舒寧安（孟魯司特鈉片） 10mg*5片

本品一般耐受性良好，不良反應輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應發(fā)生率與安慰劑相似。 15歲及l(fā)5歲以上哮喘患者 已在大約2600名15歲及15歲以上的成年哮喘患者中進行了臨床研究，評價了本品的安全性。在兩項設計相似，安慰劑對照的為期12周的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關的發(fā)生率≥1％且高于安慰劑組的不良事件是腹痛和頭痛。但這些不良事件的發(fā)生率在兩組間無顯著差異。 在臨床研究中，累積已有544名患者使用本品治療至少6個月、253名患者治療1年、21名患者治療2年。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發(fā)生的情況無改變。 15歲及l(fā)5歲以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者 已在2199名15歲及15歲以上成年季節(jié)性過敏性鼻炎患者中進行了臨床研究，評價本品的安全性。每天早晨或夜間服用本品一次耐受性良好，不良反應發(fā)生率與服用安慰劑類似。在安慰劑對照的臨床研究中，本品治療組中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關的發(fā)生率≥1％，且高于安慰劑組的不良事件。在為期4周的安慰劑對照臨床研究中，安全性情況與2周臨床研究一致。在所有的臨床研究中，嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。 15歲及l(fā)5歲以上常年性過敏性鼻炎患者 已在3235名15歲及15歲以上成年常年性過敏性鼻炎患者中進行了兩項為期六周的安慰劑對照的臨床研究，評價本品的安全性情況。每天服用本品一次耐受性良好，不良反應發(fā)生率與服用安慰劑組類似，且與季節(jié)性過敏性鼻炎的臨床研究結果一致。在這兩項臨床研究中，治療組中的不良事件發(fā)生率低于1％，且未發(fā)現(xiàn)與藥物相關，發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件。嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。 本品上市使用后有以下不良反應報告： 感染和傳染：上呼吸道感染。 血液和淋巴系統(tǒng)：出血傾向增加。 免疫系統(tǒng)：包括過敏反應的超敏反應、罕見的肝臟嗜酸性粒細胞浸潤。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：包括攻擊性行為或敵對性的興奮、焦慮、抑郁、夜夢異常、幻覺、失眠、易激惹、煩躁不安、夢游、自殺的想法和行為（自殺）、震顫、眩暈、嗜睡、感覺異常/觸覺減退及罕見的癲癇發(fā)作。 心血管：心悸。 呼吸，胸腔和縱隔系統(tǒng)紊亂：鼻衄 胃腸：腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐。 肝膽：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 升高、非常罕見的肝炎 (包括膽汁淤積性，肝細胞和混合型肝損害)。 皮膚和皮下組織：血管性水腫、挫傷、結節(jié)性紅斑、瘙癢、皮疹、蕁麻疹。 其他和給藥部位：水腫，發(fā)熱。

口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此，不應用于治療急性哮喘發(fā)作。 雖然在醫(yī)師的指導下可逐漸減少合并使用的吸入糖皮質激素劑量，但不應用本品突然替代吸入或口服糖皮質激素。 接受包括白三烯受體拮抗劑在內的抗哮喘藥物治療的患者，在減少全身用糖皮質激素劑量時，極少病例發(fā)生以下一項或多項情況：嗜酸性粒細胞增多癥、血管性皮疹、肺部癥狀惡化、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病變 (有時診斷為Churg-Strauss綜合征--一種全身性嗜酸細胞性血管炎)。雖然尚未確定這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關系，但在接受本品治療的患者減少全身糖皮質激素劑量時，建議應加以注意并作適當?shù)呐R床監(jiān)護。
應告知苯丙酮尿癥患者，4m和5mg咀嚼片分別含有0．674和0．842mg苯丙氨酸（阿斯巴甜的組分）。 孟魯司特可能對駕駛和操縱機器的能力無影響或存在微小的影響。然而，有個別喈睡和頭暈的報道。 據(jù)報道，服用原研孟魯司特鈉咀哪片的成人、青少年和兒童患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神事件。服用原研孟魯司特鈉咀嚼片的上市后報告包括興奮、攻擊行為或敵意焦慮、抑郁癥、定向力障礙、注意力障礙、夢境異常、幻覺、失眠、易怒、記憶缺陷、不安、夢游癥、自殺念頭和行為（包括自殺）、抽搐和震顫。有關原研孟魯司特鈉咀嚼片的一些上市后報告的臨床細節(jié)似乎與藥物引起的效應一致。 服用原研孟魯司特鈉咀嚼片的患者有精神神經(jīng)事件的報道（見不良反應）。由于其他因素也可能導致這些事件，因此不能確認是否與原研孟魯司特鈉咀嚼片相關。醫(yī)生應與患者和／或護理人員探討這些不良事件?；颊吆停蜃o理人員應被告知，如果發(fā)生這些情況，應通知醫(yī)生。已知對阿司匹林敏感的患者在服用本品時應繼續(xù)避免使用阿司匹林或非甾體抗炎藥。

本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘的預防和長期治療及治療過敏性鼻炎的藥物合用。在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對下列藥物產(chǎn)生有臨床意義的藥代動力學影響：茶堿、潑尼松、潑尼松龍、口服避孕藥 (乙炔雌二醇/炔諾酮35/1)、特非那定、地高辛和華法林。 在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度時間曲線下面積(AUC)減少大約40％。但是不推薦調整本品的使用劑量。 體外試驗表明孟魯司特是CYP2C8的抑制劑。然而，一項關于孟魯司特和羅格列酮 (一種主要通過CYP2C8代謝的典型探測底物) 藥物相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)表明孟魯司特在體內對CYP2C8沒有抑制作用。因此認為孟魯司特不會對通過這種酶代謝的藥物 (例如：紫杉醇、羅格列酮、瑞格列奈) 產(chǎn)生影響。
體外研究表明，孟魯司特是CYP2C8、2C9和3A4的底物。一項涉及孟魯司特和吉非貝齊（CYPC8和2C8的抑制劑）藥物間相互作用的臨床研究證明，吉非貝齊能使孟魯司特的全身暴露水平增加4．4倍，CYP3A4的強效抑制劑伊曲康唑，與吉非貝齊和孟魯司特同時給藥后不會進一步增加孟魯司特的全身暴露水平。在臨床安全性研究中，使用了大于在成人中批準的10mg劑量（例如連續(xù)22周給予成人患者200mg天的劑量，以及連續(xù)大約1周給予患者量高為900mg天的劑量），沒有觀察到有臨床意義的不良事件，基于這樣的數(shù)據(jù)，吉非貝齊對孟魯司特全身暴露水平的影響被認為是不具有臨床意義的。因此，與吉非貝齊同時給藥，無需調整孟魯司特的劑量。根據(jù)體外數(shù)據(jù)，孟魯司特與其他已知的CYP2C8抑制劑（例如甲氧芋啶）之間預計不會發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用。此外，僅孟魯司特與伊曲康唑同時給藥不會顯著增加前者的全身暴露水平。

藥理學 半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）是強效的炎癥介質，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結合。I型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細胞和氣道巨噬細胞）和其他的前炎癥細胞（包括嗜酸性粒細胞和某些骨髓干細胞）。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關。在哮喘中，白三烯介導的效應包括一系列的氣道反應，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應中，鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關的CysLTs。鼻內CysLTs激發(fā)會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。 本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指標的強效口服制劑。生物化學和藥理學的生物測定顯示，孟魯司特鈉對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性(與其它有藥理學重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽堿能和?－腎上腺能受體相比)。孟魯司特鈉能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結合所產(chǎn)生的生理效應而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特鈉并不拮抗CysLT2受體。 毒理學 急性毒性 在小鼠和大鼠中，當單次口服孟魯司特鈉的劑量高達5000mg/kg (小鼠和大鼠的劑量分別為15OOOmg/m2和29500mg/m2) 時，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量 (口服LD50>5000mg/kg)，相當于成人每日推薦劑量的25000倍* 。 長期毒性 在猴子和大鼠中的試驗長達53周，而在幼猴和小鼠中則為14周。試驗結果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性，并且使用的劑量有很大的安全范圍。當給任何試驗動物使用至少是人類推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時，未發(fā)現(xiàn)對毒理學指標有任何影響* 。在成人和兒童患者中均未發(fā)現(xiàn)不能耐受治療劑量孟魯司特鈉的情況。 致癌性 在大鼠口服劑量高達200mg/kg/天、用藥106周的研究和小鼠口服劑量高達100mg/kg/天、用藥92周的研究中，均未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當于成人推薦劑量的1000倍和500倍* 。 致突變性 未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有遺傳毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗和V-79哺乳動物細胞突變試驗中，無論有、無代謝活化的條件下，孟魯司特鈉的結果均為陰性反應。在體外進行的大鼠肝細胞堿洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均無遺傳毒性作用。同樣，當雄性或雌性小鼠口服高達1200mg/kg(3600mg/m2 (成人每天推薦劑量的6000倍* ) 的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導骨髓細胞染色體異常的作用。 生殖毒性 在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍* 。 在對發(fā)育的毒性研究中，當給大鼠使用劑量高達400mg/kg/天和給兔使用劑量高達100mg/kg/天的孟魯司特鈉時，未發(fā)現(xiàn)與治療相關的不良作用。在大鼠和兔中確實存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。

吸收 孟魯司特鈉口服吸收迅速而完全。成人空腹服用10mg薄膜衣片后，血漿藥物濃度于3小時(Tmax)達到峰值濃度(Cmax)。平均口服生物利用度為64％。普通飲食對口服生物利用度和Cmax無影響。臨床研究顯示進食后任何時間服用10mg薄膜衣片的孟魯司特鈉均是安全且有效的。 分布 99％以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結合。孟魯司特鈉的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8～11升。同位素標記的孟魯司特鈉在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特鈉通過血腦屏障。而且，在用藥后24小時，所有其它組織中的放射標記物量也極少。 代謝 孟魯司特 鈉幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。 在體外使用人肝微粒體進行的研究顯示，細胞色素P450 3A4和2C9與孟魯司特鈉的代謝有關。根據(jù)體外人肝微粒體的進一步研究結果，孟魯司特鈉治療劑量的血漿濃度不抑制細胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或 2D6。 排泄 在健康成人中孟魯司特鈉的平均血漿清除率為45mL/分?？诜凰貥擞浀拿萧斔咎剽c后，在隨后5天采集的大便中檢測出86％的放射活性，尿中測出的量<0.2％。結合孟魯司特鈉口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全部經(jīng)由膽汁排泄。 在健康青年中進行的許多研究顯示孟魯司特鈉平均血漿半衰期為2.7～5.5小時。在口服劑量高至50mg的范圍內，孟魯司特鈉的藥代動力學近似線性關系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特鈉的藥代動力學有差異。每天一次服用10mg孟魯司特鈉，血漿中只有極少量的原藥積聚（～14％）。 特殊患者 對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調整劑量。尚無嚴重肝功能不全（Child-Pugh評分>9分）的患者使用孟魯司特鈉的臨床資料。