布地格福吸入氣霧劑 120撳(160μg:7.2μg:4.8μg)

本品推將劑量和最大劑量為每次2吸，每日2次，僅可通過經(jīng)口吸入途徑服藥。
漏服劑量:
如果透漏了一次用藥劑量，應(yīng)盡快補(bǔ)用，并應(yīng)按照常規(guī)時(shí)間便用下一次的劑量。不可以使用雙倍劑量來彌補(bǔ)漏服劑量。
腎損害患者的劑量:
輕中度腎損害患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害患者中，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)的悄況下，才可接受本品治療。(見[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)] ）
肝損害患者的劑量:
輕中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。重度肝損害患者中，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才可接受本品治療。(見 [注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)] )
老年人用藥:
老年患者無需調(diào)整劑量。
用藥方法:
用于經(jīng)口吸入給藥。
應(yīng)告知患者如何正確使用本品，并指導(dǎo)患者仔細(xì)閱讀使用期限。
若患者難以很好地掌握本品的吸入使用方法，即“吸入同時(shí)撳壓”動(dòng)作，則可以配合使用帶有儲(chǔ)霧罐的輔助吸入裝置來確保本品的定量用藥。

運(yùn)動(dòng)員慎用。
慢性阻塞性肺疾病的惡化可能在數(shù)小時(shí)內(nèi)急性發(fā)生，或者在數(shù)天甚至更長時(shí)間中緩慢發(fā)生。建議患者持續(xù)地接受治療以控制患者癥狀和幫助預(yù)防急性加重。因?yàn)橥Ｋ幱锌赡軐?dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，因此在沒有醫(yī)生的指導(dǎo)下患者不應(yīng)停止使用本品。
病情惡化
如果服用了本品的最高推薦劑量，患者仍發(fā)現(xiàn)治療無效，請(qǐng)務(wù)必尋求醫(yī)療幫助。COPD控制的突發(fā)性和進(jìn)行性加重都可能危及生命,應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行緊急的醫(yī)學(xué)評(píng)估。
在這種情況下，應(yīng)考慮給予增加治療如一個(gè)療程的口服糖皮質(zhì)激素，若合并感染，可給予抗生素治療。
從口服藥物治療轉(zhuǎn)換為本品治療
從口服激素轉(zhuǎn)換為本品治療的患者需要給予特別的關(guān)注,因?yàn)樗麄兛赡茉谙喈?dāng)時(shí)間內(nèi)依然存在腎上腺功能受損的風(fēng)險(xiǎn)。那些曾微要高劑量糖皮質(zhì)瀲索治療的患者或長期以最高推薦劑量吸入糖皮質(zhì)激絮治療的崽晉也存在同樣的風(fēng)險(xiǎn)。這些患者在暴露于重度應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征，在應(yīng)激或擇期手術(shù)期間應(yīng)考慮給予額外的全身性糖皮質(zhì)激素治療。
矛盾性支氣管痙攣
與其他吸入性藥物類似，使用本品可能會(huì)發(fā)生矛盾性支氣管控架:如果發(fā)生這種情況，應(yīng)停止.使用本品治療，并考慮使用其他治療。
不適用于急性期治療
本品不適用于治療急性期的支氣管痙攣或治療COPD急性加重（即用于急救治療）。
心血管作用
對(duì)于甲狀腺莓癥患者和嚴(yán)重心血管疾病(如缺血性心臟病、心動(dòng)過速或重度心力衰竭)的患者，在接受所有β2-受體激動(dòng)劑治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并密切隨訪。在治療QTc間期延長的患者時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并密切隨訪。
全身性作用
任何吸入性糖皮質(zhì)微素治療均可能產(chǎn)生全身性副作用，尤其是長期高劑量用藥。與口服糖皮質(zhì)激素相比,吸入治療的患者發(fā)生全身性副作用的可能性更小。可能產(chǎn)生的全身性副作用包括庫欣綜合征、類庫欣綜合征表現(xiàn)、腎上腺抑制、骨礦物質(zhì)密
度減低、白內(nèi)障和青光眼。長期高劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素且合并存在骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)密物觀察本品治療對(duì)患者骨密度的潛在影響。在成人患者中進(jìn)行的每日劑量為800微克<設(shè)定劑量)吸入性布地奈德的長期研究并米顯示其對(duì)骨礦物質(zhì)密度/生任何顯著影響。
低鉀血癥和高血糖癥
在一項(xiàng)為期24周的臨床研究中(其中包括-項(xiàng)為期28周的安全性延展研究)，評(píng)價(jià)了本品用于COPD受試者，結(jié)果顯示本品對(duì)血鉀產(chǎn)生影響。使用高劑量β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可能導(dǎo)致高血糖癥和低鐘血癥等代謝改變。血鉀降低通常量一過性，不需要補(bǔ)鉀治療。
抗膽堿能活性
由于本品具有抗膽堿能活性，因此在合并有癥狀性的前列腺增生、尿潴留或閉角型青光眼的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。

妊娠
目前尚無關(guān)于孕期婦女使用本品的足夠研究數(shù)據(jù)。
在超過2500例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中獲得的數(shù)據(jù)表明，布地奈德未增加致畸風(fēng)險(xiǎn)。在人體單劑量研究中發(fā)現(xiàn)，極少劑量的格隆溴銨可通過胎盤屏障。目前尚無關(guān)孕期女性使用福莫特羅或格隆澳銨的足夠研究數(shù)據(jù)。
尚未進(jìn)行關(guān)于本品的動(dòng)物生殖毒理學(xué)研究。已有證據(jù)證實(shí)布地奈德在大鼠和家兔中可引起對(duì)胚胎-胎仔的毒性，這是糖皮質(zhì)激素的類效應(yīng)。在極高劑量/全身暴露水平下，福莫特羅可導(dǎo)致著床以失敗以及出生體重和產(chǎn)后早期存活率下降，而格隆澳鐵對(duì)手生殖情況無顯著影響。
在妊娠期間，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才可使用本品治療。
哺乳
一項(xiàng)臨來藥理學(xué)研究顯示，吸入布地奈德可分泌至乳汁中。然而，在哺乳嬰兒血液樣本中未檢出布地奈德。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì),哺乳嬰兒體內(nèi)布地京憾的期柴濃度少于其母親血漿濃度的0.17％。因此可以預(yù)期，對(duì)于正在接受本品治療劑盤的哺乳期婦女,布地奈德將不會(huì)對(duì)其哺乳嬰兒產(chǎn)生影響。目前尚不消楚格隆溴銨或福莫特羅是否可分泌到人類乳汁中。已有證據(jù)顯示格隆澳銨和福莫特羅可分泌至大鼠乳汁中。
僅在對(duì)母親的預(yù)期獲益遠(yuǎn)超對(duì)嬰兒的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)情況下，才可考慮在哺乳期婦女中使用本品。
生育能力
大鼠的實(shí)驗(yàn)研究中顯示，福莫特羅僅在高于最大人體暴露劑量水平下，觀察到生育能力輕度下降。布地奈德和格隆澳銨均未對(duì)火鼠的生育能力產(chǎn)生任何不良影響。故以推薦劑量使用本品不太可能對(duì)人類生育能力造成影響。

尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。
COPD相關(guān)藥物相互作用
尚未對(duì)本品進(jìn)行與其他抗膽堿能藥物和/或含有長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物聯(lián)合用藥的相關(guān)臨床研究，故不推薦合并用藥。
藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用.
布地奈德主要通過CYP3A4代謝。布地奈德與CYP3A抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、HIV蛋白酶帥制劑和含可比司他制劑)聯(lián)命用藥有可能會(huì)增加全身性副作用的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究信息對(duì)于短期(1-2周) 治療的臨床重要性參考有限，但在使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑長期治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎考總是否聯(lián)合用藥。
由于格隆澳銨主要通過腎臟途徑排泄，因此與影響腎臟排泄機(jī)制的藥品一-起使用時(shí)，可能發(fā)生潛在的藥物相互作用。體外研究顯示，格隆溴銨是腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白0CT2和MATE1/2K的底物。西咪替丁(一種OCT2和MATE1的探針抑制劑)對(duì)吸入格隆澳銨的分布的影響表明，與西咪替丁合并用藥后,格隆澳銨總體全身暴露量(AUC0-t)有限地增加22％，并且腎臟消除率略降低23％。
在治療相關(guān)濃度下，福莫特羅對(duì)CYP450酶無抑制作用，在治療相關(guān)濃度，布地奈德和格隆溴銨對(duì)CYP450酶無抑制或誘導(dǎo)作用。
藥物相互作用導(dǎo)致的低鉀血癥
對(duì)于可能或已經(jīng)存在低鉀血癥的患者，使用本品與某些藥物(如啡保鉀利尿劑、黃嘌呤類藥物、全身性激素類藥物等)合并用藥后可能會(huì)加重其低鉀血癥。
與β-腎上腺素受體阻滯劑的相互作用
β_腎上腺素受體阻滯劑(包括滴眼劑)可減弱或抑制福莫特羅的療效。
其它約效動(dòng)力學(xué)相互作用
對(duì)于接受已知可延長QTc間期藥物治療的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎合用本品。

KRONOS是一.項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國際多中心臨床試驗(yàn)，以慢性阻塞性肺疾病的患者為對(duì)象，分別給予本品160/7.2/4.8微克、格隆銨福莫特羅組[GFFMDI7.2/4.8微克]、布地殺德福莫特羅組[BFF MDI 160/4.8 微克]或開放標(biāo)簽信必司都保160/4.5微本組[布地奈德福莫特羅]，均按照每次2吸，每日2次的劑量，連續(xù)給藥24周。
本試驗(yàn)中隨機(jī)化并且接受治療的患者例數(shù)為1,899 例(中國患者432例)；其中試驗(yàn)組639例，GFF MDI組627例，BFF MDI組315例，信必可都保組518例。受試者為氣道阻塞(FEV1/FVC比: <0.70, FEV1: <預(yù)測(cè)值的80％)、COPD評(píng)佔(zhàn)檢測(cè)(CAT)評(píng)分10分以上、穩(wěn)定期需要使用2種以上吸入劑作為維持治療的患者。排除診斷為哮喘的患者。
KRONOS試驗(yàn)的有效性結(jié)果
KRONOS試驗(yàn)中，本品在每次2吸，1日2次給藥，持續(xù)應(yīng)用24周后，給藥后第12~24周早晨給藥前測(cè)定的FEV1谷值(mL) 如下表所示。
此外，中度或重度COPD的急性加重率如下表所示。COPD急性加重的嚴(yán)重度定義如下:因COPD急性加重而需要全身性激素和/或抗生素用藥3日或更長時(shí)間時(shí)為中度，急性加重導(dǎo)致住院治療或死亡時(shí)定義為重度。
給藥24周內(nèi)發(fā)生的中度或重度COPD急性加重(mlTT) ( KRONOS試驗(yàn))

藥理作用
本品是由糖皮質(zhì)激紫布地奈德、長效β2受體激動(dòng)劑富馬酸福莫特羅和長效膽堿能受體拮抗劑格隆溴銨組成的固定劑量三復(fù)方制劑,三種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用可增加療效，每種藥物作用機(jī)制如下:
布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，經(jīng)氣道吸入后具有劑量依賴性抗炎作用，可減輕COPD癥狀,并減少COPD急性加重。糖皮質(zhì)澈素抗炎作用的詳細(xì)機(jī)制目前尚不清楚。
格隆澳銨是長效乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA),對(duì)人體乙酰膽堿能M1~M5亞型受體具有相似的親和力，可抑制支氣管平滑肌分布的M3型乙酰膽堿受體而擴(kuò)張氣道。
福莫特羅是選擇性β2-腎上腺紫受體激動(dòng)劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。支氣管擴(kuò)張作用與劑量相關(guān)，1~3分鐘內(nèi)起效，單劑量至少可維持12小時(shí)。
由于在肺中央和外周氣道中M受體和β2-腎上腺素受體密度不同，使得M受體拮抗劑在中央氣道平滑肌松弛方面較有效，而β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑則在外周氣道平滑肌松弛方面更有效；因此對(duì)中央和外周氣道平滑肌松弛的聯(lián)合治療作用可有助于進(jìn)一步改善肺功能。
毒理研究.
布地奈德/格隆銨/富馬酸福莫特羅三復(fù)方制劑
犬連續(xù)90天吸入布地奈德/格隆銨/富馬酸福奠特羅氣霧劑3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62和60/3.5/2.0 μg/kg/天，主要森性發(fā)現(xiàn)為腎上腺、肝臟及淋巴組織(胸腺、脾臟、淋巴結(jié)和骨髓)的組織病理學(xué)改變及其它終點(diǎn)指標(biāo)(如器官重量、臨床病理學(xué))的相應(yīng)改變，這些異常改變與皮質(zhì)類固醇的已知作用一致，推測(cè)與布地奈德有關(guān)。

吸收
布地奈德
COPD受試者吸入本品后，20~40分鐘內(nèi)達(dá)到布地奈德Cmax。在重復(fù)給予本品后約1天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.3倍。
格隆溴銨
COPD受試者吸入本品后，6分鐘時(shí)達(dá)到格隆澳銨Cmax。在重復(fù)給予本員后約3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.8倍。
福莫特羅
COPD受試者吸入本品后，40~60分鐘內(nèi)達(dá)到福莫特羅Cmax，在重發(fā)給予本品后約2天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露程度大約是首劑量給藥后的1.4倍。
在健康志愿者中本品與儲(chǔ)霧罐-起使用可增加布地奈德和格隆溴銨的全身總暴露量(通過AUC0-1測(cè)定)，分別增加33％和55％，而福奠特羅的器需量不變。但是，觀察到使用儲(chǔ)霧罐時(shí)暴露造增加最多的發(fā)生在不使用儲(chǔ)霧罐時(shí)顯示低暴露的受試者(很可能的原因是吸入技術(shù)差)。
分布
布地奈德
通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，預(yù)計(jì)穩(wěn)態(tài)下布地奈德表觀分布容積為1200 L,布地奈德的血漿蛋白結(jié)合率大約是90％。
格隆澳銨
通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，預(yù)計(jì)穩(wěn)態(tài)下格隆溴銨表觀分布容積為5500L.濃度范圍為2~500nmol/L時(shí)，格隆澳銨的血漿蛋白結(jié)合率范圍為43％~54％。
福莫特羅
通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，預(yù)計(jì)穩(wěn)態(tài)下福莫特羅表觀分布容積為2400L。濃度范圍為10~500 nmol/L時(shí)，福莫特羅的血漿蛋白結(jié)合率范圍為46％~58％。
代謝
布地奈德
布地奈德在通過肝臟的首過代謝中大約90％生物轉(zhuǎn)化為低糖皮質(zhì)激素活性代謝物。主要代謝產(chǎn)物6β_羥基_布地奈德和16a羥基_潑尼松龍的糖皮質(zhì)激素活性不到布地奈德的1％。
格隆溴銨
基于文獻(xiàn)中的人肝細(xì)胞體外研究，代謝在格隆澳銨整體消除中的作用較ADCYP2D6是參與格隆澳銨代謝的主要酶。