR也在頭頸癌和結(jié)直腸癌等多種人類癌癥中表達(dá)。
西妥昔單抗在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中與EGFR特異性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGF和其他配體(如TNF-a)與EGFR結(jié)合。體內(nèi)外研究顯
示，西妥昔單抗和EGFR結(jié)合后，可以阻斷磷酸化和受體相關(guān)激酶的激活，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。EGFR通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使得野生型RAS蛋白激活，但對(duì)于RAS基因突變的細(xì)胞導(dǎo)致RAS蛋白不斷的激活,不受
EGFR的調(diào)控。
在體外，西妥昔單抗可以通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性( ADCC )對(duì)某些人類腫瘤產(chǎn)生抗腫瘤作用。體內(nèi)外研究顯示，西妥
昔單抗可以抑制EGFR表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)缺乏EGFR表達(dá)的異種移植人類腫瘤不具有抗腫瘤作用。相比單獨(dú)放療或化
療，西妥昔單抗聯(lián)合放射治療或伊立替康在小鼠人類腫瘤異種移植瘤模型中可以增強(qiáng)抗腫瘤作用。
毒理研究
遺傳毒性
在Ames試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗具有致突變和染色體畸變的作用。
生殖毒性
在恒河猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠恒河猴在器官形成期( GD20-48)每周一次靜脈給予本品，劑量水平為推薦劑量的0.4~4
倍(基于體表面積)，GD49在羊水和胎仔血漿中可檢測(cè)到西妥昔單抗在約為推薦劑量的1.1~4倍(基于體表面積)時(shí)可見胚胎死亡和流
產(chǎn)的發(fā)生率增加，但在子代中未發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗致畸作用。
在恒河猴39周重復(fù)給藥試驗(yàn)中，西妥昔單抗給藥在劑量為推薦劑量的0.44倍(基于體表面積)時(shí)，對(duì)雌性恒河猴月經(jīng)周期具有影
響，從給藥開始到6周恢復(fù)期結(jié)束，雌性給藥組月經(jīng)不調(diào)和絕經(jīng)的發(fā)生率高于對(duì)照組;在該試驗(yàn)中，西妥昔單抗對(duì)雄性生育力指標(biāo)，如
血清睪酮水平、精子數(shù)量、存活率和運(yùn)動(dòng)能力均未見明顯影響。西妥昔單抗對(duì)于人生育力的影響不明。
致癌性
尚未進(jìn)行正式的西妥昔單抗致癌性的動(dòng)物試驗(yàn)研究。
其他毒性.
在恒河猴39周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，劑量約為人用藥周暴露量的0.4- 4倍( 基于體表面積)時(shí)，可見注射部位炎癥和表皮脫落等皮
膚毒性。在最高劑量下，鼻腔、食道和舌上皮粘膜也同樣受影響。大約從給藥13周后開始，觀察到最高劑量組有50％ ( 5/10)的動(dòng)物死
于皮膚損傷導(dǎo)致的膿毒癥。到目前為止，尚無抗BGFR抗體對(duì)傷口愈合的非臨床數(shù)據(jù)。但是，非臨床傷口愈合模型顯示EGFR選擇性酪
氨酸激酶抑制劑能延遲傷口愈合。

臨床試驗(yàn)中，對(duì)本品單藥治療及其與化療藥物或放療聯(lián)合治療的藥代動(dòng)力學(xué)特性都進(jìn)行了研究。當(dāng)靜脈滴注劑量按體表面積為
5-500 mg/ m2/周時(shí)，本品表現(xiàn)出劑量依賴的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
當(dāng)本品的初始劑量按體表面積為400 mg/m2時(shí)，平均分布容積大致與血管容積(2.9L/m2: 1.5-6.2 L/m2)相同，平均Cmax ( t標(biāo)準(zhǔn)偏
差)為185 55 μg/ml,平均清除率為0.022 L/h/m2體表面積。本品在目標(biāo)劑量時(shí)具有較長(zhǎng)的清除半衰期，為70-100小時(shí)。
本品的血清濃度在單藥治療3周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。第3周時(shí)平均峰濃度為155.8 μg/ml,第8周時(shí)為151.6 μg/ml,相應(yīng)的平均谷濃度分
別為41.3和55.4 ug /ml。本品與伊立替康聯(lián)合用藥時(shí)，第12周時(shí)平均谷濃度為50.0 μug /ml,第36周時(shí)平均谷濃度為49.4 ug /ml。
抗體的代謝可能受多種途徑的影響，這些途徑可以將抗體降解為小分子，如短肽和氨基酸等。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué):
對(duì)目前所有臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)，本品的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不會(huì)受到種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前為止，僅
對(duì)肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，氨基轉(zhuǎn)移酶≤正常值上限的5倍，膽紅素≤正常值上限的1.5倍)進(jìn)行過本品的
相關(guān)研究。
兒童的藥代動(dòng)力學(xué): _
在一項(xiàng)未成年患者( 1-18歲)參與的本品聯(lián)合伊立替康治療難治性實(shí)體瘤的I期研究中，其藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果與成年人相當(dāng)。