度易達(dá)（度拉糖肽注射液） 0.75mg：0.5ml（預(yù)填充注射筆）*2支

用量
本品的推薦起始量為0.75mg每周一次。為進(jìn)一步改善血糖控制，劑量可增加至1.5mg每周一次。最大推薦劑量為1.5mg每周一次。
當(dāng)在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時(shí)，可繼續(xù)二甲雙胍的當(dāng)前劑量。當(dāng)在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見(“不良反應(yīng)“”和“注意事項(xiàng)” )。
使用度拉糖肽時(shí)，不需要進(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)?？赡苄枰M(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)來調(diào)整磺脲類藥物的劑量。
腎功能損害患者
輕度、中度或重度腎功能損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整{eGFR 在15 ~90 mL/min/1.73m2之間)。在終末期腎病患者(<15 ml/min/1.73m2)中的治療經(jīng)驗(yàn)非常有限。因此不推薦度拉糖肽用于此類人群(參見“臨床試驗(yàn)”和“藥代動(dòng)力學(xué)” )。
肝功能損害戀者
肝功能損害患者無得進(jìn)行劑量調(diào)整。
老年患者
無需根據(jù)患者年齡進(jìn)行劑量調(diào)整(參見“藥代動(dòng)力學(xué)” ) ,然而，在年齡大于等于75歲患者中的治療經(jīng)驗(yàn)非常有限。
兒科人群
目的尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
給藥方法
度拉糖肽經(jīng)皮下注射給藥，部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射。可在一天中任意時(shí)間注射，和進(jìn)餐與否無關(guān)。
若遺漏給藥，如果距下一次預(yù)定給藥至少為3天(72小時(shí))，應(yīng)盡快給藥。如果距下一次規(guī)定給藥少于3天(72小時(shí))，應(yīng)放棄這次給藥，且定期進(jìn)行下次計(jì)劃給藥。在每種情況中，患者均可再恢其常規(guī)每周一次的給藥方案。
如需要，只要距上一次給藥超過3天（72小時(shí)），可改變每周給藥的日期。

安全性攝要
在已完成和進(jìn)行中的II期，IIVIIIb期和V期臨床研究中，共有12854名患者暴露于度拉糖肽。臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應(yīng)通常為輕度或中度，稱一過性。
不良反應(yīng)列表
根據(jù)對(duì)II期和III期臨床研究以及上市后報(bào)告的評(píng)估確認(rèn)以下不良反應(yīng)，并列于表1,量示為接MedDRAN統(tǒng)統(tǒng)器官分類首選術(shù)語且按發(fā)生率降序排列(什分常見: 大于等于1/10;常見: 大于等于1/100, <1/10; 偶見: 大于等于1/1000, <1/100; 罕見: 大于等于1/10000, <1/1000;十分罕見: <10000和未知：無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算)。在每個(gè)發(fā)生本組中,不良反應(yīng)技發(fā)生本降序排列。
逸定不良反應(yīng)的描述
低血糖
當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg單藥治療或與二甲雙胍或與二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀低血糖發(fā)生本為5.9％至10.9％,比率為0.14至0.82事件/患者/年，未報(bào)告重度低血糖事件。
當(dāng)度拉糖肽0 75mg和1. 5mg分別與磺脲類和二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為39.0％和40.3％，比率為1.87和1.87事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā)生率分別為0％和0.7％,比率為0. 00和0.01事件/患者/年。
當(dāng)度拉糖肽1.5mg與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為11.3％，比率為0.90事件/患者/年，無重度低血糖發(fā)作。
當(dāng)度拉糖肽1.5mg與甘精胰高素聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率為35.3％,比率為3.38事件/患者/年。重度低血糖事件發(fā)生率為0.7％,比率為0.01事件/患者/年。
當(dāng)度拉糖肽0.75mg和1.5mg分別與餐時(shí)胰島素聯(lián)用時(shí)，有記錄的癥狀性低血糖發(fā)生率分別為85.3％和80.0％，比率為35.86和31.08事件/患者/年。重度低血糖事件的發(fā)生率為2.4％和3.4％，比率為0.05和0.06事件/患者/年。
胃腸道不良反應(yīng)
分別使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時(shí)，累積報(bào)告的104，周的胃腸道不良事件發(fā)生率，包括惡心(12 9％和21.2％)，腹瀉(10.7％和13.7％) 和嘔吐(8 9％0和11.5％)。這些事件一般為輕度或中度，且發(fā)生率在治療的前2周達(dá)到峰值，在接下來的4周內(nèi)迅速下降，之后維持相對(duì)穩(wěn)定。
在2型糖尿病患者中進(jìn)行的長達(dá)8周的臨床藥理學(xué)研究中，多數(shù)胃腸道不良事件報(bào)告于首次給藥后的第2~3天，且在隨后的給藥中下降。
急性胰腺炎
在II期和III期臨床研究中，度拉糖肽組、安慰劑組和對(duì)照藥物組急性胰腺炎發(fā)生率分別為0.07％，014％和0.19％ (無論伴或不伴其他降糖治療)。
度拉糖肽治療與胰酶(脂肪酶和/或胰淀粉酶)均值較基線增加有關(guān)，增加范圍為11％-21％ (參見“注意事項(xiàng)”)。若不存在急性胰腺炎的其他體征和癥狀，僅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。
心率增加
使用度拉糖肽0.75mg和1 5mg時(shí),心率平均小幅增加2至4次每分鐘(bpm)，竇性心動(dòng)過速且伴隨相對(duì)基線增加2 ＞=15bpm的發(fā)生事分別為1.3％和1.4％。
一度房塞傳導(dǎo)阻滯/PR間期延長
使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg時(shí),據(jù)觀察PR間期相對(duì)基線平均小幅增加2至3高秒(msec)。一度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率分別為1.5％和2.4％。
免疫原性
在臨床研究中，度拉糖肽治療期問擾拉糖肽抗體的發(fā)生率為1.8％，表明度拉糖肽分子中GLP-1的結(jié)構(gòu)修飾和G-4部分的修飾以及與天然GLP-1和IgG4的高同源性使度拉糖肽免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體的患者人數(shù)較少，抗體消度低，對(duì)II1期研究數(shù)據(jù)的評(píng)估顯示抗度拉糖肽抗體對(duì)糖化血紅蛋白變化無顯著影響
發(fā)生全身性過敏反應(yīng)的患者中均未出現(xiàn)抗度拉糖肽抗體。
過敏反應(yīng)
在II期和III期臨床研究中，接受度拉糖肽治療的患者中，0.5％的患者報(bào)告了全身性過敏反應(yīng)事件(如蕁麻疹、水腫) .罕見報(bào)告使用上市后度拉糖肽出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)的病例。
注射部位反應(yīng)
在接受度拉糖肽就治療的患者中，1.9％的患者報(bào)告了注射部位不良事件。0.7％的患者報(bào)告了潛在的免疫介導(dǎo)的注射部位不良事件(如皮疹，紅斑)，且一般為輕度。
不良事件所致的停藥
在26周的研究期間，由于不良事件所致停藥的發(fā)生率，度拉糖肽組為2.8％ (0.75mg)和6.1％ (1.5mg)，安慰劑組為3.7％.在整個(gè)研究期問(至104周) 。度拉糖肽組不良事件所致停藥的發(fā)生事為5.1％ 0 75mg)和8.4％ (1.5mg) .對(duì)于度拉糖肽075mg和1.5mg,最常見的導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)分別為(1.0％, 1.9％) 。腹瀉(0.5％、0.8％)、嘔吐(0.4％、0.6％)，且一般報(bào)告于最初的4-8周。

藥效學(xué)作用
在首次給藥后，度拉糖肽通過持續(xù)降低2型糖尿病患者的空腹，餐前和餐后血糖濃度改善血糖控制，且每周一次給藥可維持降糖效果。
度拉糖肽藥效學(xué)研究證明，在2型糖尿病患者中，第一時(shí)相胰鳥素分泌恢復(fù)，超過用安慰劑的健康受試者的水平，且改善葡萄糖靜脈注射后的第二時(shí)相胰島素分泌。
在同一研究中,相比于安慰劑，度控糖肽1.5mg單次給藥最大程度的增加β細(xì)胞胰島素分泌且增強(qiáng)β細(xì)胞功能, 與藥代動(dòng)力學(xué)特征一致，度拉糖肽的藥效學(xué)特征支持每周一次給藥（參見[藥代助力學(xué)] )，
血糖控制
單藥治療
在一項(xiàng)為期52周的活性對(duì)照單藥治療研究中，對(duì)度拉糖肽與二甲雙胍進(jìn)行比較。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于二甲雙胍(1500-2000mg/天) ，且在28周時(shí)相比于二甲雙胍，度拉糖肽1.5mg和0. 75mg組更多患者達(dá)到HbA1c <7.0％和≤8.5％的目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
一項(xiàng)為期28周的隨機(jī)雙盲活性對(duì)照研究，在經(jīng)過飲食和運(yùn)動(dòng)或口服降糖藥單藥治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，對(duì)度拉糖肽與格列美脲進(jìn)行比較。度拉糖肽 1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于格列美脲(1-3mg/天) ，且相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg組有更多的患者達(dá)到HbA1c<7.0％和≤8.5％目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
與二甲雙胍聯(lián)用
在一項(xiàng)持續(xù)104周的安慰制和活性對(duì)照(西格列βT每日100mg)研究中，在與二甲雙胍聯(lián)用的情況下，評(píng)估度拉糖肽的安全性和有效性。52周時(shí)， 度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c的效果優(yōu)于西格列汀，且更多的患者達(dá)到HbA1c＜7.0％和≤8.5％目標(biāo)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。降糖效果持續(xù)到研究結(jié)束(104周) 。
在一項(xiàng)28周的活性對(duì)照(利拉魯肽1.8mg.毎日一次)研究中.在寫二甲雙胍聯(lián)用的情況下，評(píng)估度拉糖肽的安全性和有效性.度拉糖肽1.5mg降低HbA1c和HbA1c＜7.O％和≤8.5％的達(dá)標(biāo)患者比例與利拉魯肽相似。
與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用
一項(xiàng)7B周的活性對(duì)照研究中, 在二甲雙胍和磺脲類藥物洽疔的基礎(chǔ)上. 進(jìn)行度拉 糖肽與甘精胰島素的比較.52周時(shí)，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果優(yōu)于甘精胰島素，且該效果一直持續(xù)到78周;而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰島素。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg治疔時(shí)，在52周和78周有更多的患者達(dá)到HbA1c＜7.O％和≤8.5％的目標(biāo),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.
與二甲雙胍和/或磺脲類聯(lián)用
一項(xiàng)52周的活性對(duì)照研究， 在二甲雙胍和或磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，對(duì)度拉糖肽 與甘精胰島素進(jìn)行比較。28周時(shí)，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果優(yōu)于甘精胰島素，且持續(xù)到52周。與甘精胰島素相比，度拉糖肽1.5mg和0.75mg治療時(shí)，在28周和52周有更多的患者達(dá)到HA1c<7.0％和≤8 5％目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
與磺服類聯(lián)用
一項(xiàng)24周的安慰劑對(duì)照研究中， 在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上，評(píng)估度拉糖肽的安全性和有效性。24周時(shí),度拉糖肽1.5mg聯(lián)合格列美脲治療的降低HbA1c效果優(yōu)于安慰劑聯(lián)合格列美脲。與安慰劑相比，度拉糖肽1.5mg治療時(shí),在24周有更多的患者達(dá)到HbA1c<7. 0％和≤8.5％的目標(biāo)。
空腹血糖
度拉糖肽治療顯著降低空腹血糖。 對(duì)空腹血糖的影響主要發(fā)生在前2周?？崭寡堑母纳瞥掷m(xù)至104周。
餐后血糖
度拉糖肽治療顯著降低平均餐后血糖 (從基線至主要時(shí)間點(diǎn)的變化-1. 95mmol/L至-4.23mmolL)。
β細(xì)胞功能
臨床研究顯示， 度拉糖肽增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，由穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA2-％B)測(cè)得。對(duì)β細(xì)胞功能的影響持續(xù)至104周。
體重
研究期問，度拉糖肽1.5mg與持續(xù)體重減輕有關(guān)(從基線至最終時(shí)間點(diǎn)的變化-0.35kg至-2.90kg)。度拉糖肽0.75mg治療時(shí),體重變化范圍為0.88kg至-2.83kg.度拉糖肽治療患者的體重減輕與惡心無關(guān)，然而伴有惡心患者的體重下降更多。
患著報(bào)告結(jié)果
與艾塞那肽每日兩次相比，度拉糖肽顯著提高總體治療滿意度。此外,高血糖和低血糖的頻率顯著較低。
血壓
在一項(xiàng)755例2型糖尿病患者的研究中，采用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估度拉糖肽對(duì)血壓的影響。18周時(shí)，度拉糖肽降低收縮壓(SBP) (與安慰劑相比， -2.8mmHg)。舒張壓(DBP) 沒有差異。最終28周時(shí)顯示
了類似的收縮壓和舒張壓結(jié)果。
心血管評(píng)估
在一項(xiàng)II期和III期臨床研究的薈萃分析中,共有51名患者(度拉糖肽; 28[N=3885];所有對(duì)照 組: 25[N=2125]) 發(fā)生至少一例心血管(CV)事件 (心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不穩(wěn)定心絞痛住院) .結(jié)果表明，與對(duì)照治療相比，度拉糖肽不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)(HR: 0.57; Cl: [0.30, 1.10]) 。
特殊人群
簡(jiǎn)功能損害患者用藥
在一項(xiàng)52周的臨床試驗(yàn)中,在伴有中度到重度慢性腎臟疾病(eGFR[根據(jù)CKDE-EPI]<80且≥15 mL /min/1.73 m2)患者中評(píng)價(jià)了度拉糖肽1.5 mg和0.75 mg相比于使用濟(jì)定劑量的甘精膜島素的血糖控制
效應(yīng)和安全性?；€時(shí)的總體平均eGFR是38 mL/min/1.73 m2, 30％的患者的eGFR< 30 ml/min/1.73 m2,
在第28周時(shí)，度拉糖肽1.5 mg和0. 75 mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰島素，且在第52周時(shí)
仍保持該效應(yīng)。在第28周和第52周時(shí)，兩個(gè)度拉糖肽劑量組和甘精胰島素組達(dá)到HbA1c目標(biāo)值< 8.0％的
患者比例相似。

藥效學(xué)特性
作用機(jī)材
度拉糖肽就是一種長效胰高血糖素樣肽-1 (GLP.1) 受體激動(dòng)劑。該分子包含2個(gè)相同的二硫鍵連接鏈,各含有一個(gè)修飾的人GLP-1類似物序列,由一個(gè)小連接肽共價(jià)連接于修飾的人免疫球蛋白G4 (lgG4)重鏈片段(Fc) .度拉糖肽的GLP-1類似物與天然人GLP-1 (7-37) 大約具有90％的同源性。天然GLP-1被DPP-4降解和腎臟清除，半衰期為1.5-2分鐘。與天然GLP-1不同度拉糖肽不易被DPP-4陣解且分子量較大，能夠減緩吸收和降低腎臟清楚。這些結(jié)構(gòu)特征使得度拉糖肽為可洛性制劑且舉衰期長達(dá)4-7天，支持度拉糖肽
每周一次皮下給病，此外，度拉糖肽分子結(jié)構(gòu)曾在防止FcY受體依賴性免疫應(yīng)答，并潛在降低其免疫原性。
度拉糖肽呈現(xiàn)出GLP-1的幾個(gè)降糖作用，在葡萄糖濃度升高時(shí)，度拉糖肽增加胰腺β細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(CAMP),促進(jìn)膜島素釋放,度拉糖肽抑制胰高血糖素分泌，已知在2型糖尿病患者中胰高血糖素不適當(dāng)?shù)纳摺］^低的胰高血糖素濃度導(dǎo)致肝糖輸出減少。度拉糖肽也能夠延緩胃排空。
臨床的安全性數(shù)操
基于傳統(tǒng)安全性藥理學(xué)或重復(fù)給藥毒性研究,非臨床數(shù)據(jù)顯示對(duì)人體沒有特殊危害。
在一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠為期8個(gè)月的致癌性研究中未觀察到致癌性反應(yīng)。在一項(xiàng)大鼠為期2年的致癌性研
究中，在≥7倍的人類臨床暴露(度拉糖肽1.5mg每周一次)時(shí)，度拉糖肽明顯增加劑量相關(guān)的甲狀腺C-細(xì)
胞腫瘤(結(jié)合腺癌和癌)的發(fā)生。目前尚不清楚這些研究結(jié)果是否具有臨床意義。
在生育研究中，在導(dǎo)致母體動(dòng)物攝食減少和體重下降的相關(guān)劑量水平，觀察到黃體數(shù)量減少和發(fā)情
周期延長;然而，未見對(duì)生育和受孕或胚胎發(fā)育指標(biāo)的影響。在生殖毒理學(xué)研究中，在大鼠和家兔中，當(dāng)
度拉糖肽高于臨床暴露水平11至44倍時(shí)，觀察到對(duì)骨骼的影響和胎仔生長緩慢，但未見胎仔畸形。當(dāng)度
拉糖肽高于臨床暴露水平18倍時(shí)，導(dǎo)致妊娠和哺乳期大鼠的雌性后代出現(xiàn)記憶障礙。技91倍人體暴露量
給予度拉糖肽，雄性和雌性幼鼠未出現(xiàn)記憶障礙。

吸收
在2型糖尿病患者中，度拉糖肽經(jīng)皮下注射后,在48小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿濃度峰值。2型糖尿病患者多次皮
下注射度拉糖肽1.5mg后，平均峰值(Cmc) 和總(AUC) 暴露分別約為114ng/mi和14000ng/ml.度拉糖肽(1.5mg)
每周一次給藥2至4周達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。度拉糖肽(1.5mg) 單次給藥，經(jīng)腹部，大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽1.5mg和0.75mg單次皮下給藥后， 平均絕對(duì)生物利用度分別為47％和85％。
分布
2型糖尿病患者度拉糖肽0.75mg和1.5mg皮下給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后,平均分布容積為19.2L和17.4L。
生物轉(zhuǎn)化
目前認(rèn)為度拉糖肽通過蛋白質(zhì)分解代謝途徑降解為其組成成分氨基酸。
消除
穩(wěn)態(tài)時(shí)度拉糖肽0.75mg和1.5mg的平均表現(xiàn)清除率分別為0.111L/h和0.107L/h，清除半衰期分別為4.5和4.7天。
特選人群
老年患者
年齡對(duì)度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性沒有臨床相關(guān)影響。
性刷和種族
性別和種族對(duì)度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)沒有臨床意義的影響。
體重或體重報(bào)數(shù)
藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示， 雖然體重或BMI對(duì)血糖控制不具有臨床相關(guān)影響，體重或體重指數(shù)(BMI)
和度拉糖肽暴露之間存在反比關(guān)系，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
腎功能損害患者
在一 項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評(píng)估度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)特性， 結(jié)果顯示健康受試者和輕度至重度腎功能損害患者(M肌酐清除＜30ml/min)，包括終末期腎病(需要透析)患者之間新代動(dòng)力學(xué)大致相似。
與腎功能正常的受試者相比，輕度、中度，重度和ESRD腎功能損害亞組患者的度拉糖肽全身暴露量分
別增加20％、28％、14％和12％。相應(yīng)的Cg值分別增加13％。23％ 20％和11％。 此外，在一項(xiàng)在2型糖尿病和中度至重度腎功能損害患者中開展的為期52周的III期研究中，每周-一次0.75 mg和1.5 mg本品的PK轉(zhuǎn)征與前期臨床研究中的PK特征相似。
肝功能換言戀者
在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評(píng)估度拉糖肽的藥代動(dòng)力學(xué)特性，與健康對(duì)照組相比。肝功能損害患者度拉糖肽平均Cwm和AUC分別下降了30％至33％，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著肝功能損害增加，度拉糖肽Tmac普遍
增加。然而，未見度拉糖肽暴露與肝功能損害程度之間的變化趨勢(shì)。認(rèn)為這些效果不具臨床相關(guān)性。
兒科人群
未在兒科人群中進(jìn)行度拉糖肽藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究。