優(yōu)拓比（司來(lái)帕格片） 0.2mg*140片

應(yīng)由具有肺動(dòng)脈高壓治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生給予治療及監(jiān)測(cè) 劑量 個(gè)體化劑量滴定 每位患者都應(yīng)該進(jìn)行劑量滴定至個(gè)人的最高耐受劑量，其劑量范圍從0.2mg每日兩次，到1.6mg，每日兩次（個(gè)體化維持劑量）。 推薦起始劑量為0．2mg，每日兩次大約間隔12小時(shí)．之后以0.2mg、每日兩次的增加劑量，通常每周增加一次。在治開始時(shí)和每次進(jìn)行劑量增加時(shí)建議在晚上服用第一劑。在劑量滴定期間可能發(fā)生反映本品作用機(jī)制的一些不良反應(yīng)（例如，頭痛、腹瀉、惡心和嘔吐、下頜疼痛、肌痛、肢體疼痛、關(guān)節(jié)痛和面部潮紅），通常為一過(guò)性反應(yīng)或者需進(jìn)行對(duì)癥治療（見[不良反應(yīng)]）。然而，如果達(dá)了患者無(wú)法耐受的劑置，則應(yīng)將劑量減少至前一個(gè)較低劑量。 對(duì)于未發(fā)生反應(yīng)本品作用機(jī)制的不良反應(yīng)但劑量遞增受限的患者，可以再次嘗試?yán)^續(xù)增加至個(gè)人的最高耐受劑量直到最高劑量1.6mg、每日兩次， 個(gè)體化維持劑量 應(yīng)維持劑定期間所達(dá)到的最高耐受劑量，如患者對(duì)于某個(gè)劑量的治療隨著時(shí)間逐漸無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮對(duì)癥治療和或?qū)┝拷抵恋囊粋€(gè)較低劑量。 中斷和停止治療 如果漏服，應(yīng)盡快補(bǔ)服，除非距離下一次服藥時(shí)間已不足6小時(shí)。如果漏3日或以上，則以較低的劑重新服用本品并重新劑量滴定。 對(duì)于PAH者突然中斷本品治療的經(jīng)驗(yàn)有限。尚未觀稟到急性反跳的證據(jù)。然而，如果決定停止服用本品，應(yīng)逐步停用，同時(shí)開始替代性治療。 肝功能不全患者 重度肝功能不全（child－ Pugh C級(jí)）患者不得使用本品，對(duì)于中度肝功熊不全child－ Pugh B級(jí)）忠者，本品的起始量應(yīng)為0.2mg、每日一次，每隔一周增加0.2mg．每日一次直至出現(xiàn)無(wú)法耐受或醫(yī)療上無(wú)法處理的反映司來(lái)帕格作用機(jī)制的不良反應(yīng)為止。輕度肝功能不全（child－ Pugh A級(jí)）患者無(wú)需調(diào)給藥方案。 功能不全患者 輕底或中度腎功能不全者無(wú)調(diào)整給藥方案。重度腎功能不全（估計(jì)小球過(guò)率（eGFR）＜30mL／min／1.73m2）患者無(wú)需改變起始劑量；對(duì)這些患者進(jìn)行劑量滴定時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（見[注意事項(xiàng)]）。 給藥方法 口服使用。 應(yīng)早、晚服用本品。為提高耐受性，建議隨餐服用本品，并在每次劑量增加階段開始時(shí)，在晚間服用第一次增加的劑量。 不應(yīng)將藥片掰開、壓碎或咀嚼，應(yīng)用水送服。 視力不佳或失明患者在劑量滴定期間服用本品時(shí)應(yīng)有他人的協(xié)助。

安全性特征總結(jié) 最常被報(bào)告的不良反應(yīng)是頭痛、腹瀉、惡心嘔吐、下頜疼痛、肌痛、肢體疼痛、關(guān)節(jié)痛和面部潮紅，這些反應(yīng)在劑滴定期間較常發(fā)生。這些不良反應(yīng)中在嚴(yán)重程度上大部分為輕度至中度。
不良反應(yīng)列表
在一項(xiàng)納入了 1156 名具有癥狀性 PAH 患者的長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照 3 期研究中，對(duì)司來(lái)帕格的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。接受司來(lái)帕格治療的患者平均治療期為 76.4周（中位數(shù) 70.7 周），安慰劑組為 71.2 周（中位數(shù) 63.7 周）。司來(lái)帕格的暴露的時(shí)間最長(zhǎng)為 4.2 年。
從關(guān)鍵性臨床研究中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)如下表所示。在各個(gè)發(fā)生頻率類別中，不良反應(yīng)均以嚴(yán)重程度降序呈現(xiàn)。
特定不良反應(yīng)說(shuō)明
劑量滴定和維持治療相關(guān)的藥理作用
經(jīng)常觀察到與司來(lái)帕格作用機(jī)制相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其在個(gè)體化劑量滴定階段，列表如下：
這些作用通常為一過(guò)性，或者可通過(guò)對(duì)癥治療進(jìn)行處理。在接受司來(lái)帕格的患者中，有 7.5％因這些不良反應(yīng)停藥。嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，在司來(lái)帕格組為 2.3％，安慰劑組為 0.5％。在臨床實(shí)踐中，胃腸道不良事件已觀察到止瀉藥、止吐藥和治療惡心和/或胃腸功能紊亂藥品有效。疼痛相關(guān)不良事件常以止痛劑（如對(duì)乙酰氨基酚）治療。
血紅蛋白降低
一項(xiàng)針對(duì) PAH 患者的 3 期安慰劑對(duì)照研究，司來(lái)帕格組患者在常規(guī)訪視時(shí)的血紅蛋白水平相對(duì)于基線值，平均絕對(duì)變化范圍為-0.34 至-0.02 g/dL 之間，相較于安慰劑組為-0.05 至 0.25g/dL。血紅蛋白濃度相對(duì)于基線值降低至 10g/dL 以下的報(bào)告中，在司來(lái)帕格組有 8.6％，安慰劑組是 5.0％。
甲狀腺功能檢查
一項(xiàng)針對(duì) PAH 患者的 3 期安慰劑對(duì)照研究，甲狀腺功能亢進(jìn)癥的報(bào)告，在司來(lái)帕格組有 1.6％，安慰劑組無(wú)病例報(bào)告（見[注意事項(xiàng)]）。在司來(lái)帕格組大部分訪視中觀察到促甲狀腺激素中位數(shù)值降低（自基線中位數(shù)值 2.5 MU/L 最多減少 0.3 MU/L）。安慰劑組中位數(shù)值變化不明顯。三碘甲狀腺氨酸或甲狀腺素在此兩組中均無(wú)顯著變化。
心率加快
一項(xiàng)針對(duì) PAH 患者的 3 期安慰劑對(duì)照研究，給藥后 2-4 小時(shí)觀察到平均心率一過(guò)性增加 3-4 bpm。心電圖檢查顯示司來(lái)帕格組 11.3％患者和安慰劑組 8.8％患者表現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速（見[注意事項(xiàng)]、[藥理毒理]）。

對(duì)本品任何成份過(guò)敏者。
● 嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈心臟病或不穩(wěn)定型心絞痛。
● 最近 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生心肌梗塞。
● 未嚴(yán)密監(jiān)控的失代償性心力衰竭。
● 嚴(yán)重心律失常。
● 最近 3 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生腦血管事件（例如短暫性腦缺血發(fā)作、卒中）。
● 與心肌功能疾病相關(guān)的且與肺高壓無(wú)關(guān)的先天性或獲得性瓣膜缺損。
● 合用 CYP2C8 強(qiáng)效抑制劑（例如吉非羅齊，見[藥物相互作用]和[ 藥代動(dòng)力學(xué)]）。

低血壓
本品具有血管舒張?zhí)匦?，可能造成血壓降低。在處方本品之前，醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎考慮患有基礎(chǔ)疾病的患者（例如接受降壓治療或存在安靜狀態(tài)低血壓、低血容量、嚴(yán)重左心室出口通道阻塞或自主神經(jīng)功能異常的患者）是否受到血管舒張作用的不良影響。
甲狀腺功能亢進(jìn)癥
使用本品時(shí)觀察到甲狀腺功能亢進(jìn)。當(dāng)出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)的征兆或癥狀時(shí)，建議進(jìn)行甲狀腺功能檢查。
肺靜脈閉塞性疾病
當(dāng)血管擴(kuò)張劑（主要為前列環(huán)素）用于肺靜脈閉塞性疾病患者時(shí)，曾有肺水腫的病例報(bào)告。因此，如果 PAH 患者服用本品時(shí)發(fā)生肺水腫體征，應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性。如確診，應(yīng)停用本品。
CYP2C8 中度抑制劑
司來(lái)帕格與 CYP2C8 中度抑制劑（例如氯吡格雷、地拉羅司、特立氟胺）合并用藥可能會(huì)增加司來(lái)帕格及其主要活性代謝產(chǎn)物的暴露量。如合用或中斷CYP2C8 中度抑制劑，則應(yīng)考慮調(diào)整司來(lái)帕格的劑量。
老年患者（年齡≥65 歲）
目前超過(guò) 75 歲患者使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，在此人群中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎（見[老年用藥]）。
肝功能不全
目前并無(wú)重度肝功能不全（Child-Pugh C級(jí)）患者使用司來(lái)帕格的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此本品不得用于此類患者。司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物在中度肝功能不全（Child-Pugh B 級(jí)）受試者中表現(xiàn)出較高的暴露量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。對(duì)于中度肝功能不全的患者，應(yīng)每日給予本品一次（見[用法用量]）。
腎功能不全
對(duì)于重度腎功能不全（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2）的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行劑量滴定。目前并無(wú)本品用于透析患者的經(jīng)驗(yàn)（見[藥代動(dòng)力學(xué)]），因此本品不得用于此類患者。
對(duì)駕駛能力與操作機(jī)器能力的影響
本品對(duì)駕駛能力與操作機(jī)器能力有輕微影響。在考慮患者駕駛和操作機(jī)器的能力時(shí)，應(yīng)留意患者的臨床狀態(tài)和使用司來(lái)帕格的不良反應(yīng)資料（如頭痛或低血壓）。

具有生育能力的女性
具有生育能力的女性在服用司來(lái)帕格期間應(yīng)采取有效的避孕措施。
妊娠
目前并無(wú)妊娠女性使用司來(lái)帕格的資料。動(dòng)物研究未顯示與生殖毒性相關(guān)的直接或間接的有害作用。體外生殖毒性試驗(yàn)表明司來(lái)帕格與其主要代謝產(chǎn)物的前列環(huán)素（IP）受體效價(jià)，在動(dòng)物較人類低 20 至 80 倍。因此，對(duì)生育力產(chǎn)生潛在影響方面，由 IP 受體介導(dǎo)的安全性臨界值較非 IP 相關(guān)的低（見[藥理毒理]）。
妊娠期間以及具有生育能力但未采取避孕措施的女性不建議使用本品。
哺乳
尚不清楚司來(lái)帕格或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌至人乳中。在大鼠中，司來(lái)帕格或其代謝產(chǎn)物會(huì)分泌至乳汁中（見[藥理毒理]）。目前無(wú)法排除對(duì)哺乳嬰幼兒的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期間不應(yīng)使用本品。
生育力
目前尚無(wú)可用臨床資料。在大鼠研究中，高劑量的司來(lái)帕格會(huì)一過(guò)性干擾動(dòng)情周期但不影響生育力（見[藥理毒理]）。此與人類的相關(guān)性尚未明確。

其他藥物對(duì)司來(lái)帕格的影響
司來(lái)帕格通過(guò)羧酸酯酶水解成其活性代謝產(chǎn)物（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物主要通過(guò) CYP2C8 進(jìn)行氧化代謝，少部分是通過(guò) CYP3A4代謝。UGT1A3 和 UGT2B7 會(huì)催化活性代謝產(chǎn)物的葡萄糖醛酸化。司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物均為 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。司來(lái)帕格是 P-gp 外排泵的弱性底物。其活性代謝產(chǎn)物是乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的一種弱性底物。
司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)特性并不受華法林影響。
CYP2C8 抑制劑
當(dāng)與 600 mg 吉非羅齊（一種強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑）每日兩次合用時(shí)，司來(lái)帕格的暴露量約為原來(lái)的 2 倍，而其活性代謝產(chǎn)物（主要療效因子）的暴露量約為原來(lái)的 11 倍。本品不得與強(qiáng)效 CYP2C8 抑制劑（例如吉非羅齊）合用（見[禁忌]）。
尚未有針對(duì) CYP2C8 中度抑制劑（例如氯吡格雷、地拉羅司、特立氟胺）對(duì)司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物暴露量影響的研究。如合用或中斷使用 CYP2C8 中度抑制劑，應(yīng)考慮調(diào)整本品劑量。不能排除與 CYP2C8 中度抑制劑有潛在藥動(dòng)學(xué)
相互作用（見[注意事項(xiàng)]）。
CYP2C8 誘導(dǎo)劑
在與 600 mg 利福平（一種 CYP2C8（和 UGT 酶）誘導(dǎo)劑）每日一次合并用藥時(shí)，不會(huì)改變司來(lái)帕格的暴露量，而其活性代謝產(chǎn)物的暴露量減半。與 CYP2C8誘導(dǎo)劑（例如利福平、卡馬西平、苯妥英）合用時(shí)可能需調(diào)整司來(lái)帕格劑量。
UGT1A3 和 UGT2B7 抑制劑
尚未有針對(duì)強(qiáng)效 UGT1A3 和 UGT2B7 抑制劑（丙戊酸、丙磺舒和氟康唑）對(duì)司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物暴露量影響的研究。當(dāng)本品與這些藥品合用時(shí)，需謹(jǐn)慎使用。不能排除與強(qiáng)效UGT1A3和UGT2B7抑制劑有潛在藥動(dòng)學(xué)相互作用。
CYP3A4 抑制劑和誘導(dǎo)劑
當(dāng)與 400/100 mg 洛匹那韋/利托那韋（CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑）每日兩次合用時(shí)，司來(lái)帕格的暴露量約為原來(lái)的 2 倍，而司來(lái)帕格活性代謝產(chǎn)物的暴露量未發(fā)生改變。由于活性代謝產(chǎn)物效價(jià)較司來(lái)帕格高 37 倍，因此這種影響不具臨床相關(guān)性。由于 CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑不影響其活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)特性，說(shuō)明CYP3A4 路徑在其活性代謝產(chǎn)物清除過(guò)程中并不重要，估計(jì) CYP3A4 誘導(dǎo)劑對(duì)其活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)特性不會(huì)有影響。
PAH 特異性治療
在一項(xiàng)針對(duì) PAH 患者的 3 期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，司來(lái)帕格與內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）和 PDE-5 抑制劑合用時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物暴露量減少 30％。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（洛匹那韋/利托那韋）
當(dāng)與 400/100 mg 洛匹那韋/利托那韋（OATP（OATP1B1 和 OATP1B3）和 Pgp 強(qiáng)效抑制劑）每日兩次合用時(shí)，司來(lái)帕格的暴露量約為原來(lái)的 2 倍，而其活性代謝產(chǎn)物的暴露量未改變。由于大部分藥理作用由其活性代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生，這種影響并不具臨床相關(guān)性。
司來(lái)帕格對(duì)其他藥物的影響
司來(lái)帕格與其活性代謝產(chǎn)物在臨床相關(guān)濃度下不會(huì)抑制細(xì)胞色素 P450 酶。
司來(lái)帕格與其活性代謝產(chǎn)物不會(huì)抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
抗凝劑或血小板聚集抑制劑
司來(lái)帕格在體外是一種血小板聚集抑制劑。在一項(xiàng)針對(duì) PAH 患者的 3 期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，包括司來(lái)帕格與抗凝劑（例如肝素、香豆素類抗凝劑）或血小板聚集抑制劑聯(lián)用時(shí)，并未檢測(cè)到司來(lái)帕格較安慰劑有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)健康受試者的研究中，給予單劑 20 mg 華法林之后，司來(lái)帕格（0.4 mg、每日兩次）并未改變 S-華法林（CYP2C9 底物）或 R-華法林（CYP3A4 底物）的暴露量。司來(lái)帕格并未影響華法林對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）的藥效學(xué)作用。
咪達(dá)唑侖
在司來(lái)帕格滴定至 1.6 mg、每日兩次的穩(wěn)態(tài)下，并未觀察到咪達(dá)唑侖（一種敏感的腸道和肝臟 CYP3A4 底物）或其代謝產(chǎn)物 1-羥基咪達(dá)唑侖與臨床相關(guān)的暴露量變化。因此司來(lái)帕格與 CYP3A4 底物合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。
激素類避孕藥
與激素類避孕藥的特定藥物相互作用的研究尚未進(jìn)行。由于司來(lái)帕格并未影響 CYP3A4 底物咪達(dá)唑侖和 R-華法林或 CYP2C9 底物 S-華法林的暴露量，因此預(yù)計(jì)不會(huì)降低激素類避孕藥的療效。
圖 1 和圖 2 中給出了體內(nèi)藥物相互作用研究的結(jié)果。
圖 1 其他藥物對(duì)司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物的影響
*來(lái)自于 GRIPHON 的 ERA 和 PDE-5 抑制劑數(shù)據(jù)
圖 2 司來(lái)帕格對(duì)其他藥物的影響

肺動(dòng)脈高壓
在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、事件驅(qū)動(dòng)型研究（GRIPHON）中證實(shí)了司來(lái)帕格對(duì)肺動(dòng)脈高壓疾病進(jìn)展的影響。1156 名癥狀性 PAH 患者（分別有 0.8％、46％、53％、1％的患者為 WHO 功能分級(jí) I、II、III、IV 級(jí)）隨機(jī)分配至安慰劑組（N = 582）或司來(lái)帕格組（N = 574）。每周以 0.2mg 每日兩次的增幅提升劑量，直至達(dá)到 1.6mg 每日兩次的最高耐受劑量。
主要研究終點(diǎn)為截至治療結(jié)束（EOT）止首次發(fā)生下列事件的時(shí)間：死亡、或因 PAH 住院、或因 PAH 惡化而需要進(jìn)行肺移植或者球囊房間隔造口、或開始=接受注射用前列環(huán)素類藥物或長(zhǎng)期吸氧治療、或其他疾病進(jìn)展（6 分鐘步行距離（6MWD）較基線時(shí)減少≥ 15％且WHO功能分級(jí)惡化、或6分鐘步行距離（6MWD）較基線時(shí)減少≥ 15％且需要額外的 PAH 特異性治療）。
患者平均年齡為 48 歲，大多數(shù)患者為白種人（65％）和女性（80％）。幾乎所有患者在基線時(shí)為 WHO 功能分級(jí) II 級(jí)和 III 級(jí)。
研究人群中，特發(fā)性或遺傳性肺動(dòng)脈高壓是最常見的病因（58％），其次為結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（29％）、與修復(fù)分流的先天性心臟病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（10％）、藥物和毒素（2％）以及 HIV（1％）相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。
在基線時(shí)，大多數(shù)入選患者（80％）均已接受穩(wěn)定劑量的 ERA（15％）、PDE5 抑制劑（32％）或者兩藥合用（33％）。
司來(lái)帕格組中患者所達(dá)到的劑量為：0.2～0.4mg（23％）、0.6～1.0mg（31％）和 1.2～1.6mg（43％）。
與安慰劑組相比，司來(lái)帕格治療可使主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低 40％（99％CI：22％～54％；雙側(cè)對(duì)數(shù)秩 P 值< 0.0001）（表 1；圖 3）。司來(lái)帕格的獲益主要在于減少因 PAH 住院以及其他疾病進(jìn)展事件（表 1）。當(dāng)患者逐漸增量至其最高耐受劑量時(shí)，不管達(dá)到何種劑量，所觀察到的司來(lái)帕格獲益均相似（見[用法用量]）。
尚不明確司來(lái)帕格組死亡病例較多的情況是否與藥物相關(guān)，因?yàn)樗劳霾±苌偾以?GRIPHON 試驗(yàn)中直至 18 個(gè)月后才觀察到兩組不均衡的情況。
圖 4A、B 和 C 針對(duì)至發(fā)生首次事件（主要終點(diǎn)組成）時(shí)間進(jìn)行了分析：因PAH 住院（A），其他疾病進(jìn)展（B）以及死亡（C）。全部刪失至任何主要終點(diǎn)事件后 7 天（因?yàn)榘参縿┙M許多患者在此時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)為開放標(biāo)簽接受司來(lái)帕格治療）。
司來(lái)帕格對(duì)“至發(fā)生首次主要終點(diǎn)事件時(shí)間”的治療效應(yīng)是一致的，無(wú)論何種 PAH 背景治療（即分別與 ERA、PDE5 抑制劑聯(lián)合，同時(shí)聯(lián)合兩種藥物或者無(wú)背景治療）（圖 5）。
注：人種組中的\"其他\"未在分析中顯示，因?yàn)樵撊巳荷儆?30。EU =發(fā)生事件的司來(lái)帕格治療患者數(shù)量，NU= 隨機(jī)分配至司來(lái)帕格組的患者數(shù)量，EP = 發(fā)生事件的安慰劑治療患者數(shù)量，NP = 隨機(jī)分配至安慰劑組
的患者數(shù)量，HR = 危險(xiǎn)比，CI =置信區(qū)間，方框的面積代表了亞組中患者的數(shù)量。
注釋：上圖體現(xiàn)了各個(gè)亞組的治療效應(yīng)，所有分析因素均具有基線特征并且均是預(yù)先設(shè)定的。給出的 99％置信區(qū)間未考慮對(duì)比的次數(shù)，可能不會(huì)體現(xiàn)對(duì)所有其他因素調(diào)整后某一個(gè)特定因素的作用。不應(yīng)過(guò)度闡述各組間的明顯同質(zhì)性或異質(zhì)性。
6 分鐘步行距離（6MWD）
將運(yùn)動(dòng)能力作為一個(gè)次要終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。第 26 周時(shí)在波谷（即大約給藥后12 小時(shí)）所測(cè)量的 6MWD 較基線時(shí)的中位絕對(duì)變化在司來(lái)帕格組和安慰劑組分別為 4 米和-9 米。這使得安慰劑校正的中位治療效應(yīng)為 12 米（99％ CI：1，24米；雙側(cè) P 值= 0.005）。

藥理作用
司來(lái)帕格是一種口服前列環(huán)素受體（IP 受體）激動(dòng)劑，其結(jié)構(gòu)有別于前列環(huán)素。司來(lái)帕格經(jīng)羧酸酯酶 1 水解為活性代謝產(chǎn)物，活性代謝產(chǎn)物的效力約為司來(lái)帕格的 37 倍。司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物可選擇性作用于 IP 受體，而對(duì)其他前列腺素受體（EP1-4、DP、FP 和 TP）無(wú)作用。
毒理研究
遺傳毒性
司來(lái)帕格及活性代謝產(chǎn)物的 Ames 試驗(yàn)、CHL 細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)彗星試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予司來(lái)帕格達(dá) 60 mg/kg/天（活性代謝產(chǎn)物為人治療暴露量的 175倍），未見對(duì)生育力的明顯影響。妊娠大鼠于器官形成期（妊娠 7~17 天）經(jīng)口給予司來(lái)帕格 2、6、20 mg/kg/天（以 AUC 計(jì)算，約為人最大推薦劑量時(shí)暴露量的47 倍）時(shí)，可見母體及胎仔體重輕微減輕，未見對(duì)胎仔發(fā)育的不良影響。妊娠兔于器官形成期（妊娠 6~18 天）經(jīng)口給予司來(lái)帕格 3、10、30 mg/kg/天（以 AUC計(jì)算，約為人最大推薦劑量時(shí)暴露量的 50 倍）時(shí)，未見對(duì)胎仔發(fā)育的不良影響。
大鼠從妊娠第 7 天到哺乳第 20 天經(jīng)口給予司來(lái)帕格 2、6 或 20 mg/kg/天，高劑量組母體妊娠期間偶發(fā)肌肉松弛，攝食量短暫下降，體重增量輕度下降，未見對(duì)幼仔生存力、體重發(fā)育或外部分化的不良影響。
致癌性
在 2 年致癌性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予司來(lái)帕格達(dá) 100 mg/kg/天，小鼠經(jīng)口給予司來(lái)帕格達(dá) 500 mg/kg/天（以 AUC 計(jì)算，為人體暴露量的 25 倍以上），未見致癌性的證據(jù)。

主要在健康受試者中對(duì)司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。
在高達(dá) 0.8 mg 單劑量及 1.8 mg 每日兩次的多劑量給藥之后，司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量呈線性相關(guān)。
在健康受試者中，司來(lái)帕格及活性代謝產(chǎn)物在穩(wěn)態(tài)時(shí)暴露量（給藥期間的曲線下面積，AUC）的受試者間變異分別為 43％和 39％。司來(lái)帕格及活性代謝產(chǎn)物暴露量的受試者內(nèi)變異分別為 24％和 19％。
PAH 患者與健康受試者之間的司來(lái)帕格及活性代謝產(chǎn)物穩(wěn)態(tài)暴露量較為相似。司來(lái)帕格及活性代謝產(chǎn)物在 PAH 患者中的藥代動(dòng)力學(xué)并未受到疾病嚴(yán)重程度的影響，不會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化。
在健康受試者和 PAH 患者中，口服給藥后活性代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)暴露量約為司來(lái)帕格的 3～4 倍。健康受試者口服給藥后與相同劑量靜脈給藥后相比，活性代謝產(chǎn)物暴露量約高 30％。
吸收
司來(lái)帕格的絕對(duì)生物利用度約為 49％。觀察到司來(lái)帕格及活性代謝產(chǎn)物的最高血漿濃度分別在給藥 1～3 小時(shí)和 3～4 小時(shí)達(dá)到。當(dāng)隨餐服用時(shí)，司來(lái)帕格的吸收有所延遲，導(dǎo)致達(dá)峰濃度時(shí)間（Tmax）延長(zhǎng)且血漿濃度峰值（Cmax）降低約 30％。司來(lái)帕格及活性代謝產(chǎn)物的暴露量（AUC）并未因食物的存在而發(fā)生顯著變化。
分布
司來(lái)帕格的穩(wěn)態(tài)分布容積為 11.7 L。
司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物能與血漿蛋白發(fā)生高度結(jié)合（總體上約為 99％，與白蛋白及與 α1-酸性糖蛋白的結(jié)合程度相同）。
代謝
司來(lái)帕格在肝臟和腸道中經(jīng)羧酸酯酶水解為活性代謝產(chǎn)物（游離羧酸）。主要通過(guò) CYP2C8 以及少部分通過(guò) CYP3A4 催化的氧化代謝形成羥基化物和脫烷烴產(chǎn)物。UGT1A3 和 UGT2B7 參與了活性代謝產(chǎn)物的葡醛酸結(jié)合反應(yīng)。除了活性代謝產(chǎn)物之外，人體血漿中的循環(huán)代謝產(chǎn)物均未超過(guò)總體藥物相關(guān)物質(zhì)的 3％。
在健康受試者和 PAH 患者中，口服給藥后，活性代謝產(chǎn)物穩(wěn)態(tài)時(shí)的暴露量約為母體化合物的 3-4 倍。
消除
司來(lái)帕格主要通過(guò)代謝消除，平均終末半衰期為 0.8～2.5 小時(shí)?；钚源x產(chǎn)物的半衰期為 6.2～13.5 小時(shí)。司來(lái)帕格的機(jī)體總清除率為 17.9 L/h。在健康受試者中，給藥后 5 天時(shí)藥物完全排泄，主要經(jīng)糞便排泄（占給藥劑量的 93％），相比之下尿液中的排泄量?jī)H占給藥劑量的 12％。
特殊人群
在健康受試者或 PAH 患者中未觀察到性別、種族、年齡或體重對(duì)司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)具有臨床相關(guān)性影響。
年齡
成年與老年受試者（年齡達(dá) 75 歲）的藥代動(dòng)力學(xué)變量（Cmax 和 AUC）較為相似。PAH 患者的年齡對(duì)司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)并無(wú)影響。
肝功能不全
在輕度肝功能損傷（Child-Pugh A 級(jí)）或中度肝功能損傷（Child-Pugh B 級(jí)）受試者中，司來(lái)帕格的暴露量是健康受試者暴露量的 2 倍和 4 倍。輕度肝功能損傷受試者中的司來(lái)帕格活性代謝產(chǎn)物暴露量幾乎沒有變化，而中度肝功能損傷受試者中的暴露量增加了 1 倍。
基于肝功能損傷受試者研究數(shù)據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)建模結(jié)果，預(yù)計(jì)中度肝損傷（Child-Pugh B 級(jí)）受試者在每日一次給藥方案后的穩(wěn)態(tài)活性代謝產(chǎn)物暴露量與健康受試者在每日兩次給藥方案的暴露量相似。這些患者在接受每日一次給藥方案時(shí)的穩(wěn)態(tài)司來(lái)帕格暴露量預(yù)計(jì)約為健康受試者接受每日兩次給藥方案時(shí)暴露量的 2 倍。
腎功能不全
在重度腎功能損傷受試者（15 mL/min/1.73 m2≤估算腎小球?yàn)V過(guò)率< 30mL/min/1.73 m2）中可觀察到司來(lái)帕格及其活性代謝產(chǎn)物的暴露量（最大血漿濃度和血漿濃度-時(shí)間曲線下面積）增高 40％～70％。