特比澳（重組人血小板生成素注射液） 15000U/1ml

較少發(fā)生不良反應(yīng)，偶有發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈等，一般不需處理，多可自行成恢復(fù)。個別患者癥狀明顯可對癥處理。本品在III期臨床試驗中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。在311例受試者中有12例（3.86％）共18例次出現(xiàn)與rhTPO用藥有關(guān)的輕微不良反應(yīng)，其中發(fā)熱4例，寒戰(zhàn)2例，全身不適1列，乏力2例，膝關(guān)節(jié)痛2例，頭痛2例，頭暈3例，血壓升高2例，癥狀大多輕微，無需特殊處理。實驗室檢查rhTPO對化療后血紅蛋白和白細(xì)胞計數(shù)的恢復(fù)無影響，對血小板形態(tài)、血小板聚集功能、凝血功能、肝腎等臟器功能無顯著影響。74例患者在治療周期接受了抗體動態(tài)檢測，3例患者（4％）于給藥后第21天和第28天的血清中檢測低滴度（1：5）非中和性抗rhTPO抗體，未發(fā)現(xiàn)對rhTPO升高血小板的作用造成影響。
與rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)（311例受試考）
不良反應(yīng) 例次
發(fā)熱 4（1.3％）
寒戰(zhàn) 2（0.69％）
全身不適 1（0.3％）
乏力 2（0.6％）
膝關(guān)節(jié)痛 2（0.6％）
頭痛 2（0.6％）
頭暈 3（1.0％）
血壓升高 2（0.6％）

1、藥理
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達，經(jīng)提純制成的全長糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。
一次大劑量60Co g射線全身照射獼猴造成骨髓抑制模型后，分別皮下注射rhTPO 150U/Kg、600 U/Kg和人血白蛋白20mg/ Kg，每日一次，連續(xù)給藥20天。實驗結(jié)果顯示，rhTPO使低谷期的血小板計數(shù)平均值升高，處于低值的時間縮短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效劑量為每日150 U/Kg。
Balb/c系小鼠腹腔注射卡鉑150mg/kg造成血小板減少模型，經(jīng)腹腔分別給予rhTPO1.1×102U、1.1×103U、1.1×104U/kg及生理鹽水，每日一次，連續(xù)給藥rhTPO 1.1×103U/kg以上各劑量組能明顯減緩卡鉑所致血小板數(shù)下降。
具有巨核細(xì)胞抗原表達的HEL和DAMI細(xì)胞系及正常人骨髓細(xì)胞的體外培養(yǎng)體系中，加入rhTPO能特異地提高巨核細(xì)胞系和正常人骨髓單個核細(xì)胞CD41抗原的表達，并且促進巨核細(xì)胞集落（CFU-Meg）形成。
2、毒理
（1）急性毒性：rhTPO1.35×105U/kg和2.25×105U/kg（相當(dāng)于臨床推薦給藥劑量的900和1500倍）分別給予大鼠和小鼠尾靜脈緩慢注射，給藥后即刻及14天內(nèi)動物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡。內(nèi)臟病理組織學(xué)檢查未見異常。此外，給大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8×105U/kg和4.5×105U/kg（相當(dāng)臨床推薦劑量1200和3000倍），給藥后動物無明顯毒性反應(yīng)。觀察14天動物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和死亡。病理組織學(xué)檢查各主要臟器未見異常。
（2）慢性毒性：Wistar系大鼠經(jīng)皮下注射rhTPO連續(xù)35天，劑量為1.5×104U/kg、7.5×103U/kg和1.5×103U/kg（分別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的100倍、50倍和10倍），兩組對照組分別注射0.5％人血白蛋白和生理鹽水。大鼠的一般狀況、飼料的利用率、白細(xì)胞分類、凝血時間、尿常規(guī)及病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，rhTPO各組與對照組在不同時間點均無顯著性差別。給藥三周后，末梢血小板總數(shù)隨給藥周數(shù)增加持續(xù)顯著下降，且劑量高組下降更顯著。停藥后高、中劑量組骨髓巨核系恢復(fù)緩慢。說明高、中劑量組給藥兩周后產(chǎn)生明顯蓄積毒性。低劑量組給藥四周時產(chǎn)生蓄積毒性，但停藥兩周能明顯恢復(fù)至給藥前水平，且骨髓巨核系也明顯恢復(fù)正常。rhTPO 1.5×103U/kg應(yīng)視為大鼠皮下給藥無明顯毒副作用的劑量。
24只獼候皮下分別注射rhTPO 9×102U/kg、1.8×103U/kg、5.4×103U/kg（分別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的6倍、12倍、36倍）、0.5％人血白蛋白、生理鹽水，給藥30天至停藥28天觀察結(jié)果表明，雌雄獼候一般狀況、食欲、體重、體溫、血清十項生化和尿十項檢測、 心電圖和病理組織學(xué)檢查在各組中無明顯差別。其中中、高劑量給藥30天引起獼猴由給藥早期末梢血小板總數(shù)急劇增加至給藥后血小板總數(shù)急劇減少，且血小板總數(shù)恢復(fù)緩慢。表明大劑量、長時間連續(xù)給藥在促進血小板急劇生成后，引起獼候巨核系生成血小板障礙。低劑量組連續(xù)給藥30天對獼猴沒有產(chǎn)生明顯蓄積毒性。rhTPO 9×102U/kg應(yīng)視為對獼候無明顯毒副作用的劑量。
（3）致突變毒性：rhTPO對NIH系小鼠骨髓多染紅細(xì)胞無誘發(fā)微核率升高的作用。rhTPO 3×103U、1.5×103U、7.5×102U、3.8×102U、1.9×102U 5個劑量組均不誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌基因突變。rhTPO在2.4×104U/ml劑量下對人二倍體細(xì)胞沒有致染色體畸變作用。本品在常規(guī)微核試驗、Ames試驗和染色體試驗的結(jié)果均為陰性。

正常人單次皮下注射rhTPO藥代動力學(xué)研究：受試者隨機分為150U/kg、300U/kg、600U/kg三個劑量組，每組8例，共24例，結(jié)果顯示在體內(nèi)的吸收與消除過程基本符合線性動力學(xué)特征，三個劑量組的T1/2Ka分別為2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，Tmax分別為9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。rhTPO消除比較緩慢，體內(nèi)半衰期較長。三個劑量組消除半衰期相近，分別為46.3±6.9h、40.2±9.4h和38.7±11.9h。
多次皮下注射rhTPO藥代動力學(xué)研究：8名患者分為隔日給藥組（隔日皮下注射rhTPO 1.0mg/kg，相當(dāng)于300U/kg，共7次）和每日給藥組（每日皮下注射rhTPO1.0mg/kg，相當(dāng)于300U/kg，共14次）兩組，每組4例。隨給藥次數(shù)的增加，每個受試者的血藥濃度隨之升高，隔日給藥組和每日給藥組的谷濃度（Cmin）分別在5次和7次給藥后達到穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)Cmin分別為1637±969pg/ml和2096±1736pg/ml。兩組的峰濃度（Cmax）的變化趨勢與谷濃度相似，穩(wěn)態(tài)峰Cmax分別為2135±1095pg/ml和4193±3436pg/ml。每個受試者第1次給藥后的AUC以及Tpeak和t1/2等藥代動力學(xué)參數(shù)與末次給藥后相比無明顯差異，即無時間依賴性的藥代動力學(xué)變化。多次皮下注射rhTPO，血藥濃度升高的水平與給藥的累積劑量正相關(guān)，在給藥14次內(nèi)，藥物在體內(nèi)無蓄積傾向。

1、I期臨床研究
I期27例正常人接受單次皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量分別為75U/kg、150U/kg、300U/kg和600U/kg 4組，每組例數(shù)分別為3、6、9、9。單次皮下注射rhTPO有劑量依賴性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg劑量下，平均比給藥前升高24％ ~52％，個別受試者升高100％。血小板計數(shù)于給藥后第10 ~14天升至高峰，給藥后21天時基本回落至給藥前水平。1例出現(xiàn)一過性低熱和乏力，1例出現(xiàn)嗜睡，均自然消退。1例一過性ALT和AST輕度升高，一周后恢復(fù)正常。I期7例血液腫瘤患者接受連續(xù)皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量為每次300U/kg，每日一次，連續(xù)7~14天。受試者的血小板計數(shù)出現(xiàn)不同程度升高，約在開始給藥的第14 ~28天達到高峰。1例受試者于給藥的第7天出現(xiàn)右脛骨疼痛，對癥處理兩天后疼痛緩解，后續(xù)給藥期間未再出現(xiàn)疼痛，1例一過性ALT和AST輕度升高，一周后恢復(fù)正常。
2、II期臨床研究
62例接受化療的實體腫瘤患者采用隨機交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6 ~24小時皮下注射rhTPO 300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療后不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的最低值分別為61±51×109/L和48±35×109/L （P<0.05），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值分別為260±164×109/L和152±81×109/L （P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的中位天數(shù)分別為14天和18天（P<0.001）。rhTPO不良反應(yīng)少而輕微，2例患者出現(xiàn)與rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥后發(fā)熱，最高可達38.8℃，可自然消退或結(jié)束用藥后體溫恢復(fù)正常。rhTPO對化療后血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和白細(xì)胞計數(shù)的恢復(fù)無影響，對血小板形狀、血小板聚集功能和肝腎等臟器的功能無顯著影響。7例患者在用藥周期接受了抗rhTPO抗體動態(tài)檢測，1例患者在rhTPO給藥起第14天血清中測出低滴度（1：5）抗體，未發(fā)現(xiàn)對rhTPO升高血小板的作用造成影響。
3、III期臨床研究
在多中心III期臨床試驗的311例受試者中，92例接受化療后小板減少的實體腫瘤患者采用隨機交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6 ~24小時皮下注射rhTPO 300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的最低值分別為66±41×109/L和55±27×109/L（P<0.001），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值分別為266±126×109/L和146±56×109/L（P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的中位天數(shù)分別為11天和16天（P<0.001）。結(jié)果顯示，化療后血小板減少時，rhTPO能明顯升高血小板計數(shù)，減輕血小板下降的最低值，加快血小板計數(shù)的恢復(fù)。92例實體瘤患者中有42例對照周期化療后血小板明顯降低（低于50×109/L），對該組的統(tǒng)計結(jié)果顯示，用藥周期與對照周期化療后血小板下降的最低值中位數(shù)分別為50×109/L和32×109/L（P<0.001），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值中分別為204×109/L和114×109/L（P<0.001），化療后血小板低于50×109/L的中位數(shù)分別為1天和6天（P<0.001），III期臨床試驗中相關(guān)不良反應(yīng)見“不良反應(yīng)”。