艾博定（克拉屈濱注射液） 10ml

因為缺乏在中國人使用的安全性數(shù)據(jù)。
安全性數(shù)據(jù)來源于國外196位毛細胞白血病患者：起初的124位患者，加最初入選截至后在相同兩中心入選的其他72位患者。毛細胞白血病患者的第1個月臨床研究提示，嚴重中性白細 胞減少率為70％，發(fā)熱率為69％，感染率為28％。開始治療的第一個14天內(nèi)經(jīng)常報道的其他不 良反應(yīng)包括:疲勞（ 45％〉、惡心（28％〕、皮疹（ 27％）、頭痛（ 22％）和注射部位反應(yīng)（19％）。大多 數(shù)非血液學(xué)不良反應(yīng)為輕至中度。
開始治療的第一個月經(jīng)常觀察到骨髓抑制。70％的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少（ANC＜500X106/L﹚.而最初的發(fā)生率為26％。37％的患者出現(xiàn)嚴重貧血〈血紅蛋白＜8.5g/dl〕，而最初的發(fā)生 率為10％。12％的患者出現(xiàn)血小板減少(血小板＜20 X 109/L〉，而最初的發(fā)生率為4％。
治療第一個月54/196〈 28％〉的患者出現(xiàn)感染。6％的患者出現(xiàn)嚴重感染（例如敗血癥、肺炎）余下的為輕或中度。幾位患者的死亡應(yīng)歸因于感染和成與疾病有關(guān)的并發(fā)癥。治療第二個月感染的全部發(fā)生率為6％；這些感染為輕至中度感染，未出現(xiàn)嚴重的系統(tǒng)感染。三個月后每月感染 發(fā)生率均小于或等于治療前的發(fā)生率。
治療第一個月11％的病人出現(xiàn)產(chǎn)重發(fā)熱（例≥104OF）。不到1/3的發(fā)熱患者出現(xiàn)感染。參與試驗的196位患者中有19位于治療前一個月出現(xiàn)感染。治療第一個月54位患者出現(xiàn)感染：23位（42％〉為細菌性感染，11位（20％）為病毒性感染，11位（20％）為真菌性感染。7/8的帶狀皰疹患 者發(fā)病于治療第一個月。14/16的真菌感染患者發(fā)病于治療開始的2個月。實際上所有感染病人都據(jù)經(jīng)驗進行抗生素治療。
淋巴細胞分析顯示，克拉屈濱的治療與CH4計數(shù)的長時間減少有關(guān)。治療前平均CD4計數(shù)為766/ul。平均CH4計數(shù)的最低值為272/ul，發(fā)生于治療的第4 -6個月。治療后15個月，平均 CD4計數(shù)＜500ul0雖然外月后才觀察到CD8計數(shù)增加，但總的來說CD8與CH4的變化趨勢相似。 目前尚不淸楚CD4淋巴細胞長時間減少的臨床意義。
另一未知臨床意義的不良反應(yīng)為骨供細胞長時間過少。兩項關(guān)鍵的臨床試驗表明，4個月后42/124(34％)患者的骨期細胞構(gòu)成＜35％。細胞過少最近發(fā)生于第1010天。目前尚不淸楚細胞 過少是骨髓纖維化引起還是克拉屈濱毒性引起。對外周血細胞計數(shù)無明顯臨床影響。
大多數(shù)皮疹均較輕微，且發(fā)生于正接受或最近已接受可引起皮疼藥物治療（例別嘌醇或抗生素）的患者。
大多數(shù)患者的惡心也較輕微，不伴隨嘔吐，不需用止吐劑治療。應(yīng)及早控制需用止吐劑治療患者的惡心，最常用藥物為氯丙嗪。
治療開始2周內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)（不論是否與藥物有關(guān)）包括：
全身系統(tǒng)：發(fā)熱（ 69％）、疲勞（ 69％）、寒戰(zhàn)（ 9％）虛弱（ 9％）、發(fā)汗（ 9％）、不適（ 7％）、軀干痛（ 6％）
胃腸道系統(tǒng)：惡心（ 28％）、食欲減退（17％）、嘔吐（ 13％）、腹瀉（ 10％）、便秘（9％）腹痛（ 6％）血/淋巴系統(tǒng)：紫癜（ 10％）、瘀點（ 8％）、鼻衄（ 5％）
神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（ 22％）、頭昏（ 9％）、失眠（7％）
心血管系統(tǒng)：水腫（ 6％）、心動過速（ 6％）
呼吸系統(tǒng)：異常呼吸音（11％）、咳嗽（ 10％）、異常胸音（9％）、呼吸短促（ 7％）
皮下組織：皮疹（ 27％）、注射部位反應(yīng)（19％）、瘙癢（ 6％）、紅斑（ 6％）
肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（ 7％）、關(guān)節(jié)痛（5％）
與靜脈注射有關(guān)的不良反應(yīng)包括：注射部位反應(yīng)(例變紅、腫脹、疼痛)，血栓形（2％）、 靜脈炎（ 2％）、導(dǎo)管破裂（1％）、這些不良反應(yīng)由輸入過程和域內(nèi)在導(dǎo)管（而不是藥物或溶媒）引起。
從第15天到最后的隨訪，發(fā)生率大于5％的不良反應(yīng)包括：疲勞（11％）、皮疹（ 10％）、頭痛（7％）、咳嗽（7％）、不適（5％）
下面對藥物大批供應(yīng)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行描述。這些不良反應(yīng)主要的都已在接受多療程克拉屈濱注射液治療的不良反應(yīng)中報道過:
血液學(xué):伴有長時間各類血細胞減少的骨髄抑制，包括再生障礙性貧血發(fā)生于治療后幾周的溶血性貧血^在淋巴樣惡性腫瘤患者體內(nèi)報道過〕。
肝：膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)可逆的輕微增加。
神經(jīng)系統(tǒng):神經(jīng)病學(xué)毒性然而,按克拉屈濱注射液的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案治療很少有嚴重神經(jīng)毒性的報道。
呼吸系統(tǒng):肺間質(zhì)浸潤為大多數(shù)病人感染的病因。
皮膚/皮下組織:蕁麻疹，嗜曙紅細胞過多。正接受或最近已接受可引起這些綜合癥的其他藥物。例如嗓醇或抗生素胎療的患者出現(xiàn)過Stevens-Johnson和毒性表皮壞死松解。
由于克拉屈濱注射液可傳遞免疫抑制，所以治療急性期可出現(xiàn)機會感染。

1、本品為有效抗腫瘤藥，同時也具有嚴重的潛在毒副作用。因此，本品應(yīng)在三級甲等醫(yī)院使用，應(yīng)在有抗腫瘤治療經(jīng)驗的臨床醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
2、在用本品治療的患者^特別是高劑量時通?？捎^察到嚴重骨髓抑制，包括中性白細胞減少、貧血和血小板減少。參與臨床研究的大多數(shù)患者在治療開始時都具有血液學(xué)損害(為毛細胞白血病活動期的臨床表現(xiàn))用本品治療后，外周血計數(shù)恢復(fù)前血液學(xué)呈現(xiàn)進一步損傷。治療開始的第一個2周內(nèi)，平均血小板計數(shù)、ANC和血紅蛋白濃度下降，然后分別于第12天、第5周 和第8周增至正常值。治療的第一月應(yīng)著重注意本品的骨髄抑制作用。治療的第1個月有44、 的患者補充肪仁8，14免的患者補充血小板。因此，本品從給藥開始最初4至8周內(nèi)，除了連續(xù)注意患者的體征變化外，須定期作血液學(xué)檢査，以便及時發(fā)現(xiàn)患者是否出現(xiàn)貧血、中性白細胞減少、 血小板減少以及潛在繼發(fā)的感染或出血。與使用其他有效化療藥一樣，應(yīng)監(jiān)測患者，特別是肝、 腎功能失調(diào)患者納肝、腎功能。
3、治療中和治療后，應(yīng)定期監(jiān)測患者的血液學(xué)以檢測骨期造血功能抑制程度。臨床研究中所有細胞計數(shù)出現(xiàn)可逆性減少后，于第12天平均血小板計數(shù)達100 X 109幾，第5周平均絕對中性 白細胞計數(shù)達1500x106/L，第8周平均血紅蛋白達12g/dl.外周血計數(shù)恢復(fù)正常后，應(yīng)進行骨髓吸引術(shù)和活檢以確定本品的療效。應(yīng)進行適當(dāng)?shù)膶嶒炇液头派鋵W(xué)研究以調(diào)査發(fā)熱不良反應(yīng)。應(yīng) 定期對腎和肝功能進行檢測。
4、本品對于骨髗造血功能的抑制基本上是劑量依賴性和可逆性的，可在1- 2個月內(nèi)逐漸恢復(fù)。如遇嚴重情況，應(yīng)按有關(guān)治療原賕如輸注血液成分、給予抗生棄等座善處理。
5、治療的第一個月，大約2/3的患者（131/196）因使用本品而出現(xiàn)發(fā)熱（131/196）?？偟膩碚f，47蟻（131/196）納患者同時出現(xiàn)中性白細胞減少（131/196）湘發(fā)熱，其中62位（131/196）偽嚴重中 性白細胞減少患者（131/196）。由于發(fā)熱大多發(fā)生于中性白細胞減少患者，治療的第一個 月應(yīng)緊密監(jiān)測這類患者并根據(jù)經(jīng)驗進行抗生素治療。雖然69％、的患者出現(xiàn)發(fā)熱，但不到1/3的發(fā) 熱副作用由感染引起。已知本品具有骨髄抑制作用，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡感染期患者使用本品的危險和 利益。
6、目前尚無足夠數(shù)據(jù)顯示肝或腎功能不全患者的用藥劑童。大劑量使用本品的患者有急 性腎功能損傷的報道。本品應(yīng)慎用于骨髓、免疫及肝、腎功能不良的患者。懷疑有腎或肝功能不全的患者也應(yīng)慎用本品。
7、其他血液惡性腫瘤患者經(jīng)本品治療后很少有腫瘤溶解綜合癥的報道。
8、在劑量爬坡研究中最高劑量組(大約為推薦用量的備)觀察到外周軸索多發(fā)性神經(jīng)病,患者并未接受環(huán)孢菌素或全身放療治療.但一般按推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案給藥，很少出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)毒性。
9、本品不得以含有葡萄糖的注射液作為稀釋劑，因葡萄糖可以促進克拉屈濱的分解。本品的輸液中不得隨意加入其他藥物。
10、由于本品為潛在的細胞毒藥物，因此處理、配置和使用本品時都應(yīng)加以注意。

尚缺乏在中國人應(yīng)用的臨床研究資料。
國外已在需治療的、處于毛細胞白血病活動期的患者體內(nèi)進行了克拉屈濱注射液的2項開 放單中心臨床研究。89位病人參與Scripps臨床教學(xué)和研究基地的研究〈研究A〉,給藥方案為靜脈注射克拉屈濱注射液0.09mg/kgX 7da.35位病人參與從及安德森癌癥中心的研究〔研究B〕 給藥方案為靜脈注射的克拉屈濱注射液。完全反應(yīng)(CR)的標(biāo)準(zhǔn)為：外周血和骨髄毛細胞被淸除，血紅蛋白恢復(fù)至12g/dl，血小板計數(shù)為100x109/L，絕對中性粒細胞計數(shù)為 1500 x 106/L。好的部分反應(yīng)(GPR)標(biāo)準(zhǔn)為：血液學(xué)參數(shù)與完全反應(yīng)的一致，骨髄毛細胞剩余量小于5％。部分反應(yīng)（PR）標(biāo)準(zhǔn)為：骨髄毛細胞至少降低50％，且血液學(xué)參數(shù)與完全反應(yīng)一致。病理復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為：骨髄毛細胞增至治療前的25％。臨床復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為：血細胞減少復(fù)發(fā)，特別是，血紅蛋白降低值≥2g/dl，絕對中性粒細胞計數(shù)(ANC)降低值≥25％或血小板計數(shù)降低值多≥50000。 如果發(fā)現(xiàn)符合完全反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的病人隨后出現(xiàn)骨髄毛細胞（＜治療前的25％）,我們將其歸類為部分反應(yīng)而不是完全反應(yīng)的復(fù)發(fā)。
可評價有效性的患者(N=106〉，用上述血液學(xué)和骨髄反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評價其反應(yīng)率，克拉屈濱注射液治療后研究A和研究B的完全反應(yīng)率分別為65％和68％，產(chǎn)生的聯(lián)合完全反應(yīng)率為66％。研究A和研究B的全部反應(yīng)率(例完全反應(yīng)十好的部分反應(yīng)十部分反應(yīng)分別為89％和86％，聯(lián)合全部反應(yīng)率為88％。
使用ITT(intention-to-treat)分析，且CR標(biāo)準(zhǔn)需有無脾腫大的依據(jù)(例體檢時無可觸及脾和CT 掃描≤13cm),研究A和研究B完全反應(yīng)率分別為54％和53％，聯(lián)合完全反應(yīng)率為54％。研究A和研究B的全部反應(yīng)率(CR GPR PR)分別為90％和85％，聯(lián)合全部反應(yīng)率為89％。
這些研究中，60％的病人之前未對毛細胞白血病進行過化療，也未進行過脾切除術(shù)治療，且接受克拉屈濱注射液作為一線治療。余下的40％病人之前用其他藥物(包括以α一干擾素和/或噴司他丁)進行過治療，本品的治療為二線治療。之前未化療病人的全部反應(yīng)率為92％，之前已治療病人的全部反應(yīng)率為84％?？死鼮I注射液對之前已治療病人仍有效；然而回顧性分析提示，脾切除術(shù)病人或已經(jīng)噴司他丁、以α-干擾素治療病人的全部反應(yīng)率有所降低。
可逆性衰退期后，92％可評價病人的外周血細胞計數(shù)達正常值(血紅蛋白〉12.0g/dl，血小板）100 X 109/L，絕對中性粒細胞計數(shù)(ANC) ＞1500 X 106/L).外周血細胞計數(shù)正?；闹形粫r間為9周(范圍：2-72〉。血小板計數(shù)正常化的中數(shù)時間為2周，ANC正?；闹形粫r間為5周，血紅蛋白正?；闹形粫r間為8周。完全反應(yīng)病人的血小板計數(shù)和血紅蛋白正?；?個月和2個月后 應(yīng)取消血小板和RBC的輸液。少數(shù)嚴重基礎(chǔ)血小板減少患者的血小板恢復(fù)時間可能延長。與正常化一致的是，與用克拉屈濱注射液治療前幾個月相比，三個月后感染發(fā)生率呈降低趨勢。
完全反應(yīng)病人反應(yīng)〈例骨髄、外周血無毛細胞和外周血參數(shù)正?；抵形粫r間〔治療開始 時測量）大約為4個月。由于骨髄吸引術(shù)和活組織檢査未經(jīng)常在外周血正?；瘯r進行，所以實際上完全反應(yīng)的中數(shù)時間可能比記錄的時間稍短。試驗截止時完全反應(yīng)的中數(shù)持續(xù)時間為8-25 個月。93位反應(yīng)病人在試驗截止時有7位的疾病有所進展，4位無外周血異常(病理過程),僅局限于骨髄，3位病人出現(xiàn)外周血異常(臨床過程).7位對克拉屈濱注射液第一療程無反應(yīng)的病人接受了第二療程的治療。有足夠隨訪、附加療程的5位病人未改善其全部反應(yīng)。

藥理作用：
克拉屈濱的抑瘤活性與脫氧胞苷激酶和脫氧核苷酸激酶活性有關(guān)。它主要以被動轉(zhuǎn)運進入細胞，在細胞內(nèi)被脫氧胞苷激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為克拉屈濱三磷酸，摻合到DNA分子中，妨礙DNA斷裂后的修復(fù)作用，造成NAD和ATP的耗竭，破壞細胞代謝，影響細胞的DNA合成。因此本 品對分化或靜止期的淋巴細胞和單核細胞均有抑制DNA合成和修復(fù)的作用。
毒理研究：
遺傳毒性：本品可造成DNA損失，引起哺乳動物細胞DNA鏈的斷裂。本品可進入到人淋巴白細胞。在體外的Ames試驗和中國倉鼠細胞染色體畸變試驗中和體內(nèi)的小鼠骨髄微核試驗中，本品顯示為DNA的斷裂劑。
生殖毒性：獼猴靜脈給藥，本品可引起精子細胞的生成抑制，但對人體生育力的影響不淸楚。本品屬妊娠D級的藥品。
致癌性：未進行本品的動物致癌試驗研究，但根據(jù)遺傳毒性研究結(jié)果不排除本品的致癌性可能。

尚缺乏克拉屈濱按目前臨床推薦劑量用藥時的中國人藥代動力學(xué)資料。
國外一項臨床研究中入選腎功能正常的毛細胞白血病患者17名，按克拉屈濱 0.09mg/kg/d的劑量連續(xù)靜滴7日以上，測得平均穩(wěn)態(tài)濃度為5.7ng/ml，總清除率為663.5ml/kg/h。對毛細胞白血病患者而言，本品的血清濃度和最終臨床結(jié)果間未建立相關(guān)關(guān)系。
另一項研究中包括各種血液惡性病患者8名，克拉屈濱按0.12mg/kg的劑量作2小時的靜滴。 滴注完畢時的平均血漿濃度為48± 19ng/ml。可用雙相或三相消除模型解釋克拉屈濱在其中5位患者體內(nèi)的消除過程。腎功能正?；颊叩慕K末半衰期為5.4h，淸除率為978±422ml/kg/h，穩(wěn)態(tài)分 布容積為4.5±2.8L/kg。本品可以透過血腦屏障，腦脊液中的濃度約為血漿濃度的25％。血漿蛋白結(jié)合率約為20％。
除已知的細胞毒作用機制外，目前尚不清楚本品在人體的代謝情況。實體瘤患者，按克拉 屈濱3.5–8.1mg/m2/d的劑量連續(xù)靜脈滴注5日，其尿排泄率平均為18％。目前尚未在腎功和肝功損傷患者體內(nèi)進行克拉屈濱的消除研究。