諾科飛（泊沙康唑腸溶片） 100mg*24片

1、泊沙康唑腸溶片的劑量和用法
劑量：
2、泊沙康唑腸溶片的重要用法須知：· 由于泊沙康唑腸溶片和口服混懸液的用藥劑量不同，兩個劑型不可互換使用。應遵循泊沙康唑腸溶片和泊沙康唑口服混懸液的特定用法用量說明進行處方?！?泊沙康唑腸溶片應該整體吞咽，不能掰開、壓碎或咀嚼后服用?！?泊沙康唑腸溶片可以與或不與食物同服。與食物同服可以增加泊沙康唑的口服吸收，優(yōu)化血藥濃度?！?泊沙康唑腸溶片應該僅用于預防性用藥適應癥。泊沙康唑治療口咽念珠菌病的用法請參見泊沙康唑口服混懸液的說明書?！?在禁食和進食條件下，泊沙康唑腸溶片能夠比泊沙康唑口服混懸液提供更高的血漿藥物暴露劑量，是預防適應癥的優(yōu)選口服劑型?！?嚴重腹瀉或嘔吐患者服用泊沙康唑腸溶片時應該嚴密監(jiān)控突破性真菌感染。
3、腎功能不全患者的劑量調(diào)整：腎功能不全對于泊沙康唑的藥代動力學不存在顯著的影響。因此，在輕度至重度腎功能受損患者中，不需要進行劑量調(diào)整。單次服用400 mg口服混懸液后，輕度(eGFR：50- 80 ml/min/1.73 m2，n = 6)或中度(eGFR：20-49 ml/min/1.73 m2，n = 6)腎功能不全對于泊沙康唑的藥代動力學不存在顯著的影響，因此在輕度至中度腎功能不全患者中，不需要進行劑量調(diào)整。在重度腎功能不全患者(eGFR：< 20 ml/min/1.73 m2)中，平均血漿暴露水平(AUC)與腎功能正常的患者(eGFR：> 80 ml/min/1.73 m2)相似;然而與其他腎功能不全組(變異系數(shù)< 40％)相比，重度腎功能不全患者中AUC估計值范圍存在較高的變異性(變異系數(shù)= 96％)。由于暴露水平存在變異性，必須對重度腎功能受損患者出現(xiàn)的突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。以上劑量調(diào)整的推薦同樣適用于泊沙康唑腸溶片，但泊沙康唑腸溶片并未進行特定的研究。
4、肝功能不全患者的劑量調(diào)整：在輕度(Child-Pugh A級，N = 6)、中度(Child-Pugh B級，N = 6)或重度(Child-Pugh C級，N = 6)肝功能不全患者中，單次口服泊沙康唑口服混懸液400 mg后，平均AUC與肝功能正常的受試者(N = 18)相比分別升高43％、27％和21％。與肝功能正常的受試者相比，在輕度、中度或重度肝功能不全患者中，平均Cmax分別升高1％、升高40％和降低34％。與肝功能正常的受試者相比，在輕度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表觀口服清除率(CL/F)分別下降18％、36％和 28％。在肝功能正常的受試者以及輕度、中度或重度肝功能不全患者中，消除半衰期(t1/2)分別為27小時、39小時、27小時和43小時。在輕度至重度肝功能不全(Child-Pugh A、B或C級)患者中，不建議對本品進行劑量調(diào)整。以上劑量調(diào)整的推薦同樣適用于泊沙康唑腸溶片，但泊沙康唑腸溶片并未進行特定的研究。
5、性別：在男性和女性中，泊沙康唑的藥代動力學相似。不需要根據(jù)性別對本品進行劑量調(diào)整。
6、人種：泊沙康唑的藥代動力學性質(zhì)不受人種的顯著影響。不需要根據(jù)人種對本品進行劑量調(diào)整。
7、體重：泊沙康唑藥代動力學模型提示體重大于120kg的患者可能具有較低的泊沙康唑暴露劑量，因此在體重超過120kg的患者建議密切監(jiān)測突破性真菌感染。

1、嚴重不良反應和其他重要不良反應：下列嚴重不良反應和其他重要不良反應在本說明書的其他章節(jié)進行詳細討論：1)過敏反應。2)心律失常和QT間期延長。3)肝毒性。
2、臨床試驗經(jīng)驗：因為臨床試驗在各種不同條件下開展，不能將本品臨床試驗匯總的不良反應率與其他藥物臨床試驗的發(fā)生率進行直接比較，并且不能代表臨床實踐中的實際發(fā)生率。在臨床試驗中，報告的泊沙康唑腸溶片不良反應類型一般與泊沙康唑口服混懸液臨床試驗中報告的類型相似。
泊沙康唑腸溶片臨床試驗經(jīng)驗：泊沙康唑腸溶片的安全性已經(jīng)在230例參加臨床研究的患者中予以評價。患者在進行預防性抗真菌給藥(腸溶片研究1)時，同事入組參加泊沙康唑腸溶片非比較性藥代動力學和安全性試驗。患者免疫系統(tǒng)受損的基礎病變包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、化療后中性粒細胞減少、造血干細胞移植(HSCT)后發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)。全部患者人群62％為男性，平均年齡為51歲(范圍19-78歲)，17％≥65歲，93％為白種人，16％為西班牙裔。給與泊沙康唑治療的中位數(shù)療程為28天，20個患者每日接受200mg劑量、210個患者每日接受300mg劑量(每組第1天均給藥兩次)。表2表示在泊沙康唑腸溶片研究中每日劑量300mg治療的患者觀察到的發(fā)生率≥10％的治療相關(guān)不良反應。
使用泊沙康唑腸溶片300mg每日一次治療最常報告(>25％)的不良反應為腹瀉、發(fā)熱和惡心。
導致中止泊沙康唑腸溶片300mg每日一次治療的最常見不良反應為惡心(2％)。
泊沙康唑口服混懸液臨床試驗安全性經(jīng)驗
在1844名患者中對泊沙康唑口服混懸液治療的安全性進行了評估。其中包括參加活性對照預防研究的605名患者、參加活性對照口咽念珠菌病研究的557名患者、參加難治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及參加其他適應癥研究的443名患者。這些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受損患者，如惡性血液病、化療后中性粒細胞減少、造血干細胞移植后移植物抗宿主反應和HIV感染患者，以及非中性粒細胞減少患者。該患者人群中71％為男性，平均年齡為42歲(范圍為8～84歲，6％的患者≥ 65歲，1％的患者< 18歲)，64％為白人，16％為西班牙裔，36％非白人人種(包括14％的黑人)。171名患者接受了≥ 6個月的泊沙康唑治療，其中58名患者接受了≥ 12個月的泊沙康唑治療。表3顯示了泊沙康唑預防研究中發(fā)生率大于10％的治療中出現(xiàn)的不良反應。表4顯示了口咽念珠菌病(OPC)/難治性口咽念珠菌病(rOPC)研究中發(fā)生率至少為10％的治療中出現(xiàn)的不良反應。
曲霉菌和念珠菌的預防：
在2項隨機、比較性預防研究中(口服混懸液研究1和2)，在重度免疫功能受損患者中，將泊沙康唑口服混懸液200 mg(每日3次)方案與氟康唑400 mg(每日1次)或伊曲康唑200 mg(每日2次)方案的安全性進行了比較。
預防臨床研究中最頻繁報告的不良反應(> 30％)包括發(fā)熱、腹瀉和惡心。
預防臨床研究中最常導致停止泊沙康唑治療的不良反應與胃腸病癥相關(guān)，具體包括惡心(2％)、嘔吐(2％)和肝酶升高(2％)。
表3：泊沙康唑口服混懸液研究1和研究2
報告治療中出現(xiàn)的不良反應的隨機化受試者數(shù)量(％)：
泊沙康唑口服混懸液或氟康唑治療組之發(fā)生頻率至少為10％(匯總預防安全性分
發(fā)生口咽念珠菌病的HIV感染受試者：
在 2項關(guān)于口咽念珠菌病的隨機、對照研究中，對557名HIV感染患者接受泊沙康唑口服混懸液≤ 400 mg，每日1次的安全性與262名HIV感染患者接受氟康唑100 mg，每日1次的安全性進行了比較。
另有239名出現(xiàn)難治性口咽念珠菌病的HIV感染患者在2項關(guān)于難治性口咽念珠菌病(rOPC)的非比較性臨床試驗中接受了泊沙康唑治療。在這些受試者中，149名接受每日800 mg劑量治療，其余受試者接受劑量≤ 400 mg，每日1次治療。
在OPC/rOPC研究中，最常見的不良反應包括發(fā)熱、腹瀉、惡心、頭痛、嘔吐和咳嗽。
在對照OPC匯總研究中，最常導致停止泊沙康唑治療的不良反應包括呼吸功能不全(1％)和肺炎(1％)。在難治性OPC匯總研究中，最常導致停止泊沙康唑治療的不良反應包括AIDS(7％)和呼吸功能不全(3％)。
在難治性口咽念珠菌病患者匯總中，不良反應更為常見。在這些合并晚期HIV感染的高度免疫缺陷患者中，嚴重不良反應(SARs)發(fā)生率為55％(132/239)。最常見的嚴重不良反應為發(fā)熱(13％)和中性粒細胞減少癥(10％)。
較不常見的不良反應：在泊沙康唑的預防、OPC/rOPC或其他臨床試驗期間報告的有臨床意義的患者發(fā)生率<5％的不良反應包括：
l 血液和淋巴系統(tǒng)：溶血性尿毒性綜合征、血栓形成性血小板減少性紫癜、中性白細胞減少加重。
l 內(nèi)分泌系統(tǒng)：腎上腺功能不全。
l 神經(jīng)系統(tǒng)：感覺異常。
l 免疫系統(tǒng)：過敏反應。(參見禁忌)
l 心臟：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。(參見注意事項)
l 血管：肺栓塞。
l 胃腸系統(tǒng)：胰腺炎
l 肝膽系統(tǒng)：膽紅素血癥、肝酶水平升高、肝功能異常、肝炎、肝腫大、黃疸、AST水平升高、ALT水平升高。
l 代謝和營養(yǎng)：低鉀血癥。
l 血小板、出血和凝血：血小板減少癥。
l 腎臟和泌尿系統(tǒng)：急性腎衰竭。
臨床實驗室檢查值：
在健康志愿者和患者中，肝功能檢查參數(shù)值升高與泊沙康唑血漿濃度升高無關(guān)。
在預防研究中，肝功能檢查結(jié)果從基線期的通用毒性標準(CTC)0、1或2度變?yōu)檠芯科陂g的3或4度的患者人數(shù)可參見表5。
在研究期的任何時間出現(xiàn)臨床顯著的肝功能檢查(LFT)異常的口咽念珠菌病患者人數(shù)可參見表6(部分患者在開始研究藥物治療前已出現(xiàn)肝功能檢查異常)。
3、上市后經(jīng)驗
本品上市后沒有發(fā)現(xiàn)在臨床試驗期間未被披露的具有臨床意義的不良反應。

1、過敏反應：對泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑類抗真菌藥過敏者禁用本品。
2、與西羅莫司聯(lián)用：禁止本品與西羅莫司聯(lián)合使用。本品與西羅莫司聯(lián)合用藥可導致西羅莫司血液濃度約升高9倍，從而會導致西羅莫司中毒。
3、與CYP3A4底物聯(lián)合用藥可導致QT間期延長：禁止本品與CYP3A4底物聯(lián)合使用，因為聯(lián)合使用會導致QT間期延長。本品與CYP3A4底物匹莫齊特和奎尼丁聯(lián)合用藥可導致上述藥品的血漿濃度升高，從而導致QTc間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。
4、主要通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑 ：禁止本品與主要通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于聯(lián)合使用后這些藥物的血藥濃度會增加，從而會導致橫紋肌溶解。
5、與麥角生物堿聯(lián)用：泊沙康唑會導致麥角生物堿(麥角胺和雙氫麥角胺)血漿濃度升高，可能導致麥角中毒。

1、與神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的藥物相互作用：本品與環(huán)孢菌素或他克莫司聯(lián)合用藥可導致這些神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的全血濃度谷值升高。臨床療效研究中，對環(huán)孢菌素或他克莫司濃度升高患者已有腎毒性和腦白質(zhì)病(包括死亡病例)報告。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監(jiān)測環(huán)孢菌素或他克莫司的全血濃度谷值，并且依據(jù)此調(diào)整環(huán)孢菌素或他克莫司的劑量。
2、心律失常和QT間期延長：某些唑類藥物，包括泊沙康唑在內(nèi)會導致心電圖QT間期延長。另外，使用泊沙康唑的患者已有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病例報告。健康志愿者中的多重時間匹配心電圖分析結(jié)果顯示QTc間期平均值沒有任何升高。在基線和穩(wěn)態(tài)時，記錄了接受泊沙康唑口服混懸液400 mg，每日2次，伴隨高脂肪膳食的173名健康男性和女性志愿者(年齡為18- 85歲)在12小時內(nèi)采集的多重時間匹配心電圖。在該匯總分析中，按推薦臨床劑量給藥后，QTc間期(Fridericia)平均值相對于基線的變化為-5 msec。在給予安慰劑的少數(shù)受試者(n = 16)中也發(fā)現(xiàn)QTc(F)間期減低(-3 msec)。安慰劑調(diào)整后的最大QTc(F)間期平均值相對于基線的變化< 0 msec(-8 msec)。接受泊沙康唑的健康受試者沒有出現(xiàn)QTc(F)間期≥ 500 msec或QTc(F)間期與基線相比升高≥ 60 msec?？赡馨l(fā)生藥物性心律失常狀況的患者應該慎用泊沙康唑。本品不得與已知可延長QTc間期和屬于CYP3A4底物的藥品聯(lián)合使用。開始泊沙康唑治療前應該盡可能糾正血鉀、鎂和鈣。在出現(xiàn)過心律失常狀況的患者中，必須慎用本品，例如：*先天性或獲得性QTc間期延長、*心肌病，尤其是心力衰竭、* 竇性心動過緩、* 已出現(xiàn)癥狀性心律失常、* 聯(lián)合使用已知可導致QTc間期延長的藥品(除了在禁忌中提到的藥物)。在泊沙康唑治療前和治療過程中，必要時應對電解質(zhì)紊亂，特別是鉀離子、鎂離子或鈣離子水平進行監(jiān)測和糾正。泊沙康唑是CYP3A4抑制劑，在其它通過CYP3A4代謝的藥品治療期間，只能在特殊情況下使用(參見藥物相互作用)。
3、肝毒性：在臨床試驗中，出現(xiàn)了肝臟不良反應(例如輕度至中度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶、總膽紅素水平升高和/或臨床肝炎)。肝功能檢查參數(shù)升高通常在停止治療時可逆轉(zhuǎn)，在某些情況下，在未暫停藥物治療時，這些試驗結(jié)果可恢復正常。患有嚴重基礎疾病(例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤)的患者在泊沙康唑治療期間出現(xiàn)更重度的肝臟不良反應，包括膽汁淤積或肝功能衰竭，甚至死亡。這些重度肝臟不良反應主要見于一項臨床試驗中接受泊沙康唑口服溶液每日800 mg(400 mg，每日2次或200 mg，每日4次)治療的受試者。在開始泊沙康唑治療和治療期間，必須對肝功能檢查進行評估。對于泊沙康唑治療出現(xiàn)肝功能檢查異常的患者，必須對發(fā)生更重度的肝損傷進行監(jiān)測。患者管理必須包括實驗室肝功能評估(尤其是肝功能檢查和膽紅素)。如果臨床體征和癥狀符合肝病進展，并且可能與泊沙康唑相關(guān)，必須停止泊沙康唑治療。
4、腎功能不全 ：由于泊沙康唑腸溶片和口服混懸液暴露量的變異性，必須密切監(jiān)測嚴重腎功能不全患者的突破性真菌感染。
5、與咪達唑侖聯(lián)用：本品與咪達唑侖聯(lián)合用藥會導致咪達唑侖血漿濃度約升高5倍。而咪達唑侖血漿濃度升高則會增強并且延長催眠和鎮(zhèn)靜作用。必須密切監(jiān)測治療患者是否發(fā)生咪達唑侖血漿濃度過高導致的不良反應，并且必須備有苯二氮卓受體拮抗劑用于逆轉(zhuǎn)這些反應。
6、長春新堿毒性：神經(jīng)毒性和其他嚴重不良反應與長春新堿和唑類抗真菌藥，包括泊沙康唑的聯(lián)合使用相關(guān)，包括癲癇發(fā)作、周圍神經(jīng)病變、抗利尿激素分泌不當綜合征和麻痹性腸梗阻。使用長春生物堿，包括長春新堿的患者在無其他抗菌治療可選擇時，可保留唑類抗真菌藥，包括泊沙康唑的治療。
7、其他過敏反應：尚無泊沙康唑與其它唑類抗真菌藥物有交叉過敏的相關(guān)信息。在對其它唑類藥物過敏的患者使用泊沙康唑時，應注意觀察過敏情況。胃腸功能紊亂：有關(guān)重度胃腸功能紊亂(如重度腹瀉)患者中的藥代動力學數(shù)據(jù)有限。在重度腹瀉或嘔吐患者中，必須對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測。利福霉素抗菌藥物(利福平、利福布汀)、特定的抗驚厥劑(苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮)和依法韋侖：在聯(lián)合治療期間，泊沙康唑的濃度可顯著下降; 因此，除非對患者的益處超過風險，否則必須避免聯(lián)合使用泊沙康唑。對駕駛和操作機器能力的影響：由于已經(jīng)報告過的泊沙康唑的某些不良反應(如頭暈、嗜睡等)潛在可能影響駕駛/操作機器的能力，如需駕駛或操作機器應慎用本品。

妊娠：尚未在妊娠女性中開展充分且對照良好的研究。除非潛在獲益超過對胎兒的潛在風險，否則孕婦不得使用本品。在大鼠中，劑量≥ 27 mg/kg(根據(jù)健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，暴露水平為400 mg，口服混懸液每日2次給藥方案的≥ 1.4倍)的泊沙康唑可導致骨骼畸形(顱骨畸形和肋骨缺失。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量(無效應劑量)為9 mg/kg，其暴露水平為400 mg，口服混懸液每日2次給藥方案的0.7倍。在家兔中，最大劑量80 mg/kg下未觀察到任何畸形。在家兔中，無效應劑量為20 mg/kg，而大劑量40 mg/kg和80 mg/kg可導致吸收胎增加，這些劑量產(chǎn)生的暴露水平分別為400 mg口服混懸液每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80 mg/kg劑量下可觀察到雌性動物體重增量減少和窩仔數(shù)減少。哺乳期婦女：泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。尚未知本品是否會排泄至人乳汁中。因為本品在哺乳期嬰兒中存在發(fā)生嚴重不良反應的潛在可能，應該考慮藥物對于母親的重要性做出是停止哺乳還是停止藥物治療的決定。生育力：最大劑量180 mg/kg(根據(jù)健康志愿受試者中的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，暴露水平為300 mg，每日2次給藥方案的3.4倍)或45 mg/kg(暴露水平為300 mg，每日2次給藥方案的2.6倍)的泊沙康唑分別對于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影響。尚沒有評估泊沙康唑?qū)θ祟惿Φ挠绊懙呐R床經(jīng)驗。

泊沙康唑主要通過UDP葡糖苷酸化進行代謝，并且是p糖蛋白(P-gp)泵出作用的底物。因此，這些清除途徑的抑制劑或誘導劑可對泊沙康唑的血漿濃度產(chǎn)生影響。除非對于患者的益處超過風險，泊沙康唑一般應該避免與可能降低泊沙康唑血漿濃度的藥物同時給藥。如果必須給與此類藥物，應該嚴密監(jiān)控患者發(fā)生突破性真菌感染。泊沙康唑也是CYP3A4的強效抑制劑。因此泊沙康唑可以增加主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度。1、通過CYP3A4代謝的免疫抑制劑：西羅莫司：健康受試者中，口服泊沙康唑重復劑量給藥(每日2次口服混懸液400 mg，持續(xù)16天)，西羅莫司(2mg單劑量)的Cmax和AUC分別平均增加6.7倍和8.9倍。當服用西羅莫司的患者開始泊沙康唑治療時，應該減少西羅莫司的劑量(例如：減少至當前劑量的1/10)，并頻繁監(jiān)測西羅莫司全血谷濃度。開始給藥之前、同時服用期間和泊沙康唑治療終止時應進行西羅莫司濃度監(jiān)測，并相應地調(diào)整西羅莫司劑量。他克莫司：泊沙康唑可導致他克莫司(0.05 mg/kg單劑量)的Cmax和AUC值分別顯著增加121％和358％。在開始泊沙康唑治療時，將他克莫司的劑量減至初始劑量的約三分之一。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監(jiān)測他克莫司的全血濃度谷值，并且依據(jù)此調(diào)整他克莫司的劑量。環(huán)孢菌素：在開始泊沙康唑治療后，泊沙康唑口服混懸液200mg每日1次可導致心臟移植患者的環(huán)孢菌素全血濃度升高。建議在開始泊沙康唑治療時，將環(huán)孢菌素的劑量減至初始劑量的約四分之三。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監(jiān)測環(huán)孢菌素的全血濃度谷值，并且依據(jù)此調(diào)整環(huán)孢菌素的劑量。2、CYP3A4底物：泊沙康唑與CYP3A4底物，如匹莫齊特和奎尼丁聯(lián)合用藥可導致上述藥品的血漿濃度升高，從而導致QTc間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。因此，禁止泊沙康唑與這些藥物聯(lián)用。3、通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)：口服泊沙康唑重復劑量給藥(每日1次口服混懸液50、100、200 mg，連續(xù)13天)辛伐他汀(40mg單劑量)的Cmax和AUC平均分別增加7.4至11.4倍和5.7至10.6倍。增加血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑濃度可能伴隨橫紋肌溶解癥。禁止泊沙康唑與主要通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑同時服用。4、麥角生物堿：大多數(shù)麥角生物堿都是CYP3A4底物。泊沙康唑會導致麥角生物堿(麥角胺和雙氫麥角胺)血漿濃度升高，可能導致麥角中毒。因此，禁止泊沙康唑與麥角生物堿聯(lián)用。5、通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物：泊沙康唑與咪達唑侖聯(lián)合用藥會導致咪達唑侖血漿濃度約升高5倍?？诜瓷晨颠蛑貜蛣┝拷o藥(每日2次口服混懸液200 mg，持續(xù)7天)分別增加靜脈給藥時咪達唑侖(0.4mg單劑量)Cmax和AUC的平均1.3倍和4.6倍。每日2次服用泊沙康唑口服混懸液400 mg，持續(xù)7天，分別增加靜脈給藥時咪達唑侖Cmax和AUC的1.6倍和6.2倍。泊沙康唑2次劑量分別增加口服咪達唑侖(2mg口服單劑量)Cmax和AUC的2.2倍和4.5倍。另外，同時服用期間口服泊沙康唑(200mg或400mg口服混懸液)可導致咪達唑侖的平均終末半衰期從約3-4小時延長至8-10小時。而咪達唑侖血漿濃度升高則會增強并且延長催眠和鎮(zhèn)靜作用。泊沙康唑與其他通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物(例如，阿普唑侖、三唑侖)聯(lián)合用藥會導致這些苯二氮卓類藥物血漿濃度升高。必須密切監(jiān)測治療患者是否發(fā)生由于通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物血漿濃度過高導致的不良反應，并且必須備有苯二氮卓受體拮抗劑用于逆轉(zhuǎn)這些反應。與泊沙康唑同時服用期間建議考慮調(diào)整通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物的劑量。6、抗HIV藥物：因為HIV蛋白酶抑制劑為CYP3A4底物，預計泊沙康唑?qū)⑻岣哌@些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑的血漿水平。健康受試者中，口服泊沙康唑重復劑量給藥(每日2次口服混懸液400 mg，連續(xù)7天)分別平均增加阿扎那韋(每日1次300 mg，連續(xù)7天)的Cmax和AUC2.6倍和3.7倍。健康受試者中，當服用利托那韋(每日1次300 mg阿扎那韋加100 mg利托那韋，連續(xù)7天)作為輔助療程時，口服泊沙康唑重復給藥(每日2次口服混懸液400 mg，連續(xù)7天)分別較小程度平均增加阿扎那韋Cmax和AUC1.5倍和2.5倍。與泊沙康唑同時服用期間，建議頻繁監(jiān)測與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑(CYP3A4酶作用物)相關(guān)的不良事件和毒性。依法韋侖：依法韋侖可誘導UDP-葡糖苷酶，并且顯著降低泊沙康唑血漿濃度。400 mg每日1次可分別降低泊沙康唑Cmax和AUC的45％和50％。除非獲益超過風險，否則推薦避免依法韋侖與泊沙康唑聯(lián)用。利托那韋和阿扎那韋：利托那韋和阿扎那韋通過CYP3A4代謝，而泊沙康唑會導致這些藥物的血漿濃度升高。在與泊沙康唑聯(lián)合使用期間，應該頻繁監(jiān)測不良反應和毒性，并且對利托那韋和阿扎那韋進行劑量調(diào)整。福沙那韋：合并使用福沙那韋和泊沙康唑可能導致泊沙康唑血漿濃度降低。如要求同時服用，建議密切監(jiān)測突破性真菌感染。福沙那韋(700 mg每日2次，連續(xù)10天)重復給藥分別降低了泊沙康唑(第1天口服混懸液每日1次200 mg，第二天口服混懸液每日2次200 mg，然后連續(xù)8天口服混懸液每日2次400 mg)Cmax和AUC的21％ 和23％。7、利福布?。豪２纪】烧T導UDP-葡糖苷酶，利福布汀300mg每日1次可分別降低泊沙康唑Cmax和AUC的43％和49％。利福布汀也通過CYP3A4代謝。因此，利福布汀與泊沙康唑聯(lián)合用藥會導致利福布汀Cmax和AUC分別升高31％和72％。除非對患者的獲益超過風險，否則應避免泊沙康唑與利福布汀聯(lián)用。然而，如果需要聯(lián)合用藥，由于利福布汀血漿濃度會升高，推薦對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測，并且頻繁監(jiān)測全血計數(shù)和不良反應(例如，葡萄膜炎、白細胞減少癥)。8、苯妥英：苯妥英可誘導UDP-葡糖苷酶，苯妥英200mg每日1次分別降低泊沙康唑Cmax和AUC的41％和50％。苯妥英也通過CYP3A4代謝。因此，苯妥英與泊沙康唑聯(lián)合用藥會導致苯妥英血漿濃度升高。除非對患者的獲益超過風險，否則應避免泊沙康唑與苯妥英聯(lián)用。然而，如果需要聯(lián)合用藥，推薦在與泊沙康唑聯(lián)用時對突破性真菌感染進行密切監(jiān)測，頻繁監(jiān)測苯妥英濃度，并且考慮降低苯妥英的劑量。9、胃酸抑制劑/中和劑：泊沙康唑腸溶片與抗酸劑、H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑同時使用時，臨床上未觀察到對泊沙康唑藥代動力學具有相關(guān)影響。泊沙康唑腸溶片與抗酸劑、H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑同時使用時，不需要調(diào)整泊沙康唑腸溶片的給藥劑量。10、長春生物堿：大多數(shù)長春生物堿(例如長春新堿和長春堿)都是CYP3A4底物。嚴重不良反應與長春新堿和唑類抗真菌藥，包括泊沙康唑的聯(lián)合使用相關(guān)(參見“注意事項”)。泊沙康唑可導致長春生物堿的血漿濃度升高，從而導致神經(jīng)毒性和其他嚴重不良反應。因此，使用長春生物堿，包括長春新堿的患者在無其他抗菌治療可選擇時，可保留唑類抗真菌藥，包括泊沙康唑的治療。11、通過CYP3A4代謝的鈣離子通道阻滯劑：泊沙康唑可能導致通過CYP3A4代謝的鈣離子通道阻滯劑的血漿濃度升高(例如，維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平)。在聯(lián)合治療期間，建議頻繁監(jiān)測鈣離子通道阻滯劑相關(guān)的不良反應和毒性?？赡苄枰档外}離子通道阻滯劑的劑量。12、地高辛：在接受地高辛與泊沙康唑聯(lián)合治療的患者中，報告地高辛血漿濃度升高。因此，在聯(lián)合治療期間，建議對地高辛的血漿濃度進行監(jiān)測。13、胃腸動力藥：甲氧氯普胺與泊沙康唑腸溶片同時給藥不影響泊沙康唑的藥代動力學。在與甲氧氯普胺同時給藥時，不需要調(diào)整泊沙康唑腸溶片給藥量。14、格列吡嗪：10mg單劑量格列吡嗪對泊沙康唑的Cmax和AUC沒有臨床顯著影響。盡管泊沙康唑與格列吡嗪聯(lián)合用藥時，不需要對格列吡嗪進行劑量調(diào)整，不過推薦對葡萄糖濃度進行監(jiān)測。15、齊多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)和茚地那韋：臨床研究顯示當與泊沙康唑同時服用時，未觀察到齊多夫定、拉米夫定和茚地那韋的臨床顯著影響。因此，與這些藥物同時服用不要求劑量調(diào)整。

藥理作用
作用機制：
泊沙康唑為三唑類抗真菌藥，是羊毛甾醇14-脫甲基酶的強效抑制劑，后者是麥角固醇生物合成關(guān)鍵步驟的催化酶。泊沙康唑通過抑制真菌細胞膜上的羊毛甾醇14-脫甲基酶而產(chǎn)生抗真菌作用。
微生物學：
體外試驗和臨床感染研究顯示，泊沙康唑?qū)ο铝形⑸锞哂锌咕钚裕呵箤?(煙曲霉，黃曲霉，土曲霉，構(gòu)巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉)、念珠菌屬(白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌)、新生隱球菌、粗球孢子菌、裴氏著色霉菌、夾膜組織胞漿菌、波氏假阿利葉腫霉、鏈格孢霉屬、外瓶霉屬、鐮刀菌屬、枝氯菌屬、根毛霉屬、毛霉屬和根霉屬。
體外試驗顯示，泊沙康唑?qū)ο铝薪湍负兔咕簿哂锌咕钚裕憾及亓帜钪榫?、無名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皺褶念珠菌、熱帶念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假熱帶念珠菌、勞倫隱球菌、馬克思克魯維菌、釀酒酵母、解脂耶氏酵母、畢赤酵母屬、毛孢子菌、聚多曲霉、煙管菌、皮炎芽生菌、絮狀麥皮癬菌、巴西副球孢子菌、尖端賽多孢子菌、申克孢子絲菌、皮炎外瓶霉、犁頭霉、鱗質(zhì)霉屬、平臍蠕孢屬、彎孢屬、小孢子菌屬、擬青霉屬、青霉屬和毛癬菌屬。然而，目前針對泊沙康唑治療以上微生物引起臨床感染中的安全性和有效性，尚未有臨床試驗研究。
泊沙康唑?qū)δ承┻蝾愃幬镏委煙o應答或?qū)ζ渌蝾愃幬锬退幍慕湍负兔咕哂袕V譜抗真菌活性：
l 念珠菌屬(包括對氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐藥的白念珠菌分離株、本身對氟康唑治療不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身對兩性霉素B治療不敏感的葡萄牙念珠菌)
l 曲霉屬(包括對氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和兩性霉素B耐藥的分離株)
l 以往認定對唑類藥物不敏感的微生物，如接合菌(如：犁頭霉屬、毛霉屬、根霉屬和根毛霉屬)
在體外，泊沙康唑?qū)ο铝芯鷮倬哂袣⒕钚裕?br />l 曲霉屬
l 雙相型真菌(皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、馬爾內(nèi)菲青霉、粗球孢子菌)
l 部分念珠菌屬
在動物感染模型中，泊沙康唑?qū)τ擅咕蚪湍敢鸬亩喾N真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌濃度值和有效性之間未獲得一致的相關(guān)性。
治療前，應首先取得真菌培養(yǎng)標本和進行其它相關(guān)的實驗室研究(包括組織病理學)，以便分離和鑒定出致病微生物。在獲得真菌培養(yǎng)和其它實驗室檢查結(jié)果報告之前，可以先施治療。但是，一旦獲得這些結(jié)果，應隨之對抗真菌治療方案進行調(diào)整。
藥物耐藥：
在實驗室，未發(fā)現(xiàn)對泊沙康唑耐藥的白念珠菌菌株;對泊沙康唑敏感性降低的煙曲霉實驗自發(fā)突變發(fā)生頻率上升為1×10-8至1×10-9。臨床上白念珠菌和煙曲菌分離株對泊沙康唑敏感性有意義降低的現(xiàn)象很少見。在那些罕見的敏感性降低的病例中，未發(fā)現(xiàn)敏感性降低與臨床治療失敗之間有明顯關(guān)聯(lián)。泊沙康唑在對其它唑類藥物耐藥的微生物感染患者中獲得治療成功;同時，體外泊沙康唑?qū)ζ渌蝾愃幬锖?或兩性霉素B耐藥的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑?qū)φ婢委煹恼埸c尚未確立。
抗真菌藥物聯(lián)合治療:
在體外和體內(nèi)對泊沙康唑與兩性霉素B或卡泊芬凈聯(lián)合給藥進行檢測，未見藥物拮抗現(xiàn)象，在部分病例中可觀察到藥物的相加作用。這些結(jié)果的臨床意義尚未確定。
毒理研究
遺傳毒性：
泊沙康唑Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
雄性大鼠給予最大劑量180 mg/kg(以健康志愿者的穩(wěn)態(tài)血漿濃度計，暴露量為口服混懸液400 mg每日2次給藥方案的1.7倍)或雌性大鼠給予45 mg/kg(暴露量為口服混懸液400 mg每日2次給藥方案的2.2倍)，泊沙康唑?qū)ιξ匆娪绊憽?br />在大鼠中，泊沙康唑劑量≥ 27 mg/kg(為健康受試者口服混懸液400 mg每日2次給藥方案穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度的≥ 1.4倍)可導致骨骼畸形(顱骨畸形和肋骨缺失)。在大鼠中，未觀察到骨骼畸形的劑量(無效應劑量)為9 mg/kg(暴露量為口服混懸液400 mg每日2次給藥方案的0.7倍)。在家兔中，最大劑量80 mg/kg下未觀察到畸形。在家兔中，無效應劑量為20 mg/kg，而大劑量40和80 mg/kg可導致胚胎吸收增加，這些劑量產(chǎn)生的暴露水平分別為400 mg每日2次給藥方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80 mg/kg劑量下可觀察到雌性動物體重增量減少和窩仔數(shù)減少。
在大鼠中進行了生殖、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育研究。當暴露量低于人體治療劑量時，泊沙康唑可導致骨骼異常和畸形、難產(chǎn)、孕期延長、平均每窩仔數(shù)減少以及出生后生存能力降低。在兔試驗中，當泊沙康唑的暴露量超過治療劑量時會產(chǎn)生胚胎毒性。與其它唑類抗真菌藥物相同，這些生殖作用與給藥影響甾體激素的生成有關(guān)。
致癌性：
在為期2年給予高于臨床劑量泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性試驗中，未觀察到藥物相關(guān)的腫瘤。在一項為期2年的致癌性試驗中，大鼠經(jīng)口給予泊沙康唑最大劑量為20 mg/kg(雌性)或30 mg/kg(雄性)，根據(jù)攝入高脂膳食(口服混懸液400 mg每日2次方案)的健康志愿者中的穩(wěn)態(tài) AUC計算，上述劑量產(chǎn)生的暴露量分別為該方案的3.9或3.5倍。在小鼠試驗中，經(jīng)口給藥最大劑量為每日60 mg/kg，暴露量為口服混懸液400 mg每日2次方案的4.8倍。
其他：
與其它唑類抗真菌藥相同，在重復給藥毒性試驗中發(fā)現(xiàn)泊沙康唑?qū)︾摅w激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性試驗發(fā)現(xiàn)，當暴露量達到或者高于人治療劑量時會產(chǎn)生腎上腺抑制作用。
在給藥≥ 3個月的犬毒性試驗中，當全身暴露量小于人治療劑量暴露量時，可觀察到神經(jīng)元磷脂質(zhì)病。在給藥1年的猴毒性試驗中，未觀察到上述改變。在犬和猴中進行的為期12個月的神經(jīng)毒性試驗中，當全身暴露量大于人治療劑量暴露量時，未觀察到對中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的影響。
在大鼠中進行的為期2年的試驗中，可觀察到導致肺泡擴張和阻塞的肺磷脂質(zhì)病。這些結(jié)果不一定代表在人中有功能改變的可能性。
在猴中進行的重復給藥的安全藥理學試驗中，當最大血漿濃度是人治療劑量血漿濃度的8.5倍時，未觀察到對心電圖的影響，包括QT和QTc間期。在大鼠中進行的重復給藥安全藥理學試驗中，當全身暴露量是人治療劑量暴露量的2.1倍時，超聲心動圖未提示心臟失代償。在大鼠和猴中，當全身暴露量分別為人治療劑量暴露量的2.1倍和8.5倍時，可觀察到收縮壓和動脈血壓升高(29 mmHg)。

泊沙康唑是一種唑類抗真菌藥物。
劑量-效應關(guān)系：在急性髓性白血病(AML)或骨髓增生異常綜合癥(MDS)接受細胞毒性化療的中性粒細胞減少患者或伴有移植物抗宿主病變(GVHD)造血干細胞移植(HSCT)受體患者參加的臨床研究中，泊沙康唑血漿暴露水平的范圍較大。對患者數(shù)據(jù)的藥代動力學-藥效學分析表明，平均泊沙康唑濃度(Cavg)和預防有效性之間存在明顯的相關(guān)性(表11)。較低的Cav可能與治療失敗的風險增加有關(guān)，即停止治療、使用經(jīng)驗性全身抗真菌治療(SAF)或發(fā)生突破性侵襲性真菌感染。
一般藥代動力學特征：
泊沙康唑腸溶片單次和多次給藥劑量達300mg后，藥代動力學顯示出與給藥劑量成正比。健康志愿者、急性髓細胞白血病或骨髓增生異常綜合征接受細胞毒性化療的中性粒細胞減少患者或伴有移植物抗宿主病的造血干細胞移植受體第1天300mg每日兩次(BID)、此后300mg每日一次(QD)給予泊沙康唑腸溶片后穩(wěn)態(tài)時泊沙康唑平均藥代動力學參數(shù)見表12。
吸收：健康志愿者口服給予泊沙康唑腸溶片時吸收中位數(shù)Tmax為4～5小時。300mg劑量(每日1次，第1天負荷劑量每日兩次)時到第6天達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。在禁食情況下，口服腸溶片的絕對生物利用度大約為54％。與禁食情況相比，當伴隨高脂飲食服用泊沙康唑腸溶片后，泊沙康唑的Cmax和AUC分別升高16％和51％(見表13)。為增強泊沙康唑的吸收并優(yōu)化血漿濃度，泊沙康唑腸溶片應與食物一起服用。
泊沙康唑腸溶片與影響胃液pH或胃動力藥物同時給藥時，未顯示對泊沙康唑藥代動力學暴露劑量具有明顯的影響(見表14)。
分布∶靜脈給予健康志愿者泊沙康唑后，泊沙康唑的平均分布容積為261 L，不同試驗和劑量間的范圍在226-295L之間。
代謝：
泊沙康唑在血漿中主要以母體藥物的形式存在。在循環(huán)代謝產(chǎn)物中，大部分為通過UDP 葡萄苷酸化作用(2相酶)形成的葡萄糖醛酸苷結(jié)合物。泊沙康唑不會產(chǎn)生任何主要的循環(huán)氧化(CYP450介導下)代謝產(chǎn)物。尿液和糞便中排泄的代謝產(chǎn)物大約占放射性標記物劑量的17％。
泊沙康唑主要通過UDP葡糖苷酸化(2相酶)進行代謝，并且是p糖蛋白(P-gp)泵出作用的底物。因此，這些清除途徑的抑制劑或誘導劑可對泊沙康唑的血漿濃度產(chǎn)生影響。臨床研究中可對泊沙康唑濃度產(chǎn)生影響的口服混懸液或早期片劑處方臨床研究匯總可參見表15。
對于人類肝臟微粒體的體外研究和臨床研究表明，泊沙康唑主要為CYP3A4抑制劑。在健康志愿受試者中進行的臨床研究也表明，泊沙康唑是強效CYP3A4抑制劑，證據(jù)為咪達唑侖的AUC升高5倍以上。因此，泊沙康唑可導致主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度升高。在臨床研究中，血漿濃度受泊沙康唑影響的藥物總結(jié)可參見表16。
其它臨床研究證明，與泊沙康唑200 mg，每日1次方案聯(lián)用時，齊多夫定、拉米夫定、茚地那韋或咖啡因未受到臨床顯著的影響;因此，與泊沙康唑200 mg，每日1次方案聯(lián)用時，不需要對這些藥物進行劑量調(diào)整。
排泄：
泊沙康唑主要經(jīng)糞便清除(120小時71％的放射性標記量)，清除的主要部分為原形藥物(放射性標記量的66％)。腎臟清除為次要清除途徑，放射性同位素標記量的13％從尿中排泄(其中<0.2％的放射性標記量為原形藥物)。
泊沙康唑腸溶片清除平均半衰期(t1/2)范圍介于26～31小時之間。